DAHANCA 9. Naxogin (nimorazol) kombineret med strålebehandling af T1-4, N0-3 carcinom i larynx, pharynx og cavum oris

Transkript

1 DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 9 Naxogin (nimorazol) kombineret med strålebehandling af T1-4, N0-3 carcinom i larynx, pharynx og cavum oris En randomiseret multicenter undersøgelse til sammenligning af accelereret normo-fraktioneret strålebehandling med accelereret hyper-fraktioneret strålebehandling Deltagende afdelinger: Onkologisk afd. ONK Rigshospitalet København Ø Onkologisk afdeling K.A.S. Herlev Onkologisk afdeling Odense Universitetshospital Onkologisk afdeling Aalborg Sygehus Syd Onkologisk afdeling Aarhus Universitetshospital Sekretær: Jens Overgaard Afdeling for eksperimentel klinisk onkologi Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Aarhus C Danmark tlf.: fax: jens@oncology.dk Randomisering tlf.: eller tlf.: (telefonsvarer) Radiumhospitalet Oslo Aktiveret Januar 2000, Modificieret januar 2005 DAHANCA protokoller er godkendt af Datatilsynet (jour.nr ) Godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Århus Amt (jour. nr. 1999/4580)

2 INDHOLD I. BAGGRUND Formål Oversigt over undersøgelsen II. III. IV FØR BEHANDLINGEN Udvælgelse af patienter Undersøgelse før behandlingens påbegyndelse Inklusion og randomisering af patienter BEHANDLING Radioterapi Dosis Fraktionering Naxogin Patientevaluering under behandling EFTER BEHANDLING Undersøgelser efter behandling Behandling af resttumor og recidiv Registrering og kommunikation Statistik Analyser Etik Publikation V. REFERENCER APPENDIX 1: APPENDIX 2: Patientvejledning i forbindelse med indtagelse af Naxogin tabletter Skriftlig patientinformation

3 I - BAGGRUND Planocellulært carcinom i hoved-halsregionen er en sygdom, der optræder med stigende hyppighed, og der registreres for tiden ca. 700 tilfælde ialt per år af larynx, pharynx og cavum oris cancer i Danmark. Sygdommens årsag er bl.a. knyttet til overdrevet tobaks- og alkoholforbrug. Det er karakteristisk for planocellulært carcinom i hoved-halsregionen, at sygdommen er loco-regional, dvs. optræder i T- og N-position, hvorimod fjernmetastaser på diagnosetidspunktet er sjældne (1). Behandlingen er derfor rettet mod den loco-regionale sygdom, og består af stråleterapi og/eller kirurgi. I Danmark har man en lang tradition for primær strålebehandling af alle larynx og pharynx carcinomer samt en væsentlig del af svulster i mundhulen. Strålebehandingen gives efter principper, der tilstræber optimal tumorkontrol med minimal normalvævskomplikationer også i forbindelse med eventuel kirurgisk recidivbehandling. Behandlingen er koordineret på landsplan igennem den danske hoved-halscancer studie gruppe DAHANCA, og har i perioden resulteret i 3 landsdækkende protokoller, der med anvendelse af hypoksiske strålesensitisere og reduceret behandlingstid har medført signifikant forbedrede behandlingsresultater hos patienter med hoved-hals cancer (2,3,4,5). Der er 3 biologiske faktorer, som især har betydning for udfaldet af en strålebehandling. Den ene omhandler tumor-miljøet og især tilstedeværelsen af ilt. Tumorceller, der ikke får tilstækkelig ilt, udviser betydelig stråleresistens i forhold til veliltede celler. Hoved-halscancer er ofte karakteriseret ved at indeholde områder med ingen eller lav ilttension, hvilket kan gøre tumorerne modstandsdygtige overfor strålebehandlingen (8-10). En stategi i behandlingen af potentielt hypoksiske tumorer har været anvendelsen af hypoksiske strålesensitisere. Disse har været grundlaget for de tre forudgående DAHANCA protokoller. Den første (DAHANCA 2) evaluerede virkningen af den hypoksiske strålesensitiser Misonidazol, der gav en signifikant bedre effekt i pharynx og supraglottisk larynx carcinomer (2,3,5), men også en uacceptabel neurotoksisitet. I den efterfølgende DAHANCA 5 protokol anvendte man derfor en mindre toksisk hypoksisk sensitiser, Nimorazol (Naxogin), som signifikant har forbedret den locoregionale effekt af stråleterapi hos disse tumorer (4,5). Da Naxogin er uden alvorlige og varige bivirkninger (4) har basisbehandlingen af disse patientgrupper siden da inkluderet Naxogin. Den anden faktor er relateret til tumorcellers proliferation under behandling. Det er nu klinisk og biologisk veldokumenteret, at en forlænget total strålebehandlingstid kan nedsætte sandsynligheden for tumorkontrol (11,12). Dette er bl.a. demonstreret i flere danske undersøgelser, der sammenlignede konventionel behandling med såkaldt split-course terapi (13-15). Tilsvarende viser en række kliniske studier, at en reduktion af den totale behandlingstid kan medføre en forbedret tumorkontrol (16-19). En kortere behandlingstid kan f.eks. opnås ved større dosis per fraktion, men dette vil medføre en uforholdsmæssig stigning i hyppigheden af sene komplikationer (2,20). En behandlingstids-reduktion kan derfor kun finde sted, hvis det ugentlige antal af stråleterapifraktioner sættes i vejret, uden at den enkelte fraktionsstørrelse bliver større. Dette har resulteret i begrebet accelereret fraktionering med flere fraktioner per dag. De hidtidige erfaringer har samlet sig om 4 fraktioneringsstrategier (17,18,22). Enten et kontinuerligt meget kort behandlingsregime (CHART) omfattende 36 fraktioner givet på 12 dage (inklusiv lørdag-søndag) 3 gange daglig med mindst 6 timers interval (21); eller et skema baseret på 2 ugers behandling med 2 fraktioner per dag, efterfulgt af 2 ugers pause (på grund af kraftig akut reaktion) og yderligere en uges behandling (accelereret split-course) (16,17). Selvom dette regime indeholder en pause, er den totale

