Protokol. for undersøgelsen: (Dansk titel)

Transkript

1 Protokol for undersøgelsen: (Dansk titel) Behandling af søvnproblemer hos patienter med unipolar depression af moderat grad ved hjælp af kognitiv terapi og stimulus-kontrolmetode. Et randomiseret, kontrolleret klinisk studie over 8 uger Kort titel Behandling med CBT-I ved insomni hos deprimerede patienter (English title) Treatment of Insomnia in Patients with Major Depression Disorder using Cognitive Behavioral Therapy and Stimulus-control-techniques A randomised controlled 8 week study Short title CBT-I for Treatment of Insomnia in Patients with Major Depression

2 Indholdsfortegnelse Projektansvarlige og projektdeltagere...3 Institution... 3 Baggrund... 3 Formål...5 Design... 5 Forsøgsdeltagerpopulation, diagnose og inklusionskriterier...5 Behandling/intervention...7 Metode...9 Statistik...9 Styrkeberegning...9 Databehandling...9 Tidsplan...9 Videnskabeligt og samfundsmæssigt perspektiv...10 Etik...10 Finansiering...10 Publicering...10 Praktiske forhold...11 Ordliste...12 Referenceliste Bilag HAM-D17 Dysfunctional Belief About Sleep (DBAS-16) Insomnia Severity Index(ISI) Søvndagbog WHOQOL-BREF quality of life assessment

3 Projektansvarlige og deltagere: Projektansvarlig: Henny Dyrberg, Specialpsykolog i Psykiatri Afdeling Q afdeling for Angst og Depression, Ambulatorie for Mani og Depression, Børglumvej 5, 8240 Risskov Vejleder: Overlæge, phd. Erik Roj Larsen Forskningsenheden i Q, Aarhus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov Samarbejdspartnere: Vestdansk Center for Søvnmedicin, Respirationscenter Vest (RCV), Aarhus Universitetshospital, Skejby Institution: Afdeling Q, Ambulatorie for Mani og Depression, Børglumvej 5, 8240 Risskov Tlf Baggrund Søvnproblemer er udbredt i vesten, hvor antageligt 1/3 af befolkningen lider af tilbagevendende problemer i forhold til søvn og mellem 9 og 12% har kronisk søvnløshed. Problemet opleves især af kvinder, ældre, skifteholdsarbejdere og patienter med medicinske eller psykiatriske tilstande. (Morin C.M., Hauri, P.J., Espie, C.A., Spielman, A. J., Buysse, D.J. Og Bootzin, R.R., 1999) Søvnløshed (insomni) beskrives som problemer med at falde i søvn, afbrudt søvn eller at vågne for tidligt. Desuden kan personen subjektivt opleve, at søvnen har dårlig kvalitet. Dette kan dog ikke altid relateres til de foregående kriterier. Sædvanligvis fører søvnproblemerne til nedsat funktion i dagligdagen. Søvnløshed kan være situationel, hvor problemerne varer nogle dage - ofte relateret til stress, kriser o.lign. Søvnløshed kan optræde tilbagevendende og kan gå over i en kronisk tilstand, der varer i årevis. Betegnelsen kronisk søvnløshed bruges når tilstanden har varet i en måned. (American Academy of Sleep Medicine; 2005) Nogle forskere anvender dog et kriterie på 6 måneder. (Martin, J. L. & Ancoli-Israel, S., 2002) I forskningssammenhænge operationaliseres insomni almindeligvis som vanskeligheder med at falde i søvn mindst tre nætter om ugen (SOL dvs. Sleep Onset Latency) og natlige opvågninger (WASO dvs. Wake After Sleep Onset). Samt at dette i begge tilfælde er af mindst 30 minutters varighed. Desuden at søvn-effektiviteten (tid i sengen : totalsøvntid x 100) er under 85%.

