Behandling influenza. Gruppe-605 Aalborg universitet Muhammad Navid Aslam, Morten Hauvik, Yasemen Kaya.

Transkript

1 Behandling influenza Gruppe-605 Aalborg universitet Muhammad Navid Aslam, Morten Hauvik, Yasemen Kaya.

2 Title: Behandling af Pandemisk Influenza i Danmark Periode: 16. Marts 2011 til 27. Maj Tema: Influenza Gruppe: 605, Medicin med Industriel Specialisering, AAU Deltagere: Muhammad Navid Aslam Morten Hauvik Yasemen Kaya Vejleder: Ralf Agger Antal eksemplarer: 5 Antal sider: 49 Bilag: 4 Afslutsdato: 27. Maj Rapportens indhold er frit tilgængeligt, men offentliggørelse (med kildeangivelse) må kun ske efter aftale med forfatterne.

3 Abstract Influenza virus is a highly pathogenic virus of the human respiratory tract which still poses a great threat. Pandemic outbreaks cost lives as well as resource loss for the individual and the community. WHO and other associated health institutions cooperate and monitor influenza activity and alert countries if there is a potential outbreak. WHO makes guidelines and recommendations for the health care system. Based on these mentioned problems, we will focus on following areas in this project report: the treatment options of a pandemic outbreak in Denmark where the focus area is vaccination and antiviral drugs. We have analyzed the Danish pandemic plan and identified the advantages and disadvantages of treatment strategies in Denmark. Based on this analyze we have reached the following conclusion: the best treatment of pandemic influenza is vaccine. However, the disadvantage is that the vaccines usually are not ready in the beginning of a pandemic outbreak. It makes oseltamivir the best solution to prevent the influenza virus until the specific vaccine is ready. Oseltamivir is recommended because it has both preventive effect and is used to treat both influenza types A and B infections. Furthermore it has a broad spectrum of efficacy, less resistance and lower side effects. It is advised by the Danish National Board of Health, that the following should take effect to achieve vaccine guarantee during a pandemic: to make agreement with manufacturers, to deliver a certain number of vaccines during a pandemic. Produce vaccines locally under governmental surveillance. 3

4 4

5 Forord Dette bachelorprojekt er udarbejdet af gruppe 605, 6. semester, Medicin med Industriel Specialisering under det Sundhedsvidenskabelige fakultet på Aalborg universitet. Bachelorprojektet er skrevet i perioden 16. marts 2011 til 27. maj Da projektet er udarbejdet som en helhed igennem gruppearbejde, er medlemmerne af projektgruppen ansvarlige for hele projektets indhold. I forbindelse med projektet er vi blevet vejledt af Lektor Ralf Agger, fra det Sundhedsvidenskabelige fakultet på Aalborg universitet, hvilket vi takker for. Projektet henvender sig til studerende på Medicin eller andre med interesse indenfor feltet. Derfor forventer vi, at læserne er bekendt med de medicinske termer. Vi benyttede os af referencemetoden Vancouver. Til materialesøgningen brugte vi hovedsageligt fagbøger og medicinske databaser som Cochrane og PubMed med søgeord som influenza, influenza mechanism, influenza resistence etc. Derudover har vi hentet det nyeste materiale fra de nationale og internationale sundhedsorganisationer såsom Sundhedsstyrelsen, Statens Serum Institut og World Health Organisation. 5

6 Indholdsfortegnelse Abstract... 3 Forord Introduktion... 8 Baggrund Virus generelt Influenzavirus Influenzavirus struktur Genomets opbygning og transskription Influenza virus replikation Influenza subtyper Mutationer og resortering Influenza epidemi og pandemi Pandemier Pandemi faser Influenza overvågning Riskogrupper Kliniske aspekter af influenzavirus Smitteveje Influenzavirus binding til værtcelle Det immunologiske forsvar Det cellulære immunforsvar Patofysiologien og symptomer Diagnose Problemformulering Behandling introduktion

7 7.1 Antiviral introduktion Neuraminidasehæmmere Oseltamivir Zanamivir M2-hæmmere Amantadin og Rimantadin Immunitet Vaccination Typer af vacciner Udvikling af influenza vacciner Forebyggelse af sæsoninfluenza Forebyggelse af pandemisk influenza Resistens Konsekvenser af resistens Samfundsmæssige konsekvenser af influenza Ressource tab og dødsfald i Danmark Samfundsøkonomiske perspektiver Belastning af det Danske sundhedsvæsen Diskussion Referenceliste Bilag Bilag Bilag Bilag

8 2.0 Introduktion Det overordnede emne af dette projekt er influenza og udefra dette har vi valgt at fokusere på forebyggelse og behandling af pandemisk influenza. Projektet er opdelt i to større dele, hvor første del omhandler baggrundsviden omkring influenzavirusstruktur, opbygning, epidemi, pandemi samt patogenese med mere. Denne baggrundsviden har været nødvendig at tilegne os, for at nå frem til problemstillingen om, hvordan inficering med influenzavirus efterfølgende kan behandles samt forebygges med henblik på ikke at udvikle større komplikationer. Problemstillingen bliver beskrevet i anden del af projektet som til sidst diskuteres samt konkluderes. 8

9 Baggrund 3.0 Virus generelt Virus er en organisme der ikke har egenskaber til at reproducere sig selv og er derfor afhængig af en vært. Vira morfologi er meget varierende og kan for eksempel forekomme spiralsymmetrisk, kubisk eller lignende. Størrelsen på en virus varierer fra ca. 20 nm. til ca. 300 nm. i diameter og kan således blive større end de mindste bakterier som går ned til 200 nm. (f.eks. mycoplasma). Fælles for virus er at de indeholder enten DNA eller RNA og aldrig begge dele samtidigt, dermed er virus afhængig af en værtcelle for at kunne formere sig. Virus har varierende overflade, således at nogen har en ydre kappe bestående af lipi- og glykoproteiner, mens andre blot har en nukleokapsid (1). Virusinfektion og reproduktion sker i 10 trin som er angivet i figur 1. Adsorption til værtcelle receptor er den første fase under virusinfektion. Virus bindes til receptorer på cellens overflade. Receptoren er den som afgør om virus kan penetrere cellen. Når receptoren er accepteret af virus kan penetrationen begynde. Denne fase tager min og kan foregå på flere måder. Enten via endocytose eller ved fusion mellem virusmembran og cellemembran (1). Figur 1: Viser de 10 faser af virusreplikation: Adsorption, penetration, kapsid nedbrydning, transskription, protein syntese og replikation. Til sidst vil virus sprede sig via samling og derefter lyse eller spredes ved afsnøring (1). Virus med eller uden kappe vil penetrere cellemembranen og vil derefter fores i en transportvacuole. Denne proces kaldes endocytose. Hvorimod fusion indebærer at virus med kappe fusionerer med cellemembranen og afgiver sit indhold i cellematrix (1). Under multiplikationsfase som involverer transskriptionsfase, proteinsyntese og replikation vil genomet fra virussen begynde at reproducere sit materiale som der kodes for. DNA vira vil normalt gøre dette i selve kernen, mens RNA vira vil reproducere i cytoplasma. Virus vil her begynde at danne de dele der skal til, for at lave en ny virus (1),(2). 9

10 I modningstrinet vil de nysyntetiserede virusdele, samles for at kunne danne ny virus. Virus uden kappe vil f.eks. undergå exocytose mens en virus med kappe kan frigøres ved at membran- og overflade glykoproteiner transporters ud til cellens overflade. Her kan de samles med den indre nucleokapsid og virus kan nu afsnøres. Ved afsnøring kan der nu dannes en ny virus med de nydannede overfaldeproteiner, på værtcellen, som er klar til at inficere en ny celle (1),(3),(2). 3.1 Influenzavirus Influenzavirus er RNA virus på ca nm med en helisk symmetrisk opbygget capsid. Influenzavirussen tilhører familien af orthormyxovirus. Der findes 3 forskellige typer af human influenza virus: A, B og C. De 3 typer har alle segmenteret genomer som fællestræk, hvor hvert genom koder for et protein. Det vil sige at de har et fysisk adskilt enkeltstrenget RNA molekyle. Et andet fælles træk er at virus repliceres i cellekernen (1),(4), som vil blive belyst senere. 3.2 Influenzavirus struktur I følgende afsnit beskrives strukturen af influenzavirus. Influenza A og B har 8 genomer i en capsid (Se figur 2), hvorimod influenza C blot har 7 genomer og koder for færre proteiner end type A og B. M2 er tetramert protein, hvis funktion er at danne en ion-kanal igennem viruskappen (1). Ionkanalen har til formål at trække H + -ioner ind i virus som dermed aktiverer genomet til at forlade virus partiklen. Influenzavirus har på overfladen to typer peplomer, hvilket er glykoproteinerne Hæmagglutinin (HA) og Neuraminidase (NA). Der findes 16 subtyper af HA, som alle kan fusionere med værtcellens cytoplasmamembran indeholdende sialinsyre receptorer (1) (3) (4). HA er influenzaens primære antigen (3). NA peplomer menes at have en beskyttende effekt på virus (3). En anden vigtig funktion af NA er at agere som enzym overfor sialinsyre, for at kunne penetrere det mucinøse epitelvæv. NA virker også som antigen (2). Strukturen af virus er vist grafisk i figur 2. Størstedelen af virus er matrix protein 1 (M1), som forer virus og den omgivende virus kapsel samt hjælper til med modning og frigørelse fra værtcellen (1). Figur 2: På overfladen af influenzatype A er der ca. 600 HA - og ca. 100 NA peplomer (2). 10

11 3.3Genomets opbygning og transskription Genomet er bygget op omkring en ribonucleoprotein struktur (vrnp), hvor nukleokapsid proteiner (NP) danner den indre struktur, og RNA kredser omkring i en spiral form. For enden af genomet findes 3 polymeraser: Polymerase A (PA), polymerase B1 (PB1) - og polymerase B2 (PB2) proteinerne som vist i figur 3 (2). RNA genomet består af 8 segmenter hvor hvert segment indeholder 1-2 proteinkoder, som er angivet i tabel 1. NP omgiver genomerne, som giver en trådeformet nukleokapsidstruktur der har en diameter på ca. 8 nm. NP deltager også i dannelsen af Segment 1 Segment 2 Segment 3 Segment 4 Segment 5 Segment 6 Segment 7 Segment 8 Polymerase B2 Protein (PB2) Polymerase B1 Protein (PB1) Polymerase A Protein (PA) Haemagglutinin (HA eller H) Nucleokapsid Protein (NP) Neuraminidase (NA eller N) Matrix Proteiner (M1 og M2) Non-Struktur Proteiner (NS1 og NS2) Tabel 1: Indholdet i hvert segment i hhv. influenza-type A og B (3) Figur 3: vrnp struktur, hvor NP danner den ydre struktur, mens RNA kredser omkring. Øverst er der de 3 polymeraser PA, PB1 og PB2 (2) den velkendte spiralstruktur af genomet, hvilket kan ses i et elektromikroskop (1). Influenza er et ssrna virus med en negativ kæde hvilket betyder at den er afhængig af sine medbragte polymeraser. mrna kæden virker som skabelon til nye negative RNA kæder. Hvert segmenteret genom replicerer og transskriberer sit eget genomafsnit (2). PB1, PB2 og PA har til opgave at hjælpe RNA polymerase aktivitet til at omdanne negativ RNA til positiv mrna, der indgår som en vigtig del i dannelsen af nye virus genomer og virus proteiner (2). For at forhindre immunforsvaret i at angribe en inficeret celle med influenzavirus, spiller PB1 og Non-strukturel protein 1 (NS1) en vigtig rolle. Disse proteiner har også en forebyggende effekt mod kommende 11

