Calcium. (passiv)/aktiv (Vitamin D) Syre. Fedt. Hvis indtag < 200 mg/dag Ca ++ PTH + Vita.D osteoclast aktivering.

Transkript

1 Knogler og kalk

2 1-2 kg i kroppen (99% in skelet) Tre former: ionizeret, frit calcium (45%) protein bundet (45%) Opløselige komplekser; bundet til mindre organiske ioner, f.eks. citrat. Meget lav intra-celluært frit calcium (0,15 µmol/l) Calcium (passiv)/aktiv (Vitamin D) Syre. Fedt. Ved højt Ca ++ intag. (>4g/dag) vil den passive absorp. fortsætte hyper-calciuri, nefrocalcinose, nyresvigt, hypercalcæmi ( milk alkali syndrome ). Hvis indtag < 200 mg/dag Ca ++ PTH + Vita.D osteoclast aktivering. 65% re-abs. i prox. tubuli (koblet t/ NaCl) 20% re-abs. i Henle s slynge (receptorer) reguleret af Ca % re-abs. i dist. tubuli (aktiv trans. Na + /Ca ++ exchanger reguleret af PTH).

3 Knogler Kompakt og trabekulær. Modtager 10% af minutvolumen Reservoir for calcium, magnesium, fosfor, kalium. Osteoblaster og osteoclaster. Extracellulære del: Mineral fase: Calcium/Fosfat i krystalinsk hydroxyapatite. Organisk matrix fase: Collagen type I (samme som i sener, men hér altså mineraliseret). En enkelt aminosyre substition i α1 eller α2 kæden af type I collagen ødelægger organiseringen (osteogensis imperfecta)

4

5 Hypo- og Hyper Calcemia (Hypo: Serum ionized Calcium < 1,15 mm) 1-2 kg i kroppen (99% in skelet) Tre former: ionizeret, frit calcium (45%) protein bundet (45%) komplexe bindinger til mindre organiske ioner, f.eks. citrat. Intracellulært frit calcium er meget lavt (0,15 µmol/l)

6 Hypocalcemia (Ionizeret Calcium < 1,15 mm) Ætiologi Nedsat calcium indtag eller absorption: Diæt (calcium, vitamin D) Pancreatitis Steatorrhea Kronisk diarre Afføringsmiddel misbrug Malabsorption syndromer Øget calcium excretion: Kronisk nyre insufficiens Steatorrhea Pancreatitis Nedat fysiologisk tilgængelighed af calcium: Hypoparathyroidisme (PTH ) Hypomagnesemia (nedsætter PTH sekretion) Alkalosis f.eks. s.fa. hyperventilation: PCO2 H+ Protein-COO- Ca++ binding to protein [Ca++] Tetanus Større infusioner af citrat blod

7 Hypocalcemia (Serum ionized Calcium < 1,15 mm) Klinik: Calcium er vigtig for ion-flux gennem nerver og muscle membraner => ubalance påvirker neuro-muskulær irritabilitet Nedsat calcium forårsager øget irritabilitet (IKKE lavere!): Hyperreaktive reflexer Spasmer (carpal; pedal) Tetani Kardiel arrythmi. Se noter om Charge Screening fra Cellebiologi kurset.

8 Eksempler på tegn til øget neuromuskulær irritabilitet hypocalcemi

9 Charge screening Figuren viser forholdende omkring en cellemembran i tre situationer. I den første (A) er der en høj Ca2+koncentration på ekstracellulærsiden af membranen. De negative ladninger på cellemembranen er alle afskærmet af calciumioner og potentialgradienten (den stiplede linie) gennem membranen bliver stejl. Det medfører, at hele potentialforskellen mellem intracellulærrummet (med et potential på -70 mv) og ekstracellulærrummet (med et potential på 0 mv) kommer til at ligge over selve membranen. De spændingsafhængige ionkanaler (bl.a. Na+kanalerne) udsættes for den fulde potentialforskel, og der skal en stor depolarisering til for at aktivere dem og dermed udløse et aktionspotential. I en situation med normal Ca2+-koncentration (B) er enkelte negative ladninger på membranen frie og potentialgradienten gennem membranen er nu mindre. Det betyder, at de spændingsafhængige kanaler i membranen er lettere at aktivere og membranen er derfor mere excitabel. Når Ca2+- koncentrationen er lav (C) ligger en væsentlig del af potentialgradienten uden for membranen, fordi de frie negative ladninger på membranen reducerer stejlheden af potentialgradienten inde i membranen. Ionkanalerne i membranen udsættes for en mindre potentialforskel end normalt. Det betyder, at de er nær aktivering, og membranen er hyperexcitabel.