4 Søvnproblemer kan forstås i lyset af en stress-sårbarhedsmodel. Der kan være individuelle karaktertræk som f. eks. tendens til bekymring og rumination, der fungerer som prædisponerende faktorer for at udvikle søvnproblemer. Desuden ses ofte udløsende begivenheder såsom stress og kriser. Søvnproblemerne vedligeholdes af uhensigtsmæssige strategier som for eksempel at tage en lur om dagen eller opholde sig længere tid i sengen. Her ved startes en ond cirkel. (Spielman A., Caruso L., Glovinsky P., 1987) Ligeledes kan psyko-fysiologisk søvnløshed ses som en form for indlært søvnløshed. Her tænkes opkørthed eller arousal, som kan være relateret til stress, at være en start på søvnproblemer, da et højt arousal-niveau ikke er kompatibelt med søvn. Der kan være fysiologisk arousal (muskelspænding, forhøjet temperatur) eller emotionel arousal (fortvivlelse, desperation) eller kognitiv arousal (rumination). Sovemiljøet associereres med den ubehagelige oplevelse, og der sker en operant betingning. Der udvikles maladaptiv adfærd som for eksempel, at personen bruger for meget tid i sengen eller sover om dagen. Desuden ses dysfunktionelle kognitioner såsom negative tanker om sig selv og fremtiden, kognitive forvrængninger som for eksempel overgeneralisering og katastrofetanker. Personen kan endvidere have urealistiske antagelser om søvn for eksempel; Jeg skal sove 8 timer for at kunne fungere næste dag. Han kan også tænke, at søvnproblemerne gør, at jeg er skadet for livet. De uhensigtsmæssige tanker udløser yderligere kognitiv arousal og fungerer som vedligeholdende faktorer for søvnlidelsen. Her er kognitiv adfærdsterapi fundet, at have god effekt på psykofysiologisk insomni. (Morin et al, 1999, Murtagh & Greenwood, 1995) De fleste tilfælde af insomni optræder sammen med andre lidelser. Antageligt mellem 50 og 70 % (Perlis, M. L., Lichstein, L., 2003) Historisk sét er disse beskrevet som sekundær insomni. Den fremherskende antagelse har været, at man skulle fokusere på behandlingen af grundlidelsen, hvor ved søvnproblemerne ville aftage. Denne skelnen har ført til, at søvnløshed, der optræder sammen med andre lidelser, er blevet underbehandlet. Ydermere fremmer betegnelsen en mekanistisk og kausal forståelse - uden at man, til fulde, forstår mekanismerne bag insomni. I stedet anbefales det at bruge termen comorbid insomni, hvor comorbiditeten kan ses i forhold til såvel psykiske som fysiske lidelser.(nih, 2005) Betegnelsen comorbid fremmer forståelsen af problemerne som et bi- direktionelt forhold, hvor begge tilstande påvirker hinanden. (Dobke, C. A., Lehner, R.K., Wells, A. M., 2004) Søvnproblemer er hyppige hos mennesker med psykisk sygdom, men overses ofte i Psykiatrien. Man opfatter søvnproblemerne som en del af den psykiske lidelse, og der gives ikke en selvstændig diagnose. (Kallestad, H., Hansen, H., Langsrud, K., Rud T., Morken, G., Stiles, T.C., Gråwe, T.C., 2011)

