Habenula og depression. Trine Christensen Post doc. Center for Psykiatrisk Forskning

Transkript

1 Habenula og depression Trine Christensen Post doc. Center for Psykiatrisk Forskning

2 Habenula (Hb) hvad, hvor??? Saggitalt rottesnit MHb: 5 subkerner LHb: 10 subkerner Coronalt rottesnit Medial/lateral Hb MHb LHb Epithalamus - human

3 Habenula hvorfor??? Habenula udgør et relæ-system, som kobler strukturer i forhjernen til strukturer i midthjernen Hb har direkte (og inddirekte) forbindelser til hhv. de serotonerge, dopaminerge og noradrenerge systemer Hb er funktionelt associeret til kontrol af: Søvn og døgnrytmer Reward (belønnings-) systemet: - Øget LHb aktivitet under omstændigheder, hvor en belønning er lavere end forventet (negativ reward/belønning) Punishment og smerte Stress

4 Habenula depression Hyperaktivitet af den laterale habenula (LHb) i deprimerede individer Øget neuronal aktivitet (målt med PET) i habenula i patienter hvor depression er induceret efter depletering af plasma trypthophan (reduktion af serotonin syntese) (Morris et al., 1999). Øget glukosemetabolisme (målt med 2-deoxyglucose) i LHb i 3 forskellige dyremodeller for depression (injektion med α-methylpara-tyrosine, fjernelse af kronisk amfetamin behandling og kronisk stress (Caldecott-Hazard et al., 1988). Øget metabolisme i Hb (målt med kvantitativ cytochrome oxidase histokemi) i en genetisk rottemodel for depression (learned helplessness) (Shumake et al., 2003).

5 Habenula depression Læsioner af LHb har en antidepressiv effekt Farmakologisk inhibering af LHb (muscimol) har en antidepressiv effekt i en genetisk rottemodel for depression (learned helplessness) (Winter et al., 2010). Inhibering af LHb (neuronale inputs) med deep brain stimulering (DBS) i en depressionsmodel på rotter (kronisk mild stress) har en antidepressiv effekt (Meng et al., 2011).

6 DBS i depression klinisk case Patienten: - 64-årig kvinde. - Svært depressiv siden hun var 18 år. - 2 selvmordsforsøg. - Maximal farmakologisk terapi. - Maximal ECT behandling. - Trods intensiv behandling, har patienten mange og alvorlige tilbagefald. - Grundet dårlig livskvalitet får patienten indopereret elektroder i LHb til deep brain stimulation (DBS) (tid=0). Deep brain stimulering af LHb har en antidepressiv effekt i behandlings-resistent depression (Sartorius et al. 2010)

7 Mit projekt - formål Finde gener, der kunne være involveret i lidelsen depression samt finde gener, som spiller en vigtig rolle i behandling af depression - nye mål og behandlings-strategier! Måling af genaktivitet i LHb i 2 forskellige rottemodeller for depression (raske vs. depressive, depressive vs. antidepressiv-behandlede etc.). Undersøge depressions-associeret neuronal hyperaktivitet i LHb på et molekylært niveau i de 2 rotte depressionsmodeller.

8 Rottemodeller for depression Kronisk mild stress Kronisk ukontrolleret stress blandede stressorer. Afspejler hovedsymptomet for depression; anhedoni - nedsat glædeslyst. Afspejler adskillige andre depressionssymptomer; nedsat sexlyst, aggressiv adfærd, ændret søvnmønster, øget smertefølsomhed og kognitive deficitter. Det anhedoniske mål er baseret på indtagelse af en sucrose-opløsning. Anhedoniske (depressive) rotter drikker signifikant mindre sukrose end rotter, der ikke udsættes for kronisk stress. Learned helplessness Akut ukontrolleret stress elektrisk stød UDEN escape mulighed. Afpejler de kognitive symptomer af depression, hvor hændelser opfattes negativt og tolkes som ukontrollerede, hvilket fører til følelser af frygt og hjælpeløshed. Afspejler ligeledes anhedoni. Hjælpeløse og ikke-hjælpeløse rotter defineres i en test, hvor rotterne får stød denne gang MED escape mulighed hjælpeløse rotter flygter IKKE.

9 Protokol Laser capture mikrodissektion Coronalt snit (50μm) Microarray Resultat Validering (in-situ, qpcr) Måling af genaktivitet for ca gener RNA oprensning LHb

10 Neuronal aktivitet i LHb LHb aktivitet undersøges i de 2 rottemodeller for depression (raske vs. depressive, depressive vs. antidepressivbehandlede etc.). Kvantitativ måling af proteinet c-fos estimeres ved brug af antistoffer på tynde hjernesnit. Aktivering af proteinet c-fos er en indikator for en stigning i neuronal aktivitet (øget grad af kommunikation mellem nervecellerne).

11 Tak for jeres opmærksomhed! Projekt-involverede: Ove Wiborg, Center for Psykiatrisk Forskning, Aarhus Universitetshospital Line Jensen, Center for Psykiatrisk Forskning, Aarhus Universitetshospital Barbara Vollmayr, Deparment of Psychiatry and Psychotherapy, Central Institute of Mental Health, University of Heidelberg Henrik Bjørn Nielsen, Institut for Systembiologi, Center for Biological Sequence Analysis, Danmarks Tekniske Universitet