10 Hypocalcemia (Serum ionized Calcium < 1,15 mm) Cardic effects of hypocalcemia are the result of prolongation of the plateau phase of the cardiac action potential, impairment of conduction and contractility. Prolongation of the plateau phase Remember: Phase 2 - Late depolarization Plateau: selective influx of calcium. Selective influx of Ca ++ combined with low permeability for K +.

11 Action potential of the Ventricular Myocardic cells Phase 0 Early Depolariation: Selective influx of Sodium (Na + ). Potassium (K +) channels closed. The upswing of the action potential (phase 0) is the response to an electrical current (external or adjacent cell). Membrane potential approaches threshold: Na + s permeability suddenly increases (voltage gated). P Na + now >> P K + membrane potential approaches the Na + equilibrium potential ( +20 mv). I.e. the inside becomes positively charged relative to the outside) This is called depolarization. Phase 1 Shortlasting maximal positive membrane potential. Slight decrease in membrane potential due to fall i number of open Na + channels and opening of transient outward K + channels. Phase 2 - Late depolarization Plateau: selective influx of calcium. Selective influx of Ca ++ combined with low permeability for K +. Phase 3 Repolarization: selective efflux of K + The return of the membrane potential to the resting state. Ca ++ channels closes and beginning of an selective efflux af K + membrane potential towards the K + equilibrium potential. Phase 4 Resting membrane potential: high permeability to Potassium. Maintained because K + channels (inward) are open at highly negative membrane potentials.

12 Hypercalcemia (Serum ionized Calcium > 1,4 mm) Ætiologi: Hyperparathyroidisme: Adenom Primær Hyperplasi Sekundær PTH resistens Vitamin D mangel Renal osteodystrofi Malignitet (osteolytiske metastaser) Hypercalcemia selvforstærkende virkning: Nedsat ADH virkning Reduceret Renal Ca++ Ekskretion Polyuria Nedsat filtration (GFR) Dehydrering

13 Hypercalcemia 2 (mindre relevante for MedTek skrevet med gråt) Classification of Causes of Hypercalcemia I. Parathyroid-related A. Primary hyperparathyroidism 1. Solitary adenomas 2. Multiple endocrine neoplasia B. Lithium therapy C. Familial hypocalciuric hypercalcemia II. Malignancy-related A. Solid tumor with metastases (breast) B. Solid tumor with humoral mediation of hypercalcemia (lung, kidney) C. Hematologic malignancies (multiple myeloma, lymphoma, leukemia) III. Vitamin D related A. Vitamin D intoxication B. 1,25(OH)2D; sarcoidosis and other granulomatous diseases C. Idiopathic hypercalcemia of infancy IV. Associated with high bone turnover A. Hyperthyroidism B. Immobilization C. Thiazides D. Vitamin A intoxication V. Associated with renal failure A. Severe secondary hyperparathyroidism B. Aluminum intoxication C. Milk-alkali syndrome

14 Hypercalcemia Klinik /symptomer. Neuromuskulære CNS: Depression/ hallucinationer coma Muskler: udtrættet, reducerede reflexer Gastro-intestinal H + ulcus Pancreatitis Kardiovaskular Arrhytmias Renal Polyuri, dehydrering Nephrocalcinose, sten dannelse Knogle Osteopeni Smerter