5 Dette på trods af at der er velkendte sammenhænge mellem søvnproblemer og psykiske lidelser; især affektive sygdomme. 90 % af deprimerede patienter rapporterer comorbid insomni. (Riemann, 2009) Regulation af søvnen er formodentligt tæt forbundet med faktorer i depressionssygdommen. Antidepressiv medicin påvirker ligeledes søvnens arkitektur. (Thase, 2006) Søvnproblemer relateret til stress i ungdommen øger risikoen for at udvikle depression senere i livet. (Chang et al, 1996) Søvnproblemer hos deprimerede er relateret til sværere depressionsgrad, øget selvmordsrisiko samt lavere remissionsrate og risiko for tilbagefald.(reynolds & Kupfer, 1987) % af deprimerede patienter, der har været i behandling med såvel medicin som kognitiv adfærdsterapi har residual insomni, selv om de ikke længere opfylder kriterierne for depression. Den hidtidige antagelse om, at man ved at behandle grundlidelsen, vil få søvnproblemerne til at forsvinde, synes ikke at holde stik. ( Carney et al, 2011) Aggressiv behandling af insomni kan måske forbedre den depressive tilstand og have profylaktisk værdi i forhold til at undgå tilbagefald.(vaughn McCall, W., 2001) Forskningsresultater tyder på, at depressionssymptomer bedres ved behandling af insomni. (Archer et al., 2009, Manber et al, 2008, Maroti, D., Folkeson, P, Jansson- Frõjmark, M.,Linton, S.J., 2011) Der er utallige forskningsresultater, der tyder på at psykofysiologisk insomni effektivt kan behandles med stimulus-kontrol-metode, afspændingsøvelser, søvn-restriktion og kognitiv terapi. Disse metoder kombineres ofte i en multikomponent tilgang sædvanligvis betegnet som kognitiv adfærdsterapi ved insomni - CBT-I.(NIH, 2005) Der er, i mindre omfang, forskning, der undersøger om CBT-I kan afhjælpe søvnproblemer ved medicinske og psykiatriske tilstande. Her fandtes ved en litteraturgennemgang moderat til store effektstørrelser efter CBT-I til comorbid insomni. Dette tegner lovende, om end der fortsat er brug for forskning på området. (Smith et al., 2005, Maroti, D., Folkeson, P, Jansson-Frõjmark, M.,Linton, S.J., 2011) Hvornår kan CBT-I formodes at være hjælpsomt ved comorbid insomni? Man kan formode, at når søvnproblemet opleves som et løsrevet symptom og maladaptive kompenserende strategier og uhensigtsmæssig adfærd begynder at spille en vedligeholdende rolle, kan kognitiv terapi have den samme gavnlige effekt som ved psykofysiologisk søvnløshed. Prædisponerende, udløsende og vedligeholdende faktorer har indflydelse på søvnproblemet, hvorfor CBT må formodes at have en effekt.( Spielman A., Caruso L., Glovinsky P., 1987) Især vedligeholdende faktorer kan adresseres ved hjælp af CBT-I. (Smith & Perlis, 2006) Der er behov for yderligere undersøgelse af, hvordan man tilpasser CBT-I til forskellige comorbide tilstande, og hvordan dettte virker.(smith, M.T., Huang, M.I., Manber, R., 2005)

6 Formål Denne undersøgelse har til formål at afklare: A) Om den effektive søvntid kan øges hos moderat deprimerede patienter B) Om der hos moderat deprimerede patienter, der har modtaget CBT-I, er en klinisk og signikant forskel på depressionsgrad og søvnparametre ifht en kontrolgruppe? C) Hvordan CBT-I kan tilpasses deprimerede patienter under hensyntagen til denne gruppes problemer med initiering, energi, motivation, hukommelse og koncentration? D) Kan slow wave sleep øges med 20 % og REM søvn reduceres med 20% ved måling af søvn-eeg? Effektmål Det primære effektmål er effektiv søvntid målt med ISI og actigraf. Det skal undersøges om, man kan inddrage polysomnografi i effektmålingen. Desuden ønskes effekten målt for følgende parametre: 1) Samlet symptomscore målt med HamD17 ved baseline, ved uge 6 og ved booster sessionen 2) Effektiv søvn målt ved de 3 søvn-items i HamD17 3) Slow wave sleep og REM søvn målt med polysomnografi 4) Livskvalitetsmål iflg. WHO-5 5) Komplians ifht. metoder målt på en Likert skala af både patient og terapeut Design Der er tale om et klinisk kontrolleret randomiseret forsøg, der sammenligner en behandlingsgruppe(n=21), der modtager CBT-I med en kontrolgruppe(n=21), der - udover vanlig behandling med sovemedicin - deltager i en læsegruppe. Deltagerne randomiseres blokvis. Hver blok er på to deltagere, der er stratificeret for køn og alder. De inkluderes fra Ambulatorie for Mani og Depression ved afdeling Q, Aarhus Universitetshospital, Risskov. De udvælges konsekutivt via Elektronisk Patientjounal (EPJ) udfra data vedrørende søvnproblemer og ved henvisning fra primær behandler i Ambulatoriet. Inklusionskriterier Alder år Unipolar depression enten i enkeltepisode eller periodisk depression HAM-D17 mellem 18 og 24 svarende til moderat depression.