4 behandlingstid reduceret fra ca. 7 uger til 5 uger. Årsagen til, at man ikke kan gennemføre et kontinuerligt skema, er den kraftige akutte reaktion i mundslimhinden, som opstår i løbet af 3. uge. Såfremt man tilstræber en kontinuerlig behandling, vil denne reaktion blive behandlingsafbrydende; men, hvis behandlingen frivilligt stoppes umiddelbart før reaktionen kommer til udbrud (dvs. efter 2 uger), er mundhuleepitelet stimuleret til regeneration, hvilket tillader, at man hurtigere kan genoptage behandlingen end, hvis man ventede til reaktionen kom i fuldt udbrud. CHART er baseret på, at hele behandlingen gives før slimhindereaktionen kommer til udbrud. Den vil så komme markant til udtryk senere; men først efter at behandlingen er afsluttet. Af praktiske og økonomiske grunde er dette skema på nuværende tidspunkt næppe velegnet i dansk hospitalsregi. Behandlingen med multiple daglige fraktioner indebærer, at man skal sikre sig, at tidsintervallet mellem de 2 behandlinger er tilstrækkeligt, i praksis mere end 6 timer, til at tillade reparation af stråleskader i det normale væv. Den tredie behandlingsform er anvendelsen af "concomitant boost" (18), hvor man giver den sidste del af behandlingen (boost) til et indskrænket felt, samtidig med den sidste del af behandlingen (dvs. 2 fraktioner per dag). Det betyder, at den sidste 1-1½ uges behandling vil bestå af 2 fraktioner per dag, hvoraf den ene gives på et mindre felt, og dette medfører, at den samlede behandlingstid bliver reduceret. Patienterne får i sidste del af denne behandling en meget kraftig slimhindereaktion. Endelig har man i DAHANCA 6 og 7 i randomiserede undersøgelser undersøgt betydningen af at reducere behandlingstiden ved at øge de ugenlige antal fraktioner fra 5 til 6 uden at ændre ved total dosis eller dosis per fraktion. Dette medfører en reduktion af behandlingstiden på ca. 8 dage og resulterer i en forøget, men stadig acceptabel, akut morbiditet, men har ingen indflydelse på risikoen for sene stråleskader (22,23). Flere af de store randomiserede undersøgelser af accelereret fraktionering er for nylig afsluttede. MRC har undersøgt CHART vs konventionel strålebehandling og fundet at de to behandlingsarme ikke var significant forskellige, med andre ord at man kan tillade sig at reducere dosis hvis behandlingstiden samtidig forkortes (21). I EORTC regi har man udført en randomiseret undersøgelse af konventionel strålebehandling (70 Gy / 35 fraktioner / 7 uger) vs 72 Gy / 45 fraktioner / 32 dage givet som accelereret split-course. Dette studie observerede en ca 15% bedre tumorkontrol, men med en samtidig significant stigning i akutte stråle relataterede bivirkninger, som i et vist omfang medførte sene følgevirkninger (consequential late damage), fordi behandlingsregimet var for belastende (16). Også DAHANCA 7 viste signifikant bedre tumorkontrol når behandlingen blev givet med 6 fraktioner per uge (23) (tabel 1). Endelig sammenligner RTOG i USA accelererede split-course med concomitant boost, men har endnu ikke afsluttet undersøgelsen (22)