15 Hypo- and Hypercalcemia Neuromuskulær Kardiel Hypocalcemia Tetanus, Spasmer, Kramper Forlænget QT interval Nedsat AV og intraventrikulær konduktion Hypercalcemia Udtrættet, nedsat styrke Kort QT interval/plateau fase

16 Phosphate retention Osteodystrophia, renal * (disturbances in bone mineralisation due to kidney insufficiency) Loss of kidney function Production of Vitamin D 3 Hyperphosphatemia Decreased Ca ++ absorption Peripheral PTH resistance Hypocalcaemia Change of setpoint in Parathyreoidea glandel Hyperplasia of Parathyreoidea glandel Aluminum, Iron interference with bone mineralisation Increased plasma PTH levels Acidosis Renal Osteodystrophia Aluminum Intoxication Aluminum intoxication (and often hypercalcemia as a complication of medical treatment) may occur in patients on chronic dialysis; manifestations include acute dementia and unresponsive and severe osteomalacia. Bone pain, multiple nonhealing fractures, particularly of the ribs and pelvis, and a proximal myopathy may occur. Hypercalcemia develops when these patients are treated with vitamin D or calcitriol because of impaired skeletal responsiveness. Aluminum is present at the site of osteoid mineralization, osteoblastic activity is minimal, and calcium incorporation into the skeleton is impaired. Prevention is accomplished by avoidance of aluminum excess in the dialysis regimen; treatment of established disease involves mobilizing aluminum through the use of the chelating agent deferoxamine.

17 Vitamin D mangel Osteomalacia / Rachitis Ca ++ absorption, Tarm [Ca ++ ] Knogle omsætning Mineralisering Sekundær Hyperparathyreoidisme Symptomer: Hypocalcemia (tetanus) Knogle smerte / Vækst Tilstande med Reduceret Knogle Masse og styrke: Primære: Osteoporosis Aldring Postmenopausal Sekundære: Steroid induceret osteoporose Hypogonadisme (sport!) Hyperthyroidisme Diabetes Hyperparathyroidisme Katabolsk hormon overskud Malabsorption Immobilization

18 Osteoporosis Postmenopausal osteoporose ( knogleskørhed ): Systemisk skeletal sygdom som er karakteriseret ved lav knogle masse (knoglemineralindhold) Forandringer i mikro arkitekturen af knoglerne Øget knogle skrøbelighed og risiko for fraktur

19 Osteoporosis

20 WHO kriterier for diagnose af knogle status Diagnostiske kriterier* T er over eller lig med -1 T er mellem -1 og -2.5 T er -2.5 eller lavere T er -2.5 eller lavere + lav energi fratur Klassifikation Normal Osteopeni (lavt knoglemineral indhold) Osteoporose Svær osteoporose * Målt i "T scores." T score angiver antallet af standard deviationer under eller over gennemsnits peak knoglemineralindhold hos unge raske personer.

21 Osteoporosis

22 Osteoporosis

23 Osteoporosis

24

25 1. Et fald i Ca ++ trigger sekretion af PTH. 2. PTH vil: a. øge nyrernes tubulære reabsorption af Ca ++ b. frigøre Ca ++ fra knogle. 3. Stimulere aktiv Vita D dannelse som igen (4) vil øge absorptionen af Ca ++ fra tarmen.

26 BMP = Bone Morphogenic Proteins. CBFA1 = Core binding factor A1 PTH = Parathyroid homone M-CSF = Macrophage Colony-Stimulating Factor Vit D = Vitamin D PU-1 = monocyt and B-lymphocyt specific trasncription factor IGF = Insulin-like-growth factor NFB = Nuclear Factor B TRAF = Tumor necrosis factor receptor-associated factors. RANK-ligand = Receptor-Activator of NFκB. IL-1 / IL-6 = interleukin 1/6 PTH og Vitamin D receptorer: Øger O-clast antal og aktivitet Sekretion af matrix = omdannelse til osteocyt indlejret i knogle. Østrogen Nedsætter O-clast antal og aktivitet

27 Estrogen, conjugated equine estrogen mg/d; progestin, medroxyprogesterone acetate 10 mg/d. Progesterone har ingen effekt i sig selv, men gives i kombi hos kvinder med en uterus (12 dage/md) for at reducere risikoen for uterine cencer Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 276:1389, 1996.)