12 angreb. NS1 modvirker cytokinerne af typen interferoner (INF), ved at blokere INF s aktive kaskade intracellulært. NS1 virker tilmed som en hæmmer for INF s antivirale effekt, ved at blokere dens RNA-afhængige protein kinase (PKR). PB1 angriber derimod specifikt makrofager i alveolerne ved at inducere apoptose i cellerne (2). 3.4 Influenza virus replikation Influenzavirus tager 8-10 timer fra adsorptionsfasen til at der er dannet en virus. HA-antigen binder sig til sialinsyre receptorer på værtcellen ved adsorptionsfasen, hvorefter virus optages ind i endosom i transportvacuol. Cellen vil nu sænke ph til 5-6 i transporvacuol for at kunne smelte virusmembran sammen med endosom-lysosom membram via endocytose mekanismen. M2-ionkanal vil trække H + -ioner ind i virus partiklen, som dermed aktiverer vrnp. HA aktiveres således også i det sure miljø til at dele sig i 2 dele, hvor de nedbryder transportvacuolen og virus kapsid. Segmenterne vil nu frit kunne bevæges mod nucleus hvor de vil starte transkription af hvert enkelt segment. Når segmenterne har vist sine koder til cellen og startet replikaiton af RNA og proteiner, vil disse samles og afsnøre cellen. At hvert segment replikerer sig selv, skaber risiko for at virus partikler kan mangle dele. Som nævnt tidligere, adskiller orthomyxovirus sig fra andre RNA virus, idet den replikerer sig i cellekernen frem for i cytoplasma (1),(2). 3.5 Influenza subtyper Influenza A forekommer i mange forskellige varianter. Der findes mange forskellige sammensætninger af HA og NA polypeptider og dermed vil der kunne forekomme 254 kombinationer, hvilket også er kendt som genetisk resortering (4). Ved navngivning af HA sættes undergruppens tal så den hedder H1-H16 og det samme er gældende for NA, N1-N9. Eksempler på navne er svineinfluenza A som hedder A(H1N1) eller aviærinfluenza fra 2007 A(H5N1). For at kunne holde overblik over de forskellige virus, har hver ny opdaget influenzavirus et specielt navn alt efter hvilken type den er, geografisk oprindelse, strain nummer, isolationsår og til sidst undertypen. Navnet for den verdensomspændende svineinfluenza i 2009: Influenza A Californien/04/09 (H1N1) (5). Et andet navn for denne virus er influenzatype A (H1N1)v(6). Influenzavirus rammer ikke kun mennesker. Type A s naturlige vært er svømme- og vadefugle, men rammer også andre pattedyr som grise og heste. Type B rammer derimod kun mennesker mens type C rammer mennesker og pattedyr (4). 12

13 Mennesker har en 2,6 bundet sialinsyre, mens fugle har en 2,3 bundet sialinsyre. Dermed er der ikke mulighed for at fugle kan smitte mennesker direkte. Dog findes nogle dyr, som både har 2,3- og 2,6-bundet sialinsyre, såsom grise og høns (4). Normalt er det kun H1-H3 og N1-N2 som er patogene for mennesker, men ved at 2 forskellige typer influenza samtidig rammer en vært, kan der ske udskiftning af antigener (Antigenic shift), dermed kan H4-H16 og N3-N9 være i stand til at smitte mennesker, som aviærinfluenza A(H5N1) i 2004 (1). 3.6 Mutationer og resortering Når influenzavirus er i omløb, udsættes virus for mange faktorer og udfordringer. Disse inkluderer immunforsvaret, ph-ændringer, antistoffer og flere miljømæssige faktorer. Virus tilegner sig forskellige immunsuppressive egenskaber og kan dermed undgå immunforsvaret. Disse egenskaber kan videregives til nye virus subtyper på følgende måder (3): Antigenic shift: Er dramatiske ændringer af virus proteinerne under replikationscyklus. Her kan HA og/eller NA proteinerne udskiftes ved enten sammenblanding af to viruspartikler eller gradvist mutation af virus. For at denne proces kan finde sted, kræves to viruspartikler med forskellige overfladeproteiner og egenskaber. F.eks. kan aviærinfluenza A(H3N2) inficere samme celle som i forvejen er inficeret med svineinfluenzavirus A(H1N1). Under replikation af nye virus kan generne fra A(H1N1) og A(H3N2) danne en helt ny virustype med egenskaber fra begge virustyper. Dette gør den nydannet virustype meget effektiv og modstandsdygtig over for ovennævnte faktorer. Derudover kan disse virus også undgå genkendelse af immunforsvaret da de består af helt nye overfladeproteinstrukturer. Kroppen går straks i gang med at danne antistoffer mod de nye virustyper men denne tidsperiode er ofte meget længere end inkubationsperioden for virus. Dette forvolder store skader i form af symptomer og epidemier fra tid til anden (3). Nye undersøgelser viser dog at resortering af virus er i mindre grad ansvarlige for opståen af pandemiske virustyper. Det er derimod punktmutationer og resistente virustyper som er forårsaget af antigenic drift (7). Antigenic drift: Som førnævnt udsættes influenzavirus for immunforsvaret og antistoffer dannet herimod. Antigen struktur som f.eks. HA eller NA bliver genkendt af immunforsvaret og en hurtig elimination af virus kan finde sted. Det kan derimod ikke ske hvis der sker en mutation i virussens RNA og antigen struktur på virus ændres. Ændringen medfører at immunforsvaret ikke længere 13

14 kan genkende strukturen og virus kan nå at replicere sig inden nye antistoffer er dannet. Denne mekanisme finder sted meget ofte og er skyld i at der produceres ny influenzavaccine hvert år (3). 4.0 Influenza epidemi og pandemi Forskellen på epidemi og pandemi ligger i mængden af sygdomsramte. Epidemi defineres som, en smitsomsygdom der rammer et stort område eller et land hvor der forventes 5-10 % af befolkning bliver smittet (8). Hvorimod pandemi defineres som en smitsomsygdom der bredes til flere lande eller til større geografiske områder (8). Med andre ord er en epidemi defineret udefra når der er flere syge end normalt med en bestemt sygdom. Pandemi er derimod en global epidemi. En influenzapandemi kan forekomme, når en ny type influenzavirus opstår og befolkningen ingen immunitet har mod denne (9). Influenza inddeles i typerne A, B og C og endvidere inddeles den i alt efter hvilken sæson og vært den kommer i udbrud hos. Disse inddeles i følgende kategorier (10): Sæsoninfluenza er typisk i udbrud under vintersæsonen i Danmark og epidemiologisk ses denne type hvert andet/tredie år, hvor følgerne bliver op til 20 % sygdomsramte (10). Aviærinfluenza er en type influenza, hvor fugle kan være smittet af den smitsomme type A virus. Denne virustype smitter mennesker ved tæt kontakt, dog er dette set i sjældne tilfælde (11). Aviærinfluenza har været beskrevet siden Sygdommen har igen haft alvorlige konsekvenser siden 1999, hvor virustypen A(H5N1) medførte sygdomme og dødsfald hos individer i Asiatiske lande som Tyrkiet. Senere bredte den sig til Afrika og Europa heriblandt Danmark. Sidst i 2006 blev der fra disse lande dokumenteret 258 tilfælde af sygdomsramte, hvoraf 154 af dem endte i dødsfald pga. nærkontakt til smittede fjerkræ og sygdomsramte (11). Pandemisk influenza betegnes også for sæson- eller aviærinfluenza som er muteret, hvorved en ny type virus opstår. Dermed opstår en epidemi som hyppigt spredes fra person til person og kan spredes til andre lande, hvorefter det kan udvikles til et globalt problem også kaldet en pandemi (10). Forekomsten af influenzapandemier ses ca. 3 gange hvert århundrede (12). Identificeringen af den første influenzavirus fandt sted i 1933, hvorimod den første influenzapandemi blev beskrevet tilbage i 1580, hvor man siden hen har opdaget 31 alvorlige pandemier (11). Hvert år bliver op imod 15 % af verdens befolkning syge af sæsoninfluenza type A, hvor 5 mio. mennesker udvikler alvorlige komplikationer og ender i dødsfald, heri personer i Danmark (10). 14

15 4.1 Pandemier En af de alvorligste influenzapandemier gennem tiderne har været den såkaldte spanske syge, som var forårsaget af virustypen A(H1N1) og kostede mio. mennesker livet globalt samt i Danmark. De mest omfattende pandemier gennem årene har endvidere fundet sted i (11): 1957 Asiatisk influenza, A(H2N2) 1968/69 Hong Kong influenza, A(H3N3) Disse to influenza var i Danmark i mindre grad patogene og svarende til en epidemisk sæsoninfluenza. I 1977 udbrød der globalt den russiske godartede influenza af typen A(H1N1) (11). Det nyeste tilfælde af pandemi forårsaget af A(H1N1) udbrød globalt i I Danmark blev personer smittet. Grundet virussens tendens til at optræde asymptomatisk, estimeres det, at 10 % af den danske befolkning var smittede. I alt var der indlagt 53 patienter på intensiv afdeling, hvoraf 11 af disse ikke havde nogen form for kroniske sygdomme. Det konkluderede i 32 dødsfald (13). 4.2 Pandemi faser World Health Organisation (WHO) har inddelt pandemisk influenza i 6 faser for en global planlægning og identificeringen af pandemiudbruddets udvikling, som ses i figur 4 (14). Fase 1: Består af at der ikke er noget rapporteret tilfælde af dyr/fugle virus, som har inficeret mennesker (14). Fase 2: Virusinfektion forårsaget af dyr der har inficeret hus - og vilde dyr og givet anledning til influenzainfektion hos mennesker og derfor betragtes denne fase som en potentiel pandemi (14). Fase 3: I denne fase kan dyr til menneske smitte givet anledning til influenzainfektion. Dog er der ingen større fare for person til person smitte og udgør derfor ikke en (14) epidemisk smittefare. Tilfælde af person til person smitte kan forekomme, men i mindre omfang og under særlige omstændigheder f.eks. fra smittede personer til plejepersonale. Da sådanne tilfælde anses som værende mindre farlige udgør det ikke en trussel for pandemisk udbrud (14). Fase 4: Denne fase defineres som person til person smitte fra dyre - eller menneske - influenzavirus, som kan give anledning til et udbrud på lokalt samfundsniveau. WHO råder her, at 15

16 der tages kontakt til organisationen i sådan tilfælde, for at tage kontrol over situationen. Denne fase udgør en stigende risiko for pandemisk udbrud, men ikke nødvendigvis. Fase 5: Denne fase er mere kritisk, hvor influenzavirussen har spredt sig til mindst to lande uden for et af WHO regionerne (se figur 5). Det betyder i mellemtiden ikke, at flere regioner er påvirket, dog er denne fase en yderst farlig trussel for et pandemisk udbrud og derfor skal sikkerhedsforanstaltningerne tages i brug snarest (14). Fase 6: Dette er den kritiske fase, hvor der er tale om et pandemisk udbrud på globalt plan. Her ses mere end et WHO region, udover de beskrevne fra fase 5 at være påvirket på lokalsamfundsniveau (14). Den aftagende fase: Denne fase er en definition for, at pandemiudbruddet er faldende, dog ikke væk og derfor bør sikkerhedsforanstaltningerne ikke fjernes. Denne fase kaldes også posttoppunktsperiode. Postpandemisk fase: Denne fase er et udtryk for at aktiviteten af influenzasygdommen er vendt tilbage til niveauer som for pandemisk sæsoninfluenza og der bør derfor være skarp overvågning Figur 4 viser en forenkling af WHO s pandemifaser, som er nærmer beskrevet i teksten. Figuren inddrager også de umiddelbare faser efter et udbrud: Den aftagende og post-pandemisk fase (15). og kontrol af virus (14). 16