5 En forbedret stråleterapi af hoved-halscancer baseret på et radiobiologisk grundlag med fokusering på den samlede behandlingstid og tumorhypoxi har været rationalet bag en række randomiserede studier inden for DAHANCA-gruppen (2). Som det fremgår af Tabel 1, har man gennem de tre hidtidige, store randomiserede undersøgelser, DAHANCA 2, DAHANCA 5 og DAHANCA 7 gradvist indført en acceptabel hypoxisk sensitizer med lille toksicitet og samtidig reduceret den totale behandlingstid fra 9½ til 5½ uge men med bevarelse af samme totaldosis og fraktioneringsskema. Sammenlignende undersøgelser af de forskellige behandlingsprotokoller har vist, at såvel hypoxisk modifikation med sensitizer (henholdsvis Misonidazol og Nimorazol) samt reduktion i total behandlingstid hver for sig har givet signifikante gevinster i form af bedre tumorkontrol. Hvis man analyserer en veldefineret gruppe tumorer, som går igen i de tre store studier (supraglottis stadium 2-4, alle pharynxtumorer) finder man, at der har været en signifikant forbedret lokalkontrol der med en 3 års aktuarisk værdi er blevet forbedret fra 26% til 64%. Tilsvarende er der også sket ca. en fordobling af den cancerspecifikke overlevelse, og ligeledes er den samlede overlevelse markant forbedret. Der er derfor ingen tvivl om, at den valgte strategi har været hensigtsmæssig, og da de hidtidige regimer har været givet med en behandlingsrelateret morbiditet, som var acceptabel, er det nærliggende fortsat at undersøge mulighederne for at anvende samme strategi for endnu en optimering af strålebehandlingsprincipperne. Strategien for udvikling af DAHANCA-protokollerne har samtidig været, at man tilstræber at bygge behandlingsregimerne op trinvis ved hele tiden at inkludere den bedste arm fra det foregående studie og kun ændre ved én behandlingsparameter ad gangen. På den baggrund er strategien for nærværende DAHANCA 9 studie udviklet. Den tredje faktor er knyttet til vævets og cellernes karakteristiske strålefølsomhed. Selv om denne faktor har individuelle variationer i forskellige kræftsvulster og hos forskellige patienter, er der som helhed en ensartet strålefølsomhed af forskellige typer svulster og af forskellige vævstyper (6,7). Dette kommer mest til udtryk gennem den såkaldte alfa-beta ratio, som er et udtryk for fraktioneringsfølsomheden for stråleskade i forskellige væv og svulsttyper. Denne funktion er ikke lineær, og generelt set vil stråleskaden i vævsformer, der får sene kroniske og behandlingsbegrænsende stråleskader være karakteriseret af en relativt større skade, hvis der gives store behandlingsdoser pr. fraktion. Omvendt vil man få relativt større skade på svulster