28 Women's Health Initiative For hver 10,000 kvinder behandlet med estrogenprogestin i 1 år: 8 extra koronar tilfælde 8 extra bryst cancer 18 extra venøse tromber, 5 færre hofte frakturer, 44 færre andre frakturer 6 færre tilfælde af colon cancer. Der var ingen effekt på risiko for uterus cancer eller total mortabilitet Women's Health Initiative. WHI HRT Update. Available at

29 PTH og Vitamin D receptorer: Øger O-clast antal og aktivitet Sekretion af matrix = omdannelse til osteocyt indlejret i knogle. M-CSF:Macrophage colony-stimulating factor RANK: Receptor-Activator of NFκB (nuclear factor kappa-beta) Østrogen Nedsætter O-clast antal og aktivitet + SERMs: (Selective estrogen receptor modulators) Tamoxifen Raloxifene Calcitonin Hæmmer O-clast aktivitet direkte via receptor

30

31 Biphosphonater: Molekylær struktur: P-C-P: skelet : nødvendig for biologisk aktivitet binder til hydroxy apatite OH R 2 OH Hvis R 2 er en OH gruppe øges bindingen til hydroxy apatit O P C P O OH OH R 2 sidekæde: bestemmer potens R 2 R 2 = -CH 3 = etidronate R 2 = -CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 = alendronate R 2 = -CH 2 CH 2 NH 2 = pamidronate R 2 = -CH 2-3-pyridine = risedronate

32 Generations of Bisphosphonates Generation Chemical modification Examples Antiresorptive potency First Short alkyl or halide side chain Etidronate Clodronate 1 10 Second Cyclic side chain Amino-terminal group Tiludronate Pamidronate Alendronate Third Cyclic side chain Risedronate Ibandronate Zoledronate , ,000 10,000+ Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:

33 Virkningsmekanisme Hæmmer osteoclast funktion (nogle; ukendt mekanisme nok via hæmning af interleukin produktionen i blasterne) Reducerer osteoclast antal (apoptose). Struktur som pyrophosphater, som indbygges i matrix: Binder sig til calcium salte, og blokerer derved for transformationen af calcium phosphate til hydroxyapatite og hæmmer derved dannelsen, aggregationen og opløseligheden af hydroxyapatite crystaler i knoglen. Visse biphosphonater forbliver meget længe i matrix og har måske langtids effekter som ikke er kendt endnu.

34 Kumuleret andel af kvinder med osteoporose som fik fraktur (vertebral, hofte, håndled) under 3 års behandling med alendronate or placebo. DM Black et al: Lancet 348:1535, 1996.

35 PTH og Vitamin D receptorer: Øger O-clast antal og aktivitet Sekretion af matrix = omdannelse til osteocyt indlejret i knogle. Exogen PTH analog (1-34 PTH) øger osteoblast aktivitet M-CSF:Macrophage colony-stimulating factor RANK: Receptor-Activator of NFκB (nuclear factor kappa-beta) Østrogen Nedsætter O-clast antal og aktivitet + SERMs: (Selective estrogen receptor modulators) Tamoxifen Raloxifene Calcitonin Hæmmer O-clast aktivitet direkte via receptor

36 Netto effekt: Gendannelse af mikro arkitektur /NCT PTH analog (1-34 PTH) Også aktivering af re-absorption! - men i mindre grad PTH analog (1-34 PTH) øger osteoblast aktivitet: Nydannelse af osteoid

37 Farmakologiske muligheder 1-34 PTH analoger Biphosphonater Østrogen / progesterone SERM Calcitonin (nasalt ringe erfaring kun effekt på vertebra) Fluorid (mange studier minus effekt) GH, GHRH, IGF-1(foreløbig kun kort-tids studier) Testosterone (obs. Mænd) Statiner (observationelle studier peger på positiv effekt)