17 4.3 Influenza overvågning Influenza typerne A og B er periodisk i omløb i Danmark særligt i november til marts også kaldet influenzasæson, dog er antallet af influenza lignende sygdom (ILS) under tærskelværdien for epidemisk udbrud (16). EISS (The European Influenza Surveillance Scheme), EuroGROG og WHO varetager influenzaovervågning hos dyr og mennesker på internationalt plan. I Danmark varetages overvågningen af Epidemiologiske og Virologiske afdelinger under Statens Serum Institut (SSI), hvor aviærinfluenza varetages af fødevareforskningen under fødevarestyrelsen (12). ILS kendetegnes ud fra spontant opstået høj feber, hovedpine, muskel ømhed, hoste, respirationsbesvær og lignende (17). ILS bruges i det danske overvågningssystem som blev etableret i 2008 af danske vagtlæger samt SSI og blev nyttigt brugt under epidemien i Der benyttes et elektronisk system som muliggør kommunikation mellem landets vagtlæger, hvis en patient lider af ILS. Det giver et overordnet situationsbillede og analyse af ILS på kort sigt (19). Systemet kaldes sentinelovervågning, som varetages af Epidemiologiske og Virologisk afdelinger Figur 5: De 6 WHO regioner. Hver medlemsregion har et tilhørende WHO kontor, som er ansvarlige for kontrol og forebyggelse af pandemiske sygdomme (18). 17

18 og har til formål at skabe overvågning af influenzavirussen dels på lokalt og på internationalt plan. Formålet er at bevare kontrol, isolation og identificering, samt at have kendskab til udbruddets start og slut (19). De udvalgte vagt- og praktiserende læger foretager indberetninger ud fra stikprøver, hvor patienten testes for ILS (19). Epidemiologisk afdeling behandler stikprøverne, som indberettes ugentligt. Ud fra disse indberetninger, beregnes et skøn over antallet af influenzapatienter, antal konsultationer under epidemi og ved perioder hvor der ikke er epidemi (12). Personer som er mistænkte for at være inficeret med influenzavirus kan afgive sekretprøver, hvilket afslører om influenza er i omløb. Endvidere kan der afsløres ny-opståede influenza subtyper og identificeres overfladeantigenerne med henblik på sammensætningen af kommende års vaccine. Disse resultater kan også benyttes til at vurdere, om årets influenzavaccine beskytter mod de influenzastammer som er i omløb (12). Når sekretprøverne fra de praktiserende læger modtages i Virologisk afdeling foretages en undersøgelse for influenza A og B, som typisk ligger klar efter et døgn. Hvis influenza A prøver er positive, undersøges der for HA og NA antigener, som vil afsløre, om virus er af en ny subtype. Er dette aktuelt, undersøges yderligere for placering af HA antigener, og der bestemmes sekvenser for alle 8 genom segmenter, se afsnit 6.0. Disse prøver fra sentinelovervågningen kan derefter ses på SSI`s hjemmeside samt følges på nyhedsbrevet EPI-NYT, hver uge (12). Prøvernes fordeling i uge 2, 2011 så ud som følgende: 10 smittede med influenzatype A(H1N1) og 3 personer smittet med influenzatype B ud fra i alt 22 modtagne prøver (19). Siden uge 41, 2010 var der i alt modtaget 148 prøver, hvor der var diagnosticeret 40 influenza tilfælde af type A- og 28 af type B-virus. Overvågningen af indlæggelser på intensivafdelinger i Danmark viser aktuelt, at cirka 7,5 % af alle indlagte er blevet diagnosticeret med influenza. Siden uge 50, 2010 har i alt 22 patienter på intensivafdelinger fået påvist influenzatype A, heraf 11 patienter smittet med type A(H1N1), og 6 patienter har fået påvist influenzatype B (16). 4.4 Riskogrupper Ifølge Sundhedsstyrelsen (SST) er der dokumenteret gavnlige effekter af influenzavacciner, specielt for befolkningen som hører under risikogrupper, da der er forbundet større risici i at udvikle komplikationer i forhold til den raske befolkning. Der blev tilbudt gratis vaccine til disse grupper i perioden fra 1/10 31/ Muligheden for at lade sig vaccinere er stadig åben, dog skal man 18

19 selv betale (20). Dette tilbud om gratis influenzavaccination gives til risikogrupperne med bopæl i Danmark. Risikogrupperne som har ret til gratis vaccine er (21): - personer, der på vaccinationstidspunktet er fyldt 65 år - førtidspensionister - kronisk syge efter en lægelig vurdering med følgende lidelser: kroniske lungesygdomme hjerte- og karsygdomme (undtaget isoleret forhøjet blodtryk), lever- og nyresvigt - diabetes 1 eller 2 patienter - immunosuppressive patienter - svær overvægtige patienter med BMI > 40 - personer med påvirket respiration på grund af nedsat muskelkraft - alle gravide i 2. og 3. trimester. Immunitet opnås primært i løbet af 2-3 uger efter vaccination, hvor effekten typisk varer 6-12 måneder. Hvor godt vaccine beskytter afhænger af overensstemmelsen mellem virus i omløb og indholdet i vaccinen (21). Forebyggelsesraten af influenzavaccine er op til 90 % hos yngre og raske personer hvor det hos ældre er noget lavere. Beskyttelsen mod alvorlige komplikationer, hospitalsindlæggelser og dødsfald hos ældre er op til 50 %(21). De grupper som generelt dør som følge af influenzavirus, er patienter med marginale cardiale reserver, hvilket kan føre til manifest hjerteinsufficiens eller akut myokardieinfarkt (AMI) grundet belastet krav til hjertet. Kronisk Obstruktiv Lungesygdom (KOL) og astma patienter er også i stor fare, da deres lungesygdom kan forværres (4). 5.0 Kliniske aspekter af influenzavirus Influenzavirus har haft sit præg på vores liv i mange år i form af epidemier og sæsonsmitte. Virus spredes hurtigt og skaber gentagne epidemier hvor indbyggerne rammes blandt alle aldre. Individet oplever bl.a. høj feber og respirationsbesvær. Influenzavirus overlever hos dyr og fugle på grund af sine genetiske egenskaber eller ved direkte transmission hvorfra den spredes til andre mennesker ved hyppige intervaller. Når individet først er inficeret med denne virus, ændres visse immunforsvarsmekanismer i organismen, hvorved kroppen ikke kan bekæmpe sygdommen akut, da der endnu ikke findes antistoffer mod denne virus i kroppen. Dette kan på ny skabe en epidemi. Uden immunitet kan virus nemt volde store skader som de ovennævnte og dermed spredes til 19

20 andre befolkningsgrupperne i verden og skabe pandemier indtil den rette behandling og vaccine tages i brug (3). Immunforsvaret skal kontrollere og hæmme virusreplikation bl.a. i form af inflammationsprocesser i den grad at inflammationen kun virker skadelig for virus og ikke organismen selv. Influenzavirussens egenskaber består f.eks. af hvorvidt virussen er effektiv til at binde sig til værtcellerne i kroppen samt hvordan denne virus undgår immunforsvaret inden den når at replikere sig (3). 5.1 Smitteveje Den mest almindelige smittevej for influenzavirus er respirationssystemet hos menneskerne. Smitten er leveret fra person til person via aerosoler eller kaldt dråbeinfektion. Mennesket respirerer 6 liter luft pr. minut. Luften som vi indånder, indeholder mange små partikler heri små dråber bærende viruspartikler (3), (22). Luften indåndes helt ind til lungerne hvor der foregår gasudveksling i alveolerne. Størrelsen af disse partikler er afgørende for hvor virus placerer sig. Små partikler kan nemt indåndes helt ind til lungerne, hvorimod store partikler sætter sig i det øvre respirationssystem. Størrelsen af disse dråber er også afgørende for den distance aerosoler kan smitte et andet menneske på. Store dråber falder hurtigt til jorden, mens små aerosoler kan blive i luften i længere tid. Små aerosoler indeholdende virus partikler er mere effektive og virulente, da disse partikler nemt når ned til det nedre respirationssystem (3), (22). Smitte med influenzavirus er også afhængig af Figur 6: Fotografi af aerosolfordeling ved et nys viser store og små dråber. Denne sky af dråber er næsten usynlig med det blotte øje (3) smittemetoden i mennesker. Aerosoler dannes hele tiden under tale og vejrtrækning, men et nys kan danne helt op til dråber (se figur 6) hvorimod kun nogle hundrede dråber bliver dannet ved hoste. En influenzaepidemi kræver høj smittefrekvens med viruspartikler (3), (23). En af grundene til at Danmark og andre lande hærges af vinterepidemier er grundet ændring i smittefrekvens om vinteren. Folk bliver mere indendørs og er i tættere kontakt med hinanden. Derudover forhøjes smittefrekvensen da der forekommer uventileret rum i længere tidsintervaller. 20

21 Fugt og temperatur om vinteren spiller også en rolle for influenzavirussens overlevelse og smitte, da influenzavirus har vist en bedre overlevelsesevne i fugt og lave temperaturer (3). Respirationssystemet er beklædt med cylinderformede epitelceller som danner slim og sekreter og giver beskyttelse mod infektioner. Størstedelen af partiklerne bliver fanget i sekreterne i respirationssystemet og hostes op for derefter at kunne synkes til mavesækken hvor mavesyre kan nedbryde disse partikler. Andre partikler bindes til epitelcellerne i respirationssystem og dermed begynder infektionen (1),(3). 5.2 Influenzavirus binding til værtcelle Influenzainfektion, som nævnt før, kræver særlig binding til værtcellen. Det er vigtigt at virus har et bestemt koblingsmønster for HA som bindes til sialinsyre på værtcellens overflade. HA er et glykoprotein og virker som receptor for influenzavirus (3). Organismen kan undgå denne kobling til virussen ved flere forskellige mekanismer: - det specifikke immunforsvar kan ødelægge bindingen mellem værtcelle og virus samt danne antistoffer som IgA, IgG og IgM. - epitelceller i luftvejene udskiller sekret som indeholder antistoffer og kan minimere virus virkning (1). Nogle virus subtyper kan kun bindes til bestemte overfladeproteiner. Sialinsyre receptorerne er ens hos menneskerne, men der er genetiske forskelle på sialinsyre receptorerne mellem mennesker og fugle. Derfor skal aviærinfluenza muteres genetisk for at bindingen mellem virus og værtcelle kan lykkes. Dette stadie er f.eks. muligt hos svin. Infektion af en celle med to typer influenzavirus kan give anledning til udskiftning af HA og NA proteiner, og der dannes dermed virus som kan inficere begge arter. Dermed overvindes barrieren mellem organismerne og virus kan inficere forskellige organismer (3). 21