6 og i akut reagerende væv, hvis den enkelte strålebehandling gives med en lille dosis. Som helhed har man fundet en balance mellem disse forhold ved at give en konventionel stråledosis på 2 Gy pr. fraktion, men ved at reducere dosis i den enkelte behandling, og derved give flere behandlinger, såkaldt hyperfraktionering, vil man øge den terapeutiske ratio, idet man ved at øge totaldosis får mere udtalt svulstskade uden samtidig at øge stråleskaden til de kritiske normale væv. Anvendelsen af hyperfraktionering er således biologisk attraktiv, hvis man samtidig kan give behandlingen på tilstrækkelig kort tid. Dette medfører, at man skal give behandlingen med flere fraktioner pr. dag og samtidig sikre sig et tidsinterval på mindst 6 timer mellem hver behandling. Der er udført en række kontrollerede kliniske undersøgelser til belysning af værdien af hyperfraktionering ved behandling af hovedhalskræft, herunder en større europæisk multicenterundersøgelse udført af EORTC. Dette studie har vist en signifikant øget tumorkontrol og overlevelse hos patienter, der fik hyperfraktionering. Disse fik også initialt en lidt øget akut strålereaktion, men denne forsvandt, og der var ingen signifikant forskel i risikoen for at udvikle sene bivirkninger. Med andre ord studiet påviste en klar terapeutisk forbedring (28). Dette er fornylig blevet bekræftiget i et større multicenter studie fra RTOG i USA (32). Tilsvarende har andre mindre studier peget i samme retning, og i den grundige evidence-based medicinudredning af stråleterapi, der er udført i Sverige, har man således konkluderet, at hyperfraktioneringen bør være et mere anvendt tilbud i strålebehandling. De hidtidige erfaringer med hyperfraktionering er enten udført i sammenligning med konventionel strålebehandling (5 fraktioner à 2 Gy pr. uge) eller sammen med stærkt accelereret strålebehandling. Som nævnt har sidstnævnte medført en uacceptabel morbiditet på grund af den korte behandlingstid, men da man i DAHANCA 7 har opnået en væsentlig forbedring af strålebehandlingen ved at reducere den samlede behandlingstid med 1 uge, ønsker man ikke at afvige fra dette princip fremover. En anvendelse af hyperfraktionering i DAHANCA-regi vil derfor medføre en moderat accelerering men samtidig et øget antal fraktioner og totaldosis. Det er beregnet (alfa-beta 2,0 og komplet repair mellen fraktioner), at den ækvivalente behandling som vil modsvare 66 Gy i konventionel behandling med hensyn til en sen normalvævstolerance vil være 76 Gy givet i 56 fraktioner (1,35 Gy pr. fraktion). Et sådant regime vil forventes at give en vis stigning i den akutte reaktion, men forventes ikke at være mere alvorlig end at den kan tolereres, og dermed ikke vil medføre varige gener. For at vurdere betydningen af behandlingsprincippet i forhold til tidlig og sen morbiditet, er det skønnet nødvendigt at gennemføre en klinisk kontrolleret undersøgelse, som er hensigten med nærværende behandlingsprotokol. Nærværende DAHANCA 9 undersøgelse vil derfor sammenligne den bedste arm i DAHANCA 7 protokollen (6 fraktioner pr. uge, 2 Gy pr. fraktion, totaldosis Gy plus Naxogen) med en tilsvarende behandlingsarm, hvor stråleterapien gives med samme behandlingstid, men i flere, mindre fraktioner omend til en lidt større totaldosis (10 fraktioner per uge, 1.35 Gy per fraktion,totaldosis 76 Gy plus Naxogen). Behandlingsprincippet fremgår af Fig. 1.