7 Indsovningstid på over 30 minutter Afbrudt søvn med vågne perioder på over 30 minutter, i mindst tre nætter om ugen Nedsat søvntid. Problemerne skal have varet i mindst en måned. Eksklusionskriterier Underlagt tvangsforanstaltninger Anden søvnforstyrrelse (fx søvnapnoe) eller en anden fysisk eller psykiatrisk lidelse. Er i anden igangværende psykologisk behandling Er selvmordstruede svarende til niveau 3 på HAM-D 17. Aktivt misbrug Graviditet Skifteholdsarbejde Sprogbarriere. I behandling med medicin, der forbedrer søvnen; antidepressiv medicin som f. eks. Mirtazepin eller antipsykotisk medicin som f. eks. Seroquel Årstidsvariation i depressionen. Undersøgelse inden inklusion Indledende vurdering foretages ved individuel samtale med deltagerne, der instrueres i at udfyldt skemaet; ISI, Insomnia Severity Index (Morin, 1993), DBAS-16, Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale, (Morin, 1993) samt at føre søvndagbog i to uger. Selvregistring i søvndagbog har vist sig at stemme godt overens med mere objektive mål for søvn (Espie, 2001) Ved den indledende samtale undersøges om dysfunktionel tænkning og adfærd spiller en rolle? Er der en uhensigtsmæssig adfærd eller køren sig selv op? Fysiologisk, kognitiv eller emotionel arousal? Tendens til angst når patienten skal slappe af? Desuden spørges ind til tegn på andre søvnforstyrrelser som f.eks. søvnapnoe, restless legs og narkolepsi. Der skal ske en forventningsafstemning i forhold til tilbuddet og socialiseres til den kognitive metode. Desuden kan man under samtalen komme ind på fordele/ulempe analyse ifht søvnbehandling for at fremme patientens motivation. Man kan allerede her give patienten umiddelbar feedback på udløsende og vedligeholdende faktorer. Interventionen Deltagerne mødes hver uge i to timer til behandling i grupper på 7 personer. Der gives en booster-session efter to måneder. Gruppen mødes i alt 7 gange. Deltagerne får udleveret en arbejdsbog med en plan for de seks sessioner: (manualen er baseret på materiale fra Maroti, 2011, Morin, 1993 og Beck, 1979)