22 Nogle virus subtyper kan dog inficere forskellige arter direkte uden at muteres først. Nyere forskning tyder på at influenzavirus ikke behøver at smitte via det øvre respirationssystem. Her kan f.eks. A(H5N1) bindes direkte til receptorerne i menneske øjet og derfra spredes til respirationssystemet. Det øvre respirationssystem udtrykker 2,6 bundne sialinsyre receptorer, hvorimod det nedre respirationssystem primært indeholder 2,3 bundne sialinsyre. Aerosoler kommer sjældent dybt ned i respirationssystemet og dermed kan inficering ikke finde sted. Dette er mere sandsynligt ved inficering af konjunktiva i øjet, da øjet også udtrykker 2,3 bundne sialinsyre receptorer (24). Se figur 7. Figur 7: Figuren viser hvordan influenza kan inficeres igennem øjet og spredes til respirationssystemet (24). 5.3 Det immunologiske forsvar Smitte med influenzavirus kan medføre mange komplikationer. Elimination af denne virus kræver akut respons fra det uspecifikke immunforsvar. Det er sågar vigtigt at det uspecifikke immunforsvar begrænser infektionen indtil det specifikke immunforsvar træder i kraft. Denne proces er vigtig af to grunde: Det uspecifikke immunforsvar kan begrænse skaden ved at holde virusreplikation på et minimalt niveau, indtil det specifikke immunforsvar træder i kraft, for hurtigere elimination af virus. De antigenspecifikke lymfocytter af det specifikke immunforsvar udløses efter celler i det uspecifikke immunforsvar interagerer med virus. Interferoner er glykoproteiner som udskilles af lymfocytter når kroppen inficeres af virus eller bakterier. For at nedkæmpe influenzavirus er interferon en vigtig faktor i den akutte sygdomsfase og denne faktor kan påvises både i sekret og i serum hos den inficerede. Influenzavirus kan dog undgå interferon α/β ved at udskille NS1 som forsvarsmekanisme. NS1 kan snyde immunforsvaret og modarbejde dette for at undgå interferon respons som beskrevet før. Derudover udskilles IgA-, IgM-, og IgG antistoffer til nedkæmpning af virus. Disse stoffer kan også påvises i sekret og serum. Antistofferne IgA og IgM dannes lokalt i respirationssekret og IgA har 22

23 størst koncentration i sekret. Risikoen for at blive inficeret med virus igen er også afhængig af koncentration af antistofferne IgA og IgG i sekret, da dette omgiver det øvre respirationssystem som kan være indgang til virus. T-lymfocytter deltager aktivt i destruktion af influenzavirus og kan involvere komplementsystem og NK-celler. Det specifikke immunforsvar viser hukommelse men kun imod samme virustype. Immunitet over for subtyper af influenzavirus er dog set i få tilfælde. Immunforsvarets styrke spiller også en stor rolle i symptomudvikling hos influenzapatienter. Patientens alder har også indflydelse på symptomudviklingen, da immunforsvaret kan være svækket hos ældre. Ved et udbrud af influenza A virus, udvikler ¼ af patienter subkliniske symptomer som hovedpine, muskelsmerter og lignende, ¼ udvikler forkølelseslignende symptomer og de resterende ½ har helt typiske symptomer. Det er iøjefaldende at personer i gruppen med subkliniske infektioner oftest er voksne (3),(22). 5.4 Det cellulære immunforsvar Nogle mikroorganismer kan undgå at blive elimineret af det uspecifikke immunforsvar. De kan undgå immunrespons ved forskellige mekanismer. Når kroppen bliver udsat for en mikroorganisme for første gang, findes der ingen antistoffer mod denne. Det specifikke immunforsvar træder i kraft efter nogle dage som svar på antigener. Antigener er typisk proteinmolekyler som findes på cellens membran i dette tilfælde mikroorganismerne. Disse antigener bliver klassificeret som fremmede af immunforsvaret og den pågældende celle bliver tilintetgjort. Hvis kroppen begynder at angribe sine egne antigener, skyldes dette en autoimmun sygdom (3). Det specifikke immunforsvar er afhængigt af to typer lymfocytter, B-celler og T-celler. Hver af disse celler bindes specifikt til en fremmed organisme eftersom de har specifikke receptormolekyler på celleoverfladen. Når influenzavirus inficerer kroppen, omdannes B-celler bl.a. til plasmaceller som dermed kan danne antistoffer såsom IgA og IgG. B-celler kan stimuleres af antigen-præsenterende celler såsom CD4 T-celler (3). Efter genkendelsen af virussen skiftes antistof produktion fra IgM til IgG (class-switch), hvorved de involverede B-celler differentierer til plasmaceller eller hukommelsesceller. Antistofferne dannes systematisk både imod HA og NA glykoproteiner samt NP og M proteiner. Antistofferne forbliver i blodbanen i længere tid og kan påvises flere år efter infektionen. F.eks. beskytter HA-antistofferne mod infektion fra influenzavirus som er identiske i struktur (3). Influenzavaccine bruges til dette formål, netop for at danne disse HA-antistoffer som kan beskytte individet i længere tid. NA- 23

24 antistoffer kan derimod ikke eliminere influenzavirus men hæmme frigivelsen af nye virus partikler fra værtcellen og dermed hæmme infektionen. Denne proces har betydning for spredning af virus til andre dele i kroppen og/eller minimere symptomerne ved at holde infektionen i kort snor (1). Når en celle er inficeret med influenzavirus er det vigtigt at cellen dræbes inden virus reproducerer sig. T-celler er en del af det specifikke immunforsvar og beskytter kroppen imod intracellulære patogener. T-celler aktiveres på to forskellige måder. Fremmede antigener som inficerer kroppen udefra f.eks. i form af inhalation præsenteres via MHC-II molekyler til CD4-celler som aktiverer immunresponset i form af cytokiner eller antistoffer fra B-celler samt fagocytose af disse fremmede antigener (3). Fremmede antigener dannet af en værtcelle, under infektion, præsenteres til CD8 T-celler via MHC-I molekyler. Her begynder T-celler nedbrydning af den inficerede celle vha. lysis eller apoptose (3). Cytotoksiske T-celler og NK-celler menes at have den egenskab at kan tilintetgøre virusinficerede celler. Deres virkning kan kun udøves på kerneholdige mikroorganismer Tilintetgørelsen starter ekstracellulært uden fagocytose (25). 5.5 Patofysiologien og symptomer Efter en inkubationstid på 3-4 dage begynder legemet at vise symptomer som hovedpine, muskelsmerter, kulderystelser, manglende appetit og feber. Derudover opleves inflammation af halsen og sekretudvikling i næsen. Disse symptomer kan let forveksles med forkølelsessymptomer som også kan vise samme træk (1)(22). Tør hoste og forkølelsessymptomer kan pege på tracheobronkitis som er en komplikation forbundet med influenza. Temperaturstigning når det maksimale C i løbet af timer og varer normalt 3-4 dage. Især hos børn inficeret med influenzatype B virus er abdominale smerter særlig karakteristiske (1)). Symptomernes varighed er 3-4 dage men det kan tage op til 2 uger at blive helt rask. Voksne kan smitte andre 24 timer før udvikling af symptomer til 7 dage efter, hvorimod børn kan smitte i flere dage inden symptomfremtræden (3). Pneumoni er den hyppigste komplikation af influenza, hvorimod myositis, polyneuritis og encephalitis forekommer meget sjældent. Pneumoni er ofte grundet en sekundær bakteriel infektion hvilket kan skyldes følgende bakterier: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneuminae eller Haemophilus influenzae. Denne komplikation rammer oftest ældre med kroniske nyre-, hjerte- og/eller, lunge- sygdomme samt diabetes patienter. De patienter som lider af en sekundær 24

25 pneumoni forårsaget af S. aureus har en dødelighed på %. I meget sjældne tilfælde optræder primær viruspneumoni hos raske patienter men for det meste hos ældre med hjertelunge sygdomme. Dødeligheden i denne gruppe er op til 25 %, hvor der hos denne gruppe af patienter observeres dyspnø efterfulgt af hypoxi (1). 6.0 Diagnose Diagnosen af influenzavirus stilles oftest blot på baggrund af de førnævnte symptomer, da metoderne til at stille den specifikke diagnose er tidskrævende. Lægen stiller derfor diagnosen på subjektive fund end på direkte målinger. Influenzatypen kan identificeres på 3 måder (4): - dyrkning af virus i cellekultur - PCR (Polymerase Chain Reaction) - immunologiske metoder, såsom immunfluorescens og ELISA Virus bliver taget fra sekret i oropharynx via podning eller fra sug i nasalpharynx. Det er også muligt at lave en podning på konjunktiva i øjet. Virusdyrkning og PCR fortages normalt på speciallaboratorier såsom ved SSI. Metoderne kan give indikationer om hvilken type og subtype influenza der er til stede. PCR er at fortrække i dag, da testen er billigere, hurtigere og mere følsom end virusdyrkning (4). Immunologisk metode bliver også kaldt hurtigtesten, da den inden for 30 min. kan give en indikation om tilstedeværelse af influenzatype A eller B. Metoden er ikke særlig følsom og kan ikke bestemme subtypen. WHO anbefaler derfor at man undlader testen ved mistanke om aviærinfluenza (4),(3). Man regner med at 50 % af dem der får diagnosen stillet på baggrund af symptomerne, reelt ikke har infektion. Det samme gælder for 33 % af diagnoser under en epidemi (4). Den store fejldiagnosticering skyldes at influenzasymptomer kan ligne sygdomme som f.eks. forkølelse, smerter i brystkassens muskler (26), halsbetændelse og lignende (4). 25

26 Problemformulering Vi har undersøgt opbygning, patogenesen, epidemiologien af influenzavirus. Influenzavirus kan være meget patogen og samtidig stærk smitsom, som på blot 6-12 måneder kan spredes til hele verden. Influenza kan give anledning til flere følgesygdomme eller forværre i forvejen erhvervet kroniske sygdomme. Dette lægger op til, at undersøge følgende problemstilling: Hvordan forbygges og behandles pandemisk influenzavirus type A og B i Danmark? 7.0 Behandling introduktion Influenza kan koste liv og volde skader hos individer i form af komplikationer, især for risikogrupperne. SST anbefaler influenzavacciner til risikogrupperne med henblik på en forebyggende behandling. Grunden til at influenzavaccine kun anbefales til risikogrupperne er at de oplever en forværring af deres sygdom som følge af influenza (27). For at begrænse smitten med influenza anbefaler SST følgende (se også bilag 4): - at blive indendørs i sygdomsperioden - vaske hænder hyppigt - hoste eller nyse i ærmet Udover vacciner findes antivirale lægemidler som har til formål at forebygge samt behandle infektionen med henblik på at reducere sygdomsvarigheden og de efterfølgende symptomer (28). Disse lægemidler, herunder farmakologien, virkningen og anbefalingerne vil blive belyst i følgende afsnit. 7.1 Antiviral introduktion Antivirale lægemidler har en effektiv rolle i at forhindre influenza i et begyndende stadie. Vacciner er muligvis ikke klar i et tidligt stadie af en pandemi og vacciner er ikke symptombehandlende. Antivirale lægemidler kan bruges til behandling af smittede patienter. Behandlingen administreres oftest i starten af en pandemi (29). Mekanismen bag antivirale lægemidler er bl.a. at hæmme en eller flere trin i virusreplikation. Der findes i dag fire antivirale lægemidler mod influenza. To neuraminidasehæmmere, som har en virkning mod influenza A og B, og to M2-hæmmere som er effektive mod influenza A (3). Antivirale 26