7 Resultaterne fra DAHANCA 7 protokollen har vist, at 6-fraktionsskemaet medfører en signifikant øget akut morbiditet i form af øget dysfagi og mucositis, men at disse forandringer heler op, og at der ingen forskelle er i den sene morbiditet. Blandt andre faktorer, der påvirker bivirkningsdannelsen udover dosis, dosis pr. fraktion og behandlingstid er især behandlingsvolumen. I DAHANCA 7 protokollen blev der fundet en signifikant relation mellem behandlingsvolumen og akutte bivirkninger. For at imødegå dette forhold er det hensigten at modificere 6-fraktions regimet, således at der kun gives 5 fraktioner pr. uge på det store felt. Den 6. fraktion vil altid blive givet på boost-feltet. Det samme vil også gøre sig gældende for hyperfraktioneringsregimet, hvor der, bortset fra den første uge, kun vil blive givet ét dagligt stort tumorfelt. Erfaringer fra andre protokoller med tilsvarende regimer peger på, at man uproblematisk skulle kunne gennemføre det planlagte studie. Ligeledes vil der ikke forventes nogen øgning af den sene og vedvarende risiko for stråleinducerede bivirkninger. Det må formodes, at hypoksi og repopulation i væsentligt omfang er uafhængige størrelser, og man må derfor forvente, at en reduceret behandlingstid med samtidig hypoksisk modifikation er det optimale behandlingstilbud. Tidligere undersøgelser har vist at Naxogin ikke påvirker hyppigheden af strålebivirkninger, hvorfor dette stof blive inkluderet i begge behandlingsarme.

8 FORMÅL Formålet med nærværende studie er at forbedre virkningen af strålebehandlingen hos patienter med T1-4,N0-3 larynx, pharynx, og cavum oris carcinomer (undtagen glottis stadium 1), såfremt de er kandidater til primær stråleterapi. Protokollen vil undersøge betydningen af Gy givet med 6 strålebehandlingsfraktioner af 2 Gy per uge med 76 Gy givet med 10 fraktioner per uge af 1.35 Gy, Begge behandlinger gives med samme totale behandlingstid på 5½ uge. Patienterne vil samtidig blive behandlet med den hypoksiske strålesensitiser Naxogin, såfremt der ikke er kontraindikationer for dette. Protokollen vil tilstræbe at ekskludere så få patienter som muligt, således at man får det mest sande udtryk for, hvorvidt en sådan terapi er anvendelig overfor en tilnærmet uselekteret patientpopulation. OVERSIGT OVER UNDERSØGELSEN En stratificeret, balanceret og randomiseret undersøgelse (fase III) af patienter med planocellulært carcinom i larynx, pharynx og cavum oris, med følgende formål: 1) at undersøge hvorvidt anvendelsen af de ovenfor nævnte strålebehandlingsregimer givet sammen med den hypoksiske strålesensitiser Naxogin har indflydelse på: a) lokal/regional tumorkontrol (primært endepunkt) b) overlevelse (total, død af sygdom) c) incidens af fjernmetastaser 2) at vurdere hvorvidt det anvendte srålebehandlingsregime har indflydelse på tidlige og sene komplikationer til radioterapi. Undersøgelsen randomiserer mellem normo-fraktionering og hyperfraktionering og stratificeres efter følgende parametre: - Tumorlokalisation (larynx / pharynx / cavum oris) - Tumorstørrelse (T1-2,T3-4) - Lymfeknudestatus (N0, N+) - Køn - Institution. Andre prognostiske faktorer (f.eks. hemoglobin koncentation) vil blive analyseret retrospektivt. Patienter der opfylder egnethedskriterierne vil blive fordelt til et af de to fraktioneringsskemaer ved randomisering. Der vil blive foretaget en vurdering af den initiale kontrol af den primære tumor, samt af den akutte strålingsreaktion i det behandlede normale væv. Ved den efterfølgende kontrol vil det blive vurderet hvorvidt, der findes recidiverende eller persisterende tumor i det bestrålede område eller ej. Eventuel recidivbehandling registreres. Sene strålekomplikationer, Naxogin bivirkninger og eventuelle fjernmetastaser vil ligeledes blive registreret. Overlevelse (total og død af sygdom) er det ultimative mål for vurdering af undersøgelsen.

9 II - FØR BEHANDLING UDVÆLGELSE AF PATIENTER Alle patienter med ubehandlet lokalt-regional carcinom i larynx, pharynx og cavum oris skal inkluderes i undersøgelsen, forudsat at de opfylder følgende kriterier: (1) Patienten skal efter mundtlig og skriftlig information give sit skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen (Appendix 2). (2) Patienten må ikke have kendte fjernmetastaser. (3) Tumor klassificeret som klinisk T1-4,N0-3 carcinom i larynx (undtagen glottis T1), oropharynx, hypopharynx (ikke rhinopharynx) og cavum oris i henhold til TNM klassifikationen (UICC, 1997) (24). (4) Histopatologisk bekræftet diagnose af invasivt planocellulært carcinom. (5) Patienten skal være egnet til kurativ radioterapi, og forventes at kunne gennemføre behandlingen (standardregimet). (6) Patienten må ikke være i en tilstand eller under forhold, som kan forventes at influere på behandlingen med radioterapi eller komplicere vurderingen eller behandlingskontrollen, eller (udover den aktuelle sygdom) reducere den forventede overlevelsestid. (7) Patienten må ikke have symptomer på perifer neuropati vurderet ved klinisk undersøgelse. (8)Normal lever- og nyrefunktion vurderet ved rutine laboratorieundersøgelser. (9) Patienten må ikke være gravid. Patienter der opfylder punkterne 1) - 6), men ikke et eller flere af punkterne 7) - 8) kan indgå i studiet og vil blive randomiseret til et af de 2 strålebehandlingsregimer, men vil ikke modtage Naxogin. UNDERSØGELSER FØR BEHANDLINGENS PÅBEGYNDELSE Følgende skal registreres: (1) Tumorens histologi og differentieringsgrad. (2) TNM klassifikation (UICC 1997), lokalisation og størrelse af primærtumor, bestemt ved klinisk undersøgelse, endoskopi og evt. billeddiagnostik. (3) Performance status (WHO kriterier, (25) 0 Normal aktivitiet 1 Symptomer, men næsten oppegående 2 Noget sengeliggende, men mindre end 50% af normal dag-tid. 3 Har behov for sengeleje mere end 50% af normal dagtid. 4 Ude af stand til at være oppe. (4) Røntgenundersøgelse af thorax. (5) Vægt og højde (6) Følgende laboratorieundersøgelser: - hæmoglobin - P-albumin Evt. undersøgelse for prognostiske parametre (se særskilt protokol).

10 INKLUSION OG RANDOMISERING AF PATIENTER Efter indsamling af ovennævnte information benyttes "on study form" til at inkludere en patient i undersøgelsen. På dette skema anføres: - patient identifikation - institution og anmeldende læge - symptomer - tumors lokalisation og størrelse - tumors histologi - TNM klassifikation - hæmoglobin før behandling - performance status - vægt og højde - patientens accept af at deltage i undersøgelsen - andre egnethedsparametre. Efter at "on study form" er udfyldt/indkodet foregår randomiseringen ved telefonisk henvendelse til sekretariatet (mellem kl. 8-15): Kræftens Bekæmpelse Afdeling for eksperimentel klinisk onkologi Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld. 5 DK Århus C Tlf.: Fax: deco@oncology.dk Patienten tildeles et randomiseringsnummer og randomiseres til normofraktioneret eller hyperfraktioneret strålebehandling. Bemærk: Da det er vigtigt at registrere alle patienter med larynx, pharynx og cavum oris carcinom, skal der udfyldes en "on study form" for alle patienter, også selvom de ikke opfylder inklusionskravene til denne protokol eller ikke ønsker at deltage i projektet.

11 III - BEHANDLING RADIOTERAPI Strålebehandling gives i henhold til "DAHANCA retiningslinier for strålebehandling af hovedhals cancer". Patienterne skal behandles med kurativ stråleterapi givet med lineær accelerator. Behandlingen skal gives med fotoner eller elektroner med en dosishastighed mellem 0,5 og 5 Gy pr. minut. Der skal altid anvendes kompensation, ligesom fiksering af patienterne under behandlingen er obligatorisk. Det store targetområde omfatter primærtumor i T-position, med ca. 2 cm margin (mindst 1 cm, afhængigt af tumorstørrelse og teknik) og den involverede region. Det lille targetområde omfatter i princippet al makroskopisk tumor (primær tumor med mindst 1 cm margin). DOSIS Alle felter skal behandles hver gang og behandlingsteknikken skal være således at den minimalt absorberede targetdosis for fotonfelter er mindst 95% af den specificerede absorberede dosis. For elektronfelter anvendes den absorberede median target dosis beregnet som D T1 median = ½ (D T1 max + D T1 m in ). Behandlingen skal gives med 6 eller 10 fraktioner om ugen (se nedenfor), med en centralt absorberet target dosis på henholdsvis 2 Gy eller 1.35 Gy per fraktion. Det store targetområde bør behandles med mindst 46 Gy i 23 fraktioner eller 44.5 Gy i 33 fraktioner.. Medulla spinalis bør ikke behandles med større total dosis end 50 Gy (uanset fraktionsstørrelse), inklusiv evt. bidrag fra elektronfelter til det sekundære targetområde. Det lille targetområde behandles afhængigt af tumors størrelse. Denne beregnes på basis af den største tumor diameter ved påbegyndelse af behandlingen og baseret herpå skal den samlede (primære og sekundære) target dosis være som følger (minimumsdoser): 66 Gy i 33 fraktioner eller 76Gy i 56 fraktioner. For tumorer > 4 cm er planlagte dosis 68 Gy i 34 fraktioner i 6 fraktioner per uge armen. For hyperfraktioneringsarmen bør man afhængig af den akute reaktion tilstræbe op til 2 ekstra fraktioner a 1.35 Gy (max. 58 fraktioner) FOR EN DETALJERET BESKRIVELSE AF FELTER OG STRÅLETERAPI TEKNIK, HENVISES TIL "DAHANCA RETNINGSLINIER FOR STRÅLEBEHANDLING AF HOVED- HALS CANCER".

12 FRAKTIONERING Patienterne vil blive randomiseret til accelereret normo-fraktionering med 6 ugentlige fraktioner a 2 Gy, eller accelereret hyperfraktionering med 10 ugentlige fraktioner a 1.35 Gy: ARM A: Patienter randomiseret til 6 fraktioner per uge skal behandles med 1 daglig fraktion, mandag-fredag. Den 6. fraktion skal gives enten lørdag/søndag, eller som en ekstra fraktion på en af ugens første 5 dage, men altid med mindst 6 timers interval. De 5 fraktioner gives svarende til "det store target område", hvorimod den 6. fraktion kun gives til "det lille target område". Der behandles således med 5 fraktioner per uge til det store target område, indtil den fulde dosis for dette er opnået (d.v.s Gy). Herefter gives alle behandlinger kun til det lelle target område. ARM B: Patienter randomiseret til hyperfraktionering med 10 fraktioner per uge behandles som ovenfor, idet der dog gives 2 fraktioner daglige fraktioner. Samlet behandlingstid 5½ uge. Der skal minimum være 6 timers interval mellem de to daglige behandlinger. Såfremt der sker en utilsigtet afbrydelse af behandlingen, skal den manglende behandling søges givet indenfor en uge. Dette kan ske ved enten at give ekstra fraktion(er) i week-enden, eller (i tilfælde af normo-fraktionering) ved at give den ekstra behandling samme dag som en planlagt fraktion, men med et interval på mindst 6 timer. Kompensationen for en manglende behandling skal gives så hurtigt som muligt, efter behandlingsafbrydelsen er opstået, såfremt patienten skønnes at kunne klare dette. Det er vigtigt at den planlagte behandlingstid overholdes så stringent som muligt. Ikke planlagte pauser i behandlingen skal således kompenseres så hurtigt som muligt og helst inden førstkommende uge.

13 NAXOGIN (Nimorazol) Naxogin (Pharmacia-Upjohn) skal gives 90 minutter før hver strålebehandlingsfraktion. I forbindelse med den første daglige fraktion gives en dosis på ca mg/m 2 kropsoverflade, og i forbindelse med en eventuel anden daglig fraktion gives en reduceret dosis på 1.0 g uafhæning af kropsoverflade. (Se nedstående skema med dosiplan) DOSISPLAN FOR NAXOGIN Overfladeareal Antal tabl. 1 dgl. fraktion Antal tabl. 2. dgl fraktion < 1,6 m 2 3 (1.5 g) 2 (1.0 g) 1,6-1,9 m 2 4 (2.0 g) 2 (1.0 g) > 1,9 m 2 5 (2.5 g) 2 (1.0 g) Sammen med tabletterne udleveres skriftlig instruktion om dosis og forholdsregler i tilfælde af bivirkninger (Vejledning i forbindelse med indtagelse af Naxogin tabletter, Appendix 1). Ved hver behandling skal sygeplejersken checke, hvorvidt medicinen er taget og notere dette på patientens kort. Alle bivirkninger skal registreres. Særlig opmærksomhed skal gives til: (a) Gastrointestinale symptomer. Nogle patienter kan få kvalme og opkastninger. Kvalmehæmmende midler kan anvendes, ligesom tabletterne evt. kan indtages i forbindelse med et let måltid. (b) Flushing. En subjektiv følelse af varme og utilpashed, men normalt uden objektive fund (blodtryksændringer, etc.) kan opstå kort tid efter indtagelse af tabletterne og vil normalt forsvinde efter få minutter eller (sjældent) timer. Symptomerne er forbigående, og patienterne bør fortsætte behandlingen om muligt. (c) Hudexanthem. Nogle patienter kan få hududslæt. Tabletterne bør seponeres, hvis der er mistanke om, at disse er årsagen til udslættet. Afvigelser fra Naxogin behandling Afvigelser fra den medicinske behandling skal registreres med omhu. Eksempler herpå er: (1) Ikke givet strålebehandling efter indtagelse af tabletter. Fortsæt Naxogin behandlingen efter planen. (2) Glemt indtagelse af tabletter. Fortsæt strålebehandlingen som planlagt. (3) Opkastning af tabletterne. Gentag ikke før ved næste fraktion. Giv kvalmehæmmer de følgende dage. Forsøg evt. med halvvering af dosis nogle dage. (4) Ved seponering p.g.a. bivirkninger. Fortsæt med strålebehandling alene. Alle afvigelser fra medicinbehandlingen skal registreres. BEMÆRK: Afvigelser eller afbrydelser af den planlagte behandling medfører ikke eksklusion af patienten, men denne skal følge protokollen i det omfang det er muligt. Visse stoffer kan interagere med Naxogin og bør undgås. Det drejer sig især om andre nitroimidazoler (f. eks.

14 Metronidazol), og aminoglycosider (f.eks. Streptomycin og Gentamycin).< PATIENTEVALUERING UNDER BEHANDLING Patienterne bør tilses mindst een gang om ugen under behandlingen. Tidspunkt og sværhedsgrad af den akutte strålingsreaktion på slimhinder og hud skal noteres. I løbet af behandlingen (efter 4 uger), ved afslutningen, og ved den første kontrol (efter 2 måneder) skal primær tumorrespons vurderes efter WHO kriterier (25). Alle data under og umiddelbart efter behandling registreres på følgende skemaer "primære behandlingsform" og "kontrol under behandling". Efter afslutning af strålebehandlingen og første "follow up" skal behandlingsdata registreres på computeren. IV - EFTER BEHANDLING UNDERSØGELSER EFTER BEHANDLING Patienterne skal ses 2 måneder efter afslutning af behandlingen. Denne undersøgelse registrerer respons og primære behandlingskomplikationer. Samtidig afsluttes "kontrol under behandling" skemaet. Herefter ses patienterne hver 3. måned de første to år, og derefter hver 6. måned i de næste 3 år. Ved hver efterundersøgelse udfyldes et "follow-up" skema. Ved hver efterundersøgelse skal følgende kontrolleres: 1. Eventuel tilstedeværelse af resttumor eller recidiv indenfor det bestrålede område. 2. Eventuel tilstedeværelse af recidiv uden for det bestrålede område. (Ved recidiv eller fremkomst af fjernmetastaser udfyldes et "recidiv" skema). 3. Eventuelt sene komplikationer til behandlingen. 4. Ved død registreres dato, årsag, eventuelt sektionsfund, og hvis relevant, lokalisationen af tilstedeværende cancer på dødstidspunktet. Til dette anvendes et "mors" skema. BEHANDLING AF RESTTUMOR OG RECIDIV Ved resttumor, recidiv eller progression af sygdom afhænger eventuel behandling af den enkelte patients tilstand, sygdomsmanifestation, samt den tidligere givne behandling. Recidivbehandlingen registreres på det dertil beregnede 1.,2. eller 3. "recidiv" skema. Patienten forbliver i undersøgelsen. REGISTRERING OG KOMMUNIKATION Registrering foregår som en del af DAHANCA