8 Session 1-3 Adfærdsorienterede metoder; psykoeducation om søvnhygiejne og instruktion i stimulus-kontrol metode. Session 4-5 Fokus på kognitive metoder; sokratisk udspørgen, identificering af kognitive forvrængninger, dekatastrofering, tankemodifikation, afledning ved rumination, sceduled worry /bekymringstid, reattribuering, aflivning af dysfunktionelle overbevisninger. Session 6 Risiko-situationer og advarselssignaler i en individuel tilbagefaldforebyggelsesplan. Evalueres og revidering af planen for hver enkelt deltager. Gruppesessionen Der startes med at tale om hjemmeopgaven i den midterste del gives undervisning og intervention. Tilsidst vælger deltagerne selv en hjemmeopgave til næste gang, og vanskeligheder her med forudgribes ved hjælp af problemløsningsstrategier. Både deltagerne og terapeuter skalerer komplians med metoderne på Likert skala ved afslutningen af gruppemødet. Tilpasning af kognitive metoder til deprimerede patienter med insomni Deprimerede mennesker har lav energi og motivation. I stimulus-kontrol-metoden kræves det, at patienten står op på et fastsat tidspunkt samt går ud af soveværelset, når han/hun ikke kan sove. Dette kan virke kontraintuitivt og kræver komplians i forhold til metoden, hvilket kan være svært selv for raske personer med normalt energiniveau. I nogle tilfælde bruges søvn som en flugt fra problemerne. Personen kan have et ønske om at sove mere end han/hun kan, hvilket kan give øget arousal /opkørthed ved sovetid og søvnproblemer som følge her af. Den deprimerede patient kan opleve aftenlysning og have nogle timer med mere overskud. Han/hun holder sig vågen for at få noget ud af disse timer og forpasser der for søvnvinduet, hvilket gør det vanskeligt at falde i søvn. Det er nødvendigt at foregribe komplians problemerne ved at give en klar og overbevisende forklaring af baggrunden for metoderne. Desuden tidligt at diskutere tanker og beliefs /overbevisninger, der kan interferere med komplians. På grund af kognitive deficits ved depression bruges gentagelse og simplifikation samt tavle. Der opsummeres efter hver session og hjemmeopgaver nedskrives i et referat fra gruppesessionen. Der er behov for fleksibel justering undervejs ved behandleren, således at man ikke mister behandlingsalliancen med patienten

9 Metode Ved inklusion i projektet samt ved afslutning og booster-sessionen (baseline, posttreatment og follow-up) udfyldes Insomnia Severity Index, Dysfunctional Beliefs About Sleep, søvndagbog i to uger og patienten vurderes med HAM-D 17 af en uvildig behandler. I søvndagbogen skal følgende parametre indgå: Hvor lang tid det tog at falde i søvn? (SOL=sleep onset latency), Hvor længe var patienten vågen efter initial søvn og frem til sidste opvågning? (WASO=wake efter sleep onset) Hvornår patienten gik i seng og stod op? (antal timer brugt i sengen) samt hvormange timer patienten sov (TST=total sleeptime). Der ud over måles effektiv søvn (SE=tid i sengen :TSTx100) Desuden skal såvel behandler som patient efter hver session, på en Likert skala, score i hvilken grad patienten anvender metoder og udfører hjemmeopgaver. Dette for at få et mål for komplians med metoderne. Statistik Sample size: 21 patienter samt 21 i kontrolgruppen Det primære effektmål (ISI) er ændring i effektiv søvntid fra baseline til endpoint og vil blive analyseret med en uafhængig t-test på et signifikansniveau med alpha=0.05. Morin et al finder i et valideringsstudie over personer henvist til en søvnklinik en middel ISI på 19.4 og en SD på 4.1. Vi sætter den mindste relevante difference (MIREDIF) til at være en reduktion i ISI på 4 sv.t. 20%. Der kræves 20 patienter i hver gruppe for at have en 87% chance for at finde en forskel imellem grupperne med et signifikansniveau på Som sekundære effektmål vurderes den totale søvntid og ændringer i polysomnografi samt ændringer i HamD17, dysfunktionelle antagelser om søvn og livskvalitet. Kategoriske variable vil blive analyseret med en chi-square test. Ordinale variable vil blive analyseret med non-parametriske test som Student's t-test og analyse af varians (ANOVA). Databehandling Der anvendes STATA, alternativt SPSS Tidsplan 1. måned: Planlægning og udarbejdelse af materiale til brug i behandlingsgruppen Individuelle samtaler (inklusion, assessment etc.) 2. og 3. måned: Afvikling af gruppemøder for behandlingsgrupper og kontrolgrupper 4 og 5. måned Påbegynde databehandling og afholde booster-sessioner 6. og 7. måned Databehandling og evaluering