27 lægemidler er endvidere gavnlige i forhold til forebyggende behandling af de respektive risikogrupper (30). Disse lægemidler vil blive belyst i følgende afsnit. 7.2 Neuraminidasehæmmere Neuraminidasehæmmere kom på markedet i slutningen af 1990 (3). Oseltamivir (Tamiflu) findes som pulver og kapsel, hvor zamanavir (Relenza) findes som inhalator. Neuraminidasehæmmerne oseltamivir og zanamivir har færre bivirkninger og mindre resistensudvikling i forhold til M2- hæmmerne. Det er også neuraminidasehæmmerne som er det foretrukne farmaka mod A(H5N1) influenzavirus (31) Oseltamivir Oseltamivir kan bruges til behandling og forebyggelse af influenza fra 1 års alderen. Der anbefales 75 mg dosering 2 gange dagligt til voksne og unge over 13 år (32). Oseltamivir er et ethyl ester stof som kræver esterhydrolyse, hvorefter det omdannes til den aktive form oseltamivircarboxylat (OC). Udviklingen af oseltamivir skete ved ændringer af sialinsyre og tilføjelse af en lipofil sidekæde, som tillader oralt anvendelse af stoffet. Lægemidlet absorberes fra det gastrointestinale system, hvor det omdannes til OC (33), som binder sig til rester af aminosyrer i den aktive side af neuraminidase. I de influenza inficerede værtceller bliver de nyformede virus transporteret ud til cellemembranen, hvor de nydannede virus forbliver fastgjort til cellemembranen indtil de spaltes fra overfladen. Forhindring af NA aktiviteten resulterer i samling af nydannede virus på overfladen af værtsceller, dermed kan der forhindres yderligere overførsler af virusser til de tilgrænsende celler. Forhindring af NA aktiviteten afbryder dermed virus livscyklussen og til sidst forhindrer influenzainfektion (32). Endvidere er oseltamivir effektiv i at reducere sekundære komplikationer (3). Neuraminidasehæmmere bør indtages indenfor 48 timer efter symptomernes optræden og helst indenfor 12 timer, hvilket derefter kan resultere i reduktion af symptomers varighed (3). Oseltamivir viser en forebyggende effekt i flere forskellige kliniske forsøg. En undersøgelse viser at antallet af influenzainfektioner blev reduceret markant samt komplikationer i det respiratoriske system blev formindsket i forhold til gruppen som fik placebo. Flere andre forsøg støtter disse resultater, og viser at oseltamivir kan bruges til forebyggende behandling, hvilket kan reducere risikoen for at smitte og dermed udvikle infektioner op til 90 %(3) Bivirkninger Inden for 2 dage fra behandlingsstart kan der opstå bivirkninger ved lægemidlet. Svimmelhed og opkast er de mest almindelige bivirkninger oseltamivir kan medføre. En række forsøg viser at 27

28 oseltamivir normalt ikke er forbundet med alvorlige bivirkninger. Der har dog været enkelte tilfælde hvor personer som har brugt oseltamivir til forebyggende behandling, har udviklet alvorlige udslæt og lever cirrose (3) Zanamivir Zanamivir har en virkning mod influenza A og B og anbefales til behandling fra 5 års alderen og til forebyggelse fra 5 år. Anbefalingerne til behandling er 2 inhalationer (2 x 5 mg) 2 gange daglig i 5 dage. Hvis stoffet bruges til forebyggelse anbefales 2 inhalationer (2 x 5 mg) 1 gange daglig i 10 dage (3). Dette stof har samme mekanisme som oseltamivir (32). Lægemidlet findes kun som pulverform til inhalation, hvilket resulterer i at stoffet leveres direkte til respirationssystemet. Op imod 20 % af det inhalerede lægemiddel når lungerne, mens resten deponeres i oropharynx (33). Undersøgelser har vist at zanamivir er det mest optimale lægemiddel for behandling af influenza hos risikogrupperne, patienter med høj feber og personer over 50 år. Undersøgelser viser også at zanamivir brugt til forebyggelse viser positive resultater i form af mindre influenzainfektion i familier som behandles med zanamivir i modsætning til placebogruppen (3) Bivirkninger Zanamivir kan også fremkalde de almindelige bivirkninger som oseltamivir. Disse inkluderer svimmelhed, opkast, diarre og hovedpine. Derudover kan der opstå alvorlige bivirkninger hos patienter med i forvejen forværret tilstand af astma og lignende respiratoriske sygdomme. Undersøgelserne viser at børn mellem 5 12 år som blev behandlet med zanamivir og havde en kronisk respiratorisk sygdom, udviklede komplikationer som host, ondt i halsen og hævede mandler. Her sammenlignede man resultater med placebogruppen (3). Behandlet med Zanamivir Placebogruppen Host 16 % 8 % Hævede mandler / ondt i halsen 11 % 6 % Nasale symptomer og gener 20 % 9 % 7.3 M2-hæmmere M2-hæmmerne amantadin og rimantadin er ældre lægemidler, som blev udviklet i M2 produkter er billigere og mindre effektive end neuraminidasehæmmere. Doseringen af lægemidlerne er 200 mg/dag i op til 5 dage. Ved forebyggende behandling tages lægemidlet i seks uger i samme mængde (3). 28

29 7.3.1 Amantadin og Rimantadin Amantadin hæmmer virusreplikationen ved at forhindre kapsid nedbrydningsfasen af virus. Virusmembran består bl.a. af ion-kanal dannet af M2 protein. Ved at blokere for M2-ion-kanal kan hydrogen-ionerne ikke gå ind i virus partiklen, så genomet dermed vil forblive inaktiv. Amantadin og rimantadins virkningsmekanismer adskiller sig ikke væsentligt fra hinanden. Det anbefales, at medikamenterne tages i brug inden 24 timer efter symptomernes optræden, hvor symptomerne derefter kan reduceres med op til 2 dage og give anledning til nedsættelse af feberen (3). Disse lægemidler kan bruges til forebyggende behandling og anbefales til(34) (3): Immunosuppressive patienter Beboere af kronisk pleje institutioner Uvaccinerede høj-risiko patienter og personer som er i nærkontakt med disse Personer med vaccine allergi Amantadin kan bruges til at behandle og forebygge fra 1 års alderen. Stoffet bruges i dag til behandling af både influenza og parkinson sygdom (32). Amantadin er effektiv mod alle influenza A subtyper, som tidligere har været årsag til sygdomme hos mennesker (H1N1, H2N2 og H3N2), dog ikke mod influenza B virus, da M2 proteinet er unikt for kun influenza A virus (3). Rimantadin kan bruges til forebyggelse af influenza A infektioner fra 13 års alderen og op efter. Den yder samme mekanisme som Amantadin og indtages oralt (32). Bivirkninger De mest almindelige bivirkninger er feber ved brug af rimantadin og desorientering samt hallucination ved brug af amantadin. Disse bivirkninger er set ved et dagligt indtag af 200 mg. (1) Et dagligt forebyggende indtag under et sæsoninfluenza udbrud kan reducere infektioner op til 90 %. De mindre hyppige bivirkninger (1-5 %) kan eksempelvis være depression, angst, irritabilitet, anoreksi og hovedpine (3). 8.0 Immunitet Immunisering er når individet bliver immun for en given infektion, hvilket kan opnås ved en aktiv eller passiv proces (25). Aktiv immunisering er når kroppen får tilført antigener fra en given patogen. Dette kan ske enten via naturlig smitte, hvor kroppen selv danner antistoffer imod patogen eller ved vaccination. Ved aktiv immunitet får kroppen en langvarig beskyttelse mod infektionen. En direkte infektion kan 29

30 give langvarigt beskyttelse og hos nogle personer virker den tilmed livet ud. En vaccine bør derfor ligne den naturlige smitte så vidt muligt (25). Passiv immunisering er antistoffer som indsprøjtes i individet under kontrolleret forhold. Oftest beskytter denne behandling ikke i længere perioder, da antistofferne fra behandlingen ikke bliver produceret af immunforsvaret selv (25). Det er muligt at måle antistofferne mod influenza gennem en blodprøve, hvilket er et godt værktøj til at se befolkningens generelle immunitet. Denne metode bruges dog ikke i Danmark. Metoden er generelt dyr og tidskrævende (25). 9.0 Vaccination Formålet med vacciner er, at immunisere befolkningen mod en given patogen, der er i udbrud. Vacciner er et de af mest effektive forebyggelsesmidler der findes til at kontrollere en spredning (29). Vacciner har ingen stor effekt når først en epidemi eller pandemi er i udbrud. Det er netop derfor at viruspandemier er vanskelige at håndtere, da den udbredte virustype ikke er kendt i forvejen. I sådanne tilfælde, står vaccineproducenter klar for at udvikle vacciner i løbet af 6 måneder. Influenzapandemier kommer typisk i bølger, og man stræber efter, at vacciner står klar inden 2. bølge (35). 9.1 Typer af vacciner Fordelen ved influenzavaccination er at den kan forebygge udvikling af alvorlige sygdomme og dødsfald, især hos risikogrupperne (3), (27). Influenzavaccine er dog ikke helt så effektiv hos i forvejen syge individer mens effektiviteten er % hos raske. Influenzavaccine er en split-vaccine, hvilket vil sige at den ikke indeholder hele virus, men blot overfladeproteinerne HA og NA fra influenzavirus, der aktiverer immunsystemet i kroppen. Dermed vil individet ikke opleve influenzasymptomerne (27). En influenzavaccine indeholder typisk overfladeproteiner fra tre forskellige influenzavirusser. En typisk sammensætning består af to forskellige typer A og ét type B virus. Bivirkninger af vacciner er meget minimale. At blot % får den ønskede virkning af vaccinen, betyder at der findes en restgruppe som ikke har udviklet immunitet mod influenza. Dertil kan man opleve overfølsomhedsreaktioner som følge af spormængder fra proteinstofferne i æg. 30

31 Vaccination mod virus er generelt at foretrække på grund af dens forebyggende effekt og de minimale bivirkninger (25). Vaccine indgår af samme grund i WHO s anbefalinger mod influenza (3). 9.2 Udvikling af influenza vacciner Influenzaen kan fremstilles ved at virus podes i befrugtet hønseæg, hvor de bliver varmet til C i 2-3 dage, for derefter at blive indsamlet. For at sikre sig at virus ikke længere er infektiøs, tilføjes formalin, hvilket inaktiverer virus. Ved hjælp af kemiske reaktioner nedbrydes den ydre kappe og splittes i mindre komponenter. Denne metode kaldes split-vaccine, og er det fortrukne metode i Danmark til produktion af influenzavaccine (12). At udvikle en vaccine klar til brug tager sædvanligvis 6 måneder. Vaccinen består af 3 ikkeinfektiøse vira. Hver vaccine indeholder 15 μg af hver type antigener, hvilket vil sige at det er en trivalent vaccine. WHO anbefalede i 2006 sammen med SST at vaccinerne indeholdt typerne (12): o A/California/7/2004(H3N2) lignende o A/New Caledonia/20/99 (H1N1) lignende o B/Shanghai/361/2002- lignende antigener Influenzavirus forekommer typisk i nye mutationer under hver influenzasæson, derfor er det vigtigt at vaccinen indeholder antigener fra stamvirus og antigener fra den muterede virus. Under en pandemi vil man dog kun bruge én virus stamme. Det er derfor ovennævnte eksempler navngives med stamvirus og lignende mutationer (12) Forebyggelse af sæsoninfluenza Brug af antivirale lægemidler til behandling af patienter under sæsoninfluenza eller ved mistanke om sæsoninfluenza bliver vurderet individuelt af praktiserende læger. Beslutningen om at bruge antivirale lægemidler bygger ofte på mange faktorer (31). Der er forskellige regler for brug af antivirale lægemidler i europæiske lande, hvilket medfører en signifikant og systematisk forskel i brug af antivirale lægemidler. Alle EU lande gør dog brug af disse lægemidler til bekæmpelse og forebyggelse af sæsoninfluenza. Sundhedsinstitutioner og praktiserende læger deler en fælles bekymring angående brug af antivirale lægemidlerne under sæsoninfluenza som dermed vil øge risikoen for resistensdannelsen hvis en pandemi senere skulle opstå. Der skal dog siges at der ikke findes noget evidens for denne mekanisme, og pandemisk influenza opstår altid af en ny influenza subtype (31). 31

32 Behandlingen med antivirale lægemidler kan reducere symptomvarighed samt sygdomsvarigheden hos både voksne og børn. Disse gavnlige effekter af antivirale lægemidler er set i kliniske forsøg både ved akut og sen brug af medikamenterne. Observationer er også set i f.eks. plejehjem hvor risikogrupperne samt personale har været smittet med sæsoninfluenza. Brug af antivirale lægemidler, både inden for 48 timer efter symptomudvikling og så sent som 5 dage efter, kan reducere risikoen for udviklingen af komplikationer samt reducere dødeligheden (31). Derudover har nye undersøgelser vist at brug af antivirale lægemidler især neuraminidasehæmmere, til forebyggelse af sæsoninfluenza kan reducere infektioner og sygdomsudbrud med %. Da neuraminidasehæmmere kan hæmme virusreplikationen, kan de dermed også hæmme transmission fra menneske til menneske. Det kan medføre færre smittede og en bedre kontrol af influenzasæson (31) Forebyggelse af pandemisk influenza SST har i dag strenge beredskabsplaner for at kunne immunisere befolkningen i tilfælde af en epidemi og pandemi. Således at der på kort varsel kan udsendes ordre om massevaccination hos de praktiserende læger, samt oprettelse af vaccinationscentre (36). Under A(H1N1)v i 2009 i Danmark, lavede SST og beredskabsstyrelsen en plan over hvem der var berettiget til en vaccine efter et prioriteringssystem. Formålet med dette var at hindre at et udbrud ville svække samfundet. Vaccinationscentre blev dog aldrig oprettet (37). Det er svært at forudsige effektivitet af antivirale lægemidler til bekæmpelse af en pandemisk influenzavirus. Sæsoninfluenza A(H1N1) som muterede til A(H1N1)v i 2009, er et eksempel på en sæsoninfluenza virustype som kan medføre pandemiske udbrud. Dog er det ikke bevist at resistensen er opstået på grund af den hyppige antiviral brug. Pandemisk influenzavirus A(H1N1)v var sensitive for neuraminidasehæmmere men resistente overfor amantadin. Virustypen A(H1N1) var derimod ikke sensitiv for neuraminidasehæmmer oseltamivir (38). Denne situation kan medføre usikkerhed hos sundhedspersonale med hensyn til hvilken lægemiddel som skal tages i betragtning ved behandling og forebyggelse. Nogle sundhedsministerier i EU fraråder brug af antivirale lægemidler til forebyggelse når en pandemi er i udbrud, men denne påstand kan modargumenteres. Modargumentet indebærer hyppigere brug ved et pandemisk udbrud pga. følgende faktorer (39),(38): 32

33 - det ville være en fordel at bruge neuraminidasehæmmere til forebyggelse af pandemisk influenza fordi en pandemisk influenzavirus er ny for hele befolkningen og kan dermed være mere virulent end sæsoninfluenzaen. - ved et pandemisk udbrud er der ikke nogen vaccine klar til forebyggelse og immunitet og det er derfor vigtigt at forebygge med antivirale lægemidler indtil vaccinen står klar til brug. - når der ikke er tilstrækkelig vacciner kan antivirale lægemidler suppleres i behandlingen Det er derimod også vigtigt at stoppe brug af et bestemt lægemiddel til forebyggelse, når kliniske resultater har påvist resistens overfor det pågældende middel. Hvis forbruget ikke stoppes øjeblikkeligt kan det medføre en virustype som bliver dominerende i samfundet (39),(38) Resistens Resistens er en tilstand hvor et lægemiddel ikke længere har en effekt på en mikroorganisme. Begrebet resistens præger også influenzavirus og de tilhørende lægemidler, da influenza som før nævnt ændrer sig genetisk, således at lægemidlerne ikke kan udøve deres effekt på virussen. Sundhedsministerier har en meget forsigtig tilgang til brug af antivirale lægemidler. Der tages hensyn til mange aspekter. Overforbrug af disse lægemidler kan danne resistens overfor nogle subtyper af influenza. Det er dog stadig uvist om over - eller forkert brug af antivirale lægemidler er grunden til resistente influenza subtyper, eller om resistens forekommer naturligt. Nogle europæiske lande viser alligevel en forsigtighed og bruger f.eks. kun neuraminidasehæmmere til bekæmpelse af sæsoninfluenza og tager kun amantadin i brug hvis det bliver nødvendigt (31). Et andet studie viser at syge mennesker som blev indlagt med infektion i Canada, som senere i forløbet fik påvist influenza fra laboratorium, blev kun 30 % behandlet med antivirale lægemidler, hvorimod de resterende fik antibiotika (40). Dette er endnu et eksempel på sundhedsvæsnets påpasselighed over for antivirale lægemidler og resistensdannelsen. Det er også vigtigt at forstå resistensdannelsen i forhold til behandling. Et eksempel på en virus som er resistent over for oseltamivir er A(H1N1) med mutation H247Y og blev dannet helt naturligt. Overforbrug og overdosis af lægemidlet var sandsynligvis ikke hovedårsagen bag resistensdannelsen, da undersøgelserne viser at de resistente subtyper allerede er og bliver viderefordelt inden behandling med lægemidler sættes i gang. Det betyder, at resistente virustyper allerede er i omløb i samfundet. Forebyggelse kan derimod godt virke hæmmende for 33

34 resistensudviklingen. Det er sågar vigtigt at sundhedsvæsner i Europa danner strategier for hvornår en virus er resistent nok til at forebyggelse skal tages i brug, hvis en given epidemi skal nedkæmpes i fremtiden (31). Influenza A har vist tendens til at danne resistens over for amantadin i de seneste år. Dog er det uklart om resistens hovedsageligt opstår ved brug af lægemidlet i dyr eller mennesker. De lande, hvor det er let tilgængeligt og økonomisk at behandle med neuraminidasehæmmere, er meget tilbageholdende ved brug af amantidin til bekæmpelse af influenza. Dette sker både for at mindske influenzaresistens og toksicitet. Der blev f.eks. påvist under epidemien i 2009 at A(H1N1)v var resistent over for amantadin og rimantadin, men sensitive over for neuraminidasehæmmere (31). Prævalens af resistensdannelsen over for neuraminidasehæmmere i influenzavirus mellem årene har været under 1 %. Selv om det globale forbrug af disse lægemidler er begrænset, viser disse resistens resultater at neuraminidasehæmmere har en høj genetisk barriere imod resistensdannelsen. Det betyder at et hyppigt forbrug af disse midler viser en forholdsvis mindre resistensdannelse i modsætning til M2- hæmmere (41). De mutationer som er årsag til resistensdannelse er blevet påvist ved sekvens analyse af NA og HA gener fra en resistent influenzavirus. Forskning viser at der sker en udskiftning i NA enzymernes aktive bindingssted, med eller uden tilsvarende mutationer i HA, hvilket kan forårsage ringere binding mellem oseltamivir og bindingsstedet. Det medfører dårligere effekt af lægemidlet. Denne mutation påvirker ikke virus binding til zanamivir, og derfor er disse virus som bærer mutation H274Y sensitive over for zanamivir og kan behandles med dette lægemiddel (31) Konsekvenser af resistens Neuraminidasehæmmere blev en vigtig behandlingsform for influenzainfektioner i årene 2004 og 2005, da amantadin resistens blev forhøjet i influenza A virusser pga. det hyppige forbrug. Neuraminidasehæmmerne var også det foretrukne valg for behandlingen pga. deres mindre neurotoksiske bivirkninger i modsætning til amantadin. Resistensdannelsen over for oseltamivir var betydelige lav før årene og forekom især hos børn som blev behandlet med dette lægemiddel. Denne situation ændrede sig drastisk i , hvor influenza A(H1N1) viste sig at være resistent over for oseltamivir. Virusprøver blev indsamlet og analyseret af sundhedsvæsner i mange europæiske lande og resultaterne blev indsendt til overvågningsenheder i EU til sammenligning. Undersøgelsen viste at Norge havde den højeste resistensprocent i befolkningen, 67,4 %, hvorimod Belgien og Frankrig lå henholdsvis på 53,3 og 46,6 %. Resistens i Danmark var 34

35 forholdsvis lav i forhold til andre lande i EU nemlig 4,4 % (41) Se figur 8. Laboratoriesvar viste at 67,4 % af alle indsamlede virusprøver enten havde H275Y mutation og dermed resistente over for oseltamivir. Denne situation gav for første gang mistanke om at resistente virus subtyper kunne smitte fra menneske til menneske (39). Figur 8: viser omfanget af oseltamivir resistens mod influenza type A(H1N1] (41). Sundhedsstyrelser i europæiske lande undersøgte straks om hvorvidt brug af oseltamivir kunne danne resistens i influenza A(H1N1) virus, og om der var sammenhæng mellem mængden af det brugte middel og resistensdannelsen. Dataindsamling byggede på tal fra europæiske overvågningsenheder. På denne måde blev det muliggjort at indhente patientdata i form af alder, 35

36 resistenshistorie, brug af oseltamivir før med flere andre oplysninger. Derudover kunne medicinalindustrien tilføje med data omkring antal solgte lægemidler i de forskellige lande. De lande som har et stærkt overvågningssystem kunne supplere med specifikke oplysninger om hvilke og hvor mange patienter der var blevet behandlet med oseltamivir. Disse lande inkluderer f.eks. Norge og Danmark. På denne måde blev det muligt at adskille antal solgte lægemidler til brug som lager af sundhedsvæsnet, og mængden af lægemiddel som blev brugt. Den brugte mængde af lægemiddel blev fordelt på pr indbyggere i landet (41). Resultaterne viser at der maksimum blev udskrevet 6 recepter pr indbyggere årligt i de 8 lande hvor data var tilgængelige heriblandt Danmark. Der blev udskrevet flest recepter i 2005, men denne udvikling faldt igen i Antallet af udskrevne recepter i Europa var lav i forhold til f.eks. Japan hvor der i 2005 blev udskrevet 70.9 recepter pr indbyggere årligt. Udvikling i Danmark har dog været stabil gennem årene. Se figur 9. Der blev ikke fundet statistisk evidens mellem brug af oseltamivir og resistensudviklingen (41). Det er dog vigtigt at bemærke det forhøjede forbrug af oseltamivir i Der findes stadigvæk ingen statiske eller videnskabelige forklaringer på dette. En af forklaringerne kunne begrundes med aviærinfluenza epidemien som bredte sig fra Asiatiske lande mod Europa. Dette fyldte meget i medierne. Frygten for at blive inficeret med aviærinfluenza eller mangel på lægemidlet ved en 36 Figur 9: Grafen viser antallet af ordinationer af lægemidlet oseltamivir pr indbyggere i udvalgte lande, i perioden 2002 til 2007 (41).

37 eventuel epidemi kunne have medvirket til køb af oseltamivir til personlige beskyttelse og forebyggende behandling (41). Resistensdannelsen har været stigende siden i Europa og USA (Se bilag 3). Dette bliver ofte sammenkædet med brug af antivirale lægemidler af forskellige grunde, men ingen videnskabelige resultater har påvist denne sammenhæng endnu. Det peger på at resistensdannelsen forekom naturligt men kunne spredes mere effektivt til andre mennesker samt regioner. Flere studier som har studeret enzymatiske egenskaber af NA grundet mutationen H274Y viser at enzymaktivitet er blevet bedre i forhold til de foregående virustyper af A(H1N1). Mutationen har desuden givet en bedre funktionel balance og stabilitet mellem HA og NA enzymer. Derfor har A(H1N1) i udkonkurreret de foregående virus varianter og virket mere virulent (39). Derudover kan sammenhæng mellem brug af oseltamivir og resistensdannelsen modargumenteres med det høje forbrug af lægemidlet i Japan (70,9 recepter pr indbyggere) og kun 3 % resistensdannelse. Dette argument kan støttes med en norsk undersøgelse som viser at selvom 67 % af patienterne i Norge var resistente over for oseltamivir, var der ingen af patienterne som havde været behandlet med oseltamivir før, eller været i kontakt med andre som havde fået oseltamivir (39) Samfundsmæssige konsekvenser af influenza I følgende afsnit, vil vi se på nogle undersøgelser der er foretaget på baggrund af behandlingsmetoderne af influenza. Vi vil kaste et blik på den mest gavnlige behandling med henblik på effektiviteten af lægemidlerne, vaccinerne samt de omkostningsmæssige vurderinger. Yderligere vil de individuelle og samfundsmæssige bekostninger af influenza beskrives. Den socioøkonomiske del tager udgangspunkt i beredskabsplanen fra SST for pandemiskinfluenza, som beskriver, hvorledes Danmark håndterer et pandemisk udbrud. Tallene er fra 2006 og mange af beregningerne er estimater fra undersøgelser foretaget i England Ressource tab og dødsfald i Danmark Som nævnt har influenza bekostninger for den enkelte såvel som for samfundet. Endvidere koster influenzaudbrud tab af ressourcer i form hospitalsindlæggelser og dødsfald. Hospitalsindlæggelserne og dødsfaldene grundet influenza kan ses i tabel 3. Tabellen viser at indlæggelsesraten vil være højst i uge 5 til 12 under en pandemi (12). 37

38 Influenzapandemi kan have flere af følgende konsekvenser: 25 % af arbejdsstyrken forventes at have 5-8 sygedage grundet en pandemi over 3-4 måneder. I 1957 under pandemien udviklede knap 50 % af skolebørnene influenza, men selv de værst inficerede/ramte skoler åbnede igen efter ca. 4 uger. Skoler og børneinstitutionernes lukning vil have negative bekostninger da det vil påvirke andre sektorer i samfundet da forældrene derefter vil blive nødsaget til at passe deres børn hjemme (12). SST har omregnet engelske estimater til danske forhold og der forventes dermed kontakter til sundhedsvæsenet pr indbyggere under de første to uger hvor pandemien har spidsbelastning. I primærsektoren forventes kontakter pr indbyggere pr. uge (12). Tabel 3: Viser antallet af influenza inficerede, antal hospitals indlæggelser og mortaliteten i Danmark fra uge 4 til uge 12 (12). Der kan forventes komplicerede tilfælde af influenza og skal derfor efterfølgende ses af en praktiserende læge svarende til 100 patienter pr indbyggere pr. uge, hvilket under spidsbelastningen er 500 pr. uge. Under spidsbelastningen af pandemien vil der være flere henvendelser til læger (12). Sundhedsmyndighederne i USA fra Center for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta har estimeret konsekvenser af en kommende pandemi for befolkningen i USA. Konsekvensberegningen af disse data i det danske sundhedssystem viser følgende: Ca. 4 millioner personer vil blive inficeret med influenzavirus. Mellem 0,8 og 2 millioner personer vil blive syge af influenza. 38

39 Mellem og personer vil søge hjælp hos læge. Mellem og personer forventes at skulle indlægges på sygehusene. Der forventes mellem og dødsfald (12). I figur 10 ses det samlet overvågning af dødelighed i Danmark. Baseline er et udtryk for den forventede dødelighed og bygger på matematisk model. Obs-tærskel er udtryk for mulig overdødelighed (42). Figur 10: Viser total antal dødsfald samt forventet dødelighed i Danmark frem til 2010 grundet influenza (42) Samfundsøkonomiske perspektiver I nedenstående afsnit vil vi præsentere nogle undersøgelser baseret på effekten af lægemidler. Disse undersøgelser kan give en forståelse af, hvilke lægemidler der anbefales og som er mest effektive. I en analyse sammenlignedes vaccinerede personer med uvaccinerede personer. Influenzavaccination viste sig at være den mest effektive i denne analyse. Kombinationen af vaccination og brug af rimantadin i denne undersøgelse viste sig at være den mest samfundsøkonomisk (cost-benefit) gavnlige strategi sammenlignet med ingen brug af antivirale samt vaccination. De sundhedsøkonomiske fordele ved de fleste antivirale behandlinger viste at de var tilsvarende eller oversteg de lagte omkostninger. Undersøgelsen konkluderede at vaccination af raske voksne har den største samfundsøkonomiske gevinst under sæsoninfluenza. Studier viser dog at der ved brug af antivirale lægemidler til forebyggelse også har et økonomisk udbytte. Der er dog stadig behov for yderligere forskning i dette felt for at fastslå en endelig konklusion (43). Nogle undersøgelser viser, at der er fordele ved brug af antivirale lægemidler da dette medfører reduceret sygdomsvarighed, symptomer samt sekundære komplikationer hos raske voksne og børn. Hos risikogrupperne har samme tendens vist sig, typisk ved brug af oseltamivir (31). Amantadin er billigere end neuramindasehæmmere og har vist sig at være det mest kosteffektive behandlingslægemiddel, dog bruges det ikke i mange EU lande på grund af effekten, forekomsten 39

40 af resistens samt toksiciteten. Selv forsinket brug af antivirale lægemidler på sygehuse har vist at være gavnlige idet de kan forhindre dødsfald (31). Forebyggelse med neruaminidasehæmmere af højrisikogrupperne har også vist sig at være økonomisk gavnligt, der tegner sig for 78 % af alle dødsfald som følge af influenza under pandemi. Når en pandemi kommer i udbrud vil antivirale lægemidler formentlig være i restordre. I denne forbindelse er det blevet foreslået, at Danmark skulle give tvangsbestemmelser, således at producenter skal begynde at producere antivirale lægemidler lokalt i henhold til nationale patentlove eller importere dem fra producenter til overkommelige priser. I Europa forsøger nogle nationer at opbygge lagre af neuraminidasehæmmere, oseltamivir til 25 % af befolkningen. Antallet af doser, der kræves for at opnå dette er baseret på den daglige standardbehandling som førnævnt (3). Studier viser generelt, at behandling af de syge alene ikke er tilstrækkeligt til at kontrollere en pandemi, hvorimod forebyggende behandling kan føre til reduktion af influenzatransmissionen i betydelig grad (12) Belastning af det Danske sundhedsvæsen SST har i 2006 udgivet Danmarks beredskabsplan for pandemisk influenza. I denne plan beskrives, hvilke forholdsregler der bør tages på nationalt plan. Denne beredskabsplan indbefatter sikre planlægninger under og efter et pandemisk udbrud. For at sikre vaccine til befolkningen under et pandemi udbrud havde SST i beredskabsplanen nået frem til følgende foranstaltninger: - der skal under et pandemiudbrud sikres levering af vaccine, så regeringen dermed vil være dækket. - opstarte forhandlinger hos privat vaccine producenter. - bygge statslige kontrollerede produktioner af influenzavaccine. Disse foranstaltninger er beskrevet til fordel for forebyggende behandling hovedsageligt til risikogrupperne i samfundet (12). Regeringen skal forhandle med producenter, således at en vaccinegaranti kan opnås hurtigst muligt. Udgifterne til vaccinegaranti estimeres til knap 10 mio. kr/årligt. Med henblik på oplagring af antivirale lægemidler har Danmark besluttet, at der til forebyggelse og behandling købes oseltamivir til (12): 40

41 - behandling af influenza inficerede personer som vil være i størst risiko for alvorlig sygdom og dødsfald - forebyggende behandling af personer, som har været udsat for smitte og som tilhører risikogruppen eller udsættes for smitte i den tidlige fase af pandemien - langtidsforebyggelse til personer, der udfører livsvigtige erhverv såsom sundhedspersonale Denne strategi vil dække 6 % af befolkningen (12). Til de der udøver livsvigtigt erhverv i det danske sundhedsvæsen, indkøber Danmark amantadin med henblik på forebyggelse af personer. Denne udgift estimeres at være ca. 65 mio. kr. Disse antivirale lægemidler har en holdbarhed på 5 år. Dog er der fordele ved lægemidler i pulverform, da det kan opblandes til børn og personer med nyresygdomme, ydermere har de længere holdbarhed (12). Danmark havde et lager på tabletter af oseltamivir i 2005, hvilket svarer til behandlingskurer. Udover dette, vurderede SST, at der var et yderligere behov for indkøb af 10 millioner tabletter. Hertil anbefaler pandemigruppen, som er et organ under SST, at der i stedet for tabletter opkøbes pulver pga. den lavere pris. 1 kg pulver svarer til mennesker eller tabletter. Da SST foreslår at der indkøbes knap 10 millioner tabletter, betyder det, at der burde købes kg oseltamivir svarende til ca. 58 millioner kr. (12). Lageropbygning af antivirale lægemidler under pandemisk influenza har vist at være en kosteffektiv fordel (31). 41

42 14.0 Diskussion I dette afsnit vil hele rapportens indhold diskuteres, dog vil fokus ligge på anden del af projektet med henblik på at besvare problemstillingen. Influenzavirus har store konsekvenser for samfundet og befolkningen nationalt som internationalt. Virologien af influenza er blevet belyst i første del af rapporten og vi kan se at influenzavirus er potential fare, da den kan undergå mutationer og resortering. Dette udgør en pandemisk trussel for samfundet. Undersøgelser viser, at det ikke er antigenic shift som er skyld i sæsoninfluenza, men derimod antigenic drift. Antigenic shift har vist at have højpatogene konsekvenser som man bl.a. så under aviærinfluenza (2006) og igen under svineinfluenza (2009) hvor der opstod pandemier. Pandemisk udbrud grundet influenzavirus koster mange liv på globalt plan som følge af virus. Dette belaster også de sundhedsmæssige såvel de samfundsøkonomiske ressourcer. Sundhedsvæsnet belastes på grund af flere hospitalsindlæggelser og flere henvendelser til praktiserende læger. Disse henvendelser forøges under spidsbelastning af en pandemi. Konsekvens beregninger fra CDC estimerer 4 millioner inficerede tilfælde i Danmark under en pandemi, hvorimod dødsfald er til Disse estimater er baseret på beregninger fra USA og kan være forhøjede ved overførsel til danske forhold. Vi mener at disse tal er usikre, da overvågningssystemer og beredskabsplaner er forskellige mellem USA og Danmark. Endvidere kan befolkningsmængden også spille en betydelig rolle mht. smittefrekvensen. Omfanget af influenza bliver fastsat af udvalgte praktiserende læger som foretager sentinelovervågning. Overvågning giver SSI overblik over omfanget af smitte generelt i samfundet. Ved et pandemiudbrud kan SSI skærpe kontrollen ved at implementere et forstærket overvågningssystem. Danmark har siden 2006 haft en meget konkret og sikker plan i tilfælde af et influenzaudbrud. Pandemiplanen er udarbejdet af SST i samarbejde med andre institutter. Danmark er således forberedt på et pandemiudbrud i fremtiden. I Danmark overvåges influenzavirus dels af Virologisk og Epidemiologisk afdeling, hvor fødevareforskningen og fødevarestyrelsen varetager overvågningen af bl.a. fjerkræproduktionen. Dette skærpede overvågningssystem gør det muligt at identificer influenzavirus i et tidligt stadie. Dog er der risiko for at influenza kommer i udbrud som følge af antigenic shift hos vilde dyr heriblandt vadefugle. Derfor kan influenza ikke ses som et nationalt anliggende. Det kan også være gavnligt at kontrollere passagerer i lufthavne for ILS ved pandemisk udbrud, hvorved individet kan nægtes indrejse. Kontrollen kan være i form af at passagererne medbringer lægeerklæring ved udrejse fra 42

43 et epidemiramt land. Dette har dog stor usikkerhed, da en person uden ILS kan være smittet med influenza. WHO som styrer den globale overvågning bestående af laboratorier i flere lande, hvor en videreundersøgelse af virusisolater forekommer i samarbejde med flere tilhørende WHO centre. Dette danner grundlag for sammensætningen af de årlige influenzavacciner og WHO anbefalinger. Samarbejdet har også til formål at alarmere for fremkomsten af influenzavirus som har potentiale til et pandemisk udbrud. Dermed er influenzavirus som er i omløb under kontrol i overvågningsenhederne globalt. Dette danner grundlag for at influenzainfektionen bekæmpes både lokalt, nationalt og internationalt. Interne erfaringer kan dermed let udveksles imellem landende for at fremskynde en hurtigere bekæmpelse. Udover overvågning af sæson - og pandemisk influenza har Danmark retningslinjer i form af anbefalinger til befolkningen. At blive indendørs ved inficering, hygiejniske påpasseligheder såsom vaske hænder ofte, nyse i ærmer bliver tilrådet. Dette er til fordel for at mindske spredningen, da influenzavirus nemt kan spredes fra et individ til et andet. Influenzavirus kan også trænge ind i organismen udover det øvre respirationssystem. F.eks. kan inficeringen smitte via øjet, hvorved den kan spredes til respirationssystemet. Derfor bør de Danske anbefalinger omhyggeligt følges. Disse anbefalinger bliver efter vores opfattelse ikke overholdt som udtænkt, bl.a. ved manglende forståelse af korrekt håndhygiejne samt manglende forståelse for smitteveje. Et eksempel hertil er at kløe sig i øjet med smittede hænder. Anbefalingerne bør ændres så de omfatter smitteveje heriblandt øjet. Ligeledes bør anbefalingerne husstandsomdeles under et pandemiudbrud. Man kunne anbefale maske ved et pandemiudbrud. Vi mener at dette kan give falsk tryghed hos borgerne da masken ikke hindrer smitte f.eks. mod øjnene. Til gengæld kan masken begrænse smitten fra det syge individ. Da forkølelsessymptomerne og influenza har nogenlunde samme træk, kan det forventes at individer opsøger læge og får influenza diagnose selvom de ikke er inficeret. Der kan her være tale om etisk dilemma at dobbelt så mange personer får diagnosticeret influenza uden for en pandemi på baggrund af ILS. En anden tendens kan være at der ikke opsøges lægehjælp ved influenzainfektion. Konsekvensen deraf kan blive at individer i risikogrupperne kan forværre deres situation eller udvikle andre former for komplikationer. Derfor bør risikogrupper være mere påpasselige ved ILS. Situationen kan forbedres ved mere tilgængelige informationer omhandlende ILS og risikogrupper. 43

44 Patienter der får ordineret antivirale lægemidler til behandlingen, kan lægemidlet principielt udvikle resistens. Det er dog ikke lykkedes at finde sammenhæng mellem brug af antivirale lægemidler og influenza resistensudvikling, de formodes at have dannet resistens på naturlig vis. Da der ikke er noget evidens for dette fænomen kan antivirale lægemidler som oseltamivir benyttes til forebyggelse og behandling som hidtil. Undersøgelser viser influenza kan udvikle resisten over for M2-hæmmer. Dette skyldes punktmutationer i M-genet i virus, hvilket indtræder indenfor få dages behandling. Studier viser at 30 % af de patienter som fik M2-hæmmere udviklede resistens herimod. Der er stor påpasselighed ved brug af M2-hæmmere og derfor benyttes lægemidlet ikke til behandling, men kun forebyggende. Neuraminidasehæmmere resistens blandt influenzastammer overvåges globalt af WHO i samarbejde med andre sundhedsorganisationer. Data viser at hyppig brug af antivirale lægemidler danner resistens i mindre grad. Derfor er der ikke forbundet store risici ved brug af antivirale lægemidler til forebyggelse og behandling. Denne tendens er set bl.a. i Norge hvor influenzavirus var resistent i 67 % af patienterne over for oseltamivir uden at have været i kontakt med lægemidlet eller andre som har fået ordineret lægemiddel. Derudover er den kun på 3 % i Japan trods deres høje forbrug af antivirale lægemidler. Da der kun findes 4 lægemidler på markedet kan det blive et problem at behandle hvis en resistensvirustype spreder sig. Dette kan ikke forhindres udover almindelige forebyggelsesmetoder. Efter gennemgang af lægemidler, vacciner og de samfundsmæssige perspektiver synes det bedste forebyggende middel mod influenza at være vaccine. Dette er dog ikke altid muligt, da man regner med en produktions tid på 6 måneder. Vi har dog fundet frem til at det tager fra 6-12 måneder for en pandemi at ramme Danmark. Muligheden for at producere vaccine inden udbruddet vil dermed være åben. For at købe tid anvendes i mellemtiden oseltamivir til generel forebyggelse. Sundhedspersonale anbefales rimantadin eller amantadin, indtil en specifik influenzavaccine står klar. Zanamivir anbefales ikke til brug under en pandemi, da dette fås som inhalator og dermed kræver instruktion til brug. I Danmark har efterspørgslen af vacciner været stigende fra 1995, hvor der blev solgt vacciner og for sæsonen i 2006/ vacciner. Dermed er problemet at der ikke er nok producenter globalt, dermed går distributionen af vacciner langsomt. Virus spreder sig hurtigere end produktionen af vacciner. Mulige foranstaltninger kunne derfor være at: 44

45 - indgå garantiordninger med vaccineproducenter, hvor der bliver leveret et vist antal vacciner ved en pandemi - oprette en eller flere vaccineproduktioner under statslige kontrol Vacciner forebygger idet de reducerer spredningen af influenzavirus. Yderligere kan vaccine ikke udvikle resistens i modsætning til lægemidler og har færre bivirkninger. Vi mener at den bedste behandling af pandemisk influenza i Danmark er vacciner supplerende med antivirale lægemidler. Vaccinen skal bruges til forebyggelse hvorimod antivirale lægemidler bruges til forebyggelse og behandling. Til trods for stor frygt for resistensdannelsen ved brug af antivirale lægemidler udgør det ikke en større risiko for patienten. Dette underbygges også af WHO og SST s anbefalinger. 45

46 15.0 Referenceliste Disse forkortelser er brugt i referencelisten: SST: Sundhedsstyrelsen SSI: Statens Serum Institut ECDC: European Center for Disease Prevention and Control WHO: World Health Organisation (1) Niels H, et al. Basal og klinisk mikrobiologi. 2, 4. oplæg ed.: FADL Forlag; (2) Leonard c, Norkin. Virology Molecular biology and pathogenesis. : ASM press; (3) Kamps, Hoffmann, Preiser. Influenza Report (4) Niels H, Skinhøj. Klinisk mikrobiologi og infektionsmedicin. Udgave 3 ed.: FADL's Forlag; (5) Ingen, noteret, personer,. A revision of the system of nomenclature for influenza viruses: a WHO memorandum. Bull World Helth Organ (6) ECDC INTERIM GUIDANCE. Use of specific pandemic influenza vaccines during the H1N pandemic (7) Jeffery K, Taubenberger, David M, Morens Influenza: the Mother of All Pandemics. Emerging Infectious Deseases 2006;12(1). (8) Gyldendals Fagordbøger. Medicinsk ordbog. 1, udgave, 1. oplæg ed.: Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag; (9) WHO. Pandemic preparedness. 2009; Available at: Accessed 05/18, (10) SSI. Spørgsmål og svar om sæsoninfluenza. 2010; Available at: Accessed 05/26, (11) Statens Institut for Folkesundhed. Folkesundhedsrapporten Danmark :172. (12) SST. Bilag til beredskab for pandemisk influenza National strategi og rammer for planlægning i sundhedsberedskabet

47 (13) SSI. EPI-NYT Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme Uge ; Available at: Accessed 05/18, (14) WHO. Current WHO phase of pandemic alert for avian influenza H5N ; Available at: Accessed 18/05, (15) SSI. EPI-NYT Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme Uge ; Available at: %20dansk/Aktuelt/Nyhedsbreve/EPI-NYT/2009/2009%20PDF/EPI-NYT%20-%202009%20- %20uge%2019.ashx. Accessed 05/24, (16) SSI. EPI-NYT Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme Uge ; Available at: Accessed 05/18, (17) K M, Harder, P H, Andersen, I B, L P, Nielsen, S E, S G, et al. Electronic real-time surveillance for influenza-like illness: experience from the 2009 influenza A(H1N1) pandemic in Denmark. 2011;16(3). (18) WHO. WHO regional offices. Available at: Accessed 05/18, (19) SSI. Unikt dansk system til overvågning af influenza. 2011; Available at: Accessed 05/18, (20) SST. Influenza er ufarligt for langt de fleste. 2011; Available at: Accessed 05/18, (21) SSI. EPI-NYT Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme Uge ; Available at: (22) N S, J W, Tang, J A. Infectious Disease: Pathogenesis, Prevention, and Case Studies. : Wiley- Blackwell; (23) Carolyn B, Bridges, Matthew J, Kuehnert, Caroline B, Hall. Transmission of Influenza: Implications for Control in Health Care Settings. Healthcare epidemiology 2003;2. udgave. (24) Sigvard O, Urban K, Ken D, Niklas A. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? Lancet Infect Dis 2005;5. (25) Ralf A, Vagn A, Graham L, Bent A. Immunologi. 4. udgave, 2. oplæg ed.: Biofolia;

48 (26) Niels S, Søren B. Subjektivt & Objektivt. 2. udgave ed.: Munkgaardforlag; (27) SSI. Spørgsmål og svar om influenzavaccination. 2010; Available at: avaccination.aspx. Accessed 05/18, (28) Neuraminidasehæmmere (influenza) J05AH. Available at: (29) European medicines agency. Vaccines. 2009; Available at: jsp&murl=menus/special_topics/special_topics.jsp&mid=WC0b01ac058004b9ac&jsenabled =true. Accessed 05/18, (30) Jens P, Kampmann, Ulf S, Kim B. Basal og klinisk farmakologi. 3. udgave ed.: FADLs Forlag; (31) ECDC INTERIM GUIDANCE. Public health use of influenza antivirals during influenza pandemics (32) Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral Drugs for Seasonal Flu: Additional Links and Resources.. Accessed 05/18, (33) Anne Moscona. Neuraminidase Inhibitors for Influenza (34) Bernd S, Kamps, Christian H. Amantadine ISBN X (35) WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the northern hemisphere influenza season. 2010; Available at: Accessed 05/18, (36) SST. Bilag til håndbog i sundhedsberedskab v. 2.0 Bilag 29 Vejledning i håndtering af pandemiskinfluenza (37) Beredskabsstyrelsen. Vaccinationsprogram mod svineinfluenza influenza A H1N ; Available at: Accessed 05/26, (38) ECDC Surveillance Report. Annual epidemioloical report on communicable diseases in Europe (39) Laura M, Alex NJ,Lundgren. Naturligt forekommende oseltamivirresistens hos influenza A. Ugeskrift for læger, 172/ (40) Allison M, Karen A, Green, Agron P, Altynay S, Nilofar S, Janet R. Antiviral Therapy and Outcomes of Influenza Requiring Hospitalization in Ontario, Canada

49 (41) P K, Dominique M, A N, C Y, B C. Use of oseltamivirin 12 European countries between 2002 and 2007 lack of association with the appearance of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1)viruses (42) SSI. INFLUENZA-NYT Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme Uge Available at: NYT%20-%20uge%205%20-% aspx. (43) Lee P, Matchar D, Clements D, Huber J, Hamilton J, Peterson E. Economic analysis of influenza vaccination and antiviral treatment for healthy working adults

50 Bilag 1 Figuren viser hvordan influenza kan inficere forskellige organismer ved anitgenic shift. 50

51 Bilag 2 Figuren viser hvordan influenza kan inficere forskellige organismer ved anitgenic drift. 51

52 Bilag 3 Figuren viser som andelen af resistens mod lægemidlet oseltamivir. Som grafen viser, er der sket en eksplosion af registeret tilfælde af resistens i perioden til

53 Bilag 4 Sundhedsstyrelsens anbefalinger til almen hygiejne under influenza udbrud. 53