10 8.måned Publicering Videnskabeligt og samfundsmæssigt perspektiv Undersøgelsen kan forhåbentligt bidrage til at belyse muligheden for, at deprimerede patienter med søvnproblemer kan profitere af CBT-I. Hvis dette vurderes at være tilfældet, kan det overvejes at indarbejde CBT-I i det eksisterende behandlingstilbud; Behandlingspakker for hhv. depressiv enkeltepisode og periodisk depression. Dette kunne ske som et supplerende modul eller ved at indarbejde CBT-I i Kognitivt Adfærdsterapeutiske Depressionsgrupper, hvor der allerede findes en ramme og erfarne terapeuter. Generelt i psykiatrien synes der at mangle viden/opmærksomhed på emnet. Et fokusområde kunne være efteruddannelse for behandlere i såvel diagnosticering og behandling af insomni. Der vil endvidere være behov for et fortløbende udviklingsarbejde i forhold til at tilpasse CBT-I til deprimerede mennesker. Det ville være ønskeligt, om der i Psykiatrien var et tilbud med non-farmakologisk behandling af søvnproblemer. Dette kunne ske ud fra mindstemiddelsprincippet med en netbaseret selvhjælps-intervention som første skridt i en trinvis indsats. Her efter tillæg af telefonkonsultation, her efter psycoeducation om søvn, så gruppebehandling med CBT-I, her efter individuel CBT-I behandling og tilsidst henvisning til søvnspecialist. En indsats i forhold til søvnproblemer kunne vise sig at bidrage til større remissionsrate, færre tilbagefald og genindlæggelser, hvilket ville have en samfundsøkonomisk betydning og betyde større livskvalitet for den enkelte patient med depression. Etik Persondatalovens anvisninger vedr. anonymisering, opbevaring af data i sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter overholdes. Der søges tilladelse hos den regionale Videnskabsetisk kommité. Finansiering Der søges om frikøb af projektansvarlig medarbejder i 8 måneder samt time til time aflønning af studentermedhjælp. Desuden søges om hjælp til statistiske beregninger og sekretærhjælp. Samt midler til publikation og formidlingsvirksomhed her under deltagelse i konferencer. Der søges endvidere om støtte via private fonde. Publicering Undersøgelsens resultater forventes beskrevet i 1-2 artikler med Henny Dyrberg som første forfatter, projektansvarlig som anden forfatter og Erik Roj Larsen som sidste forfatter. Desuden forventes resultaterne præsenteret på Psykiatriens forskningsdag samt i regi af Dansk selskab for Søvnmedicin.

11 Praktiske forhold Der skal indhentes tilladelse til at oversætte spørgeskema vedrørende søvnparametre. Desuden afholdes møder med personale fra RCV for at afsøge muligheden for et samarbejde.

12 Ordliste CBT-I er en samlet betegnelse for stimulus-kontrol-metode, afspændingsøvelser, søvn-restriktion og kognitiv terapi, der gives i en tilpasset multikomponent tilgang. Depressiv episode er betegnelsen for en depression iflg WHO klassifikationen af psykiske lidelser (ICD-10) med en varighed af mindst 14 dage. Depressionen kan optræde som en enkeltepisode eller som tilbagevendende depression dvs en ny episode efter at personen har været i remission i mindst 2 måneder. HAM-D17 er den mest brugte interviewskala til bestemmelse af depressionsgrad. Skalaen har 17 items. Inklusion er de procedurer hvorved en person bliver deltager i en undersøgelse. Insomni er problemer med at falde i søvn, at sove afbrudt og være plaget af følgevirkningerne i form af træthed/ubehag i dagtimerne. Hvis tilstanden har varet i mindst 1 måned betegnes den kronisk Komplians er patientens grad af efterlevelse af retningslinier i behandlingen Randomisering er en metode, hvor deltagerne bliver tilfældigt udtrukket til en eller flere undersøgelsesgrupper. Relapse er et tilbagefald til depression Remission betyder et fald i depression svarende til fravær af symptomer. På en Hamilton Depressionsskala en værdi mindre eller lig med 7 Stratifikation inddeles populationen i nogle (gensidigt udelukkende) dele Personer er allokeret i det enkelte strata f. eks. efter køn og alder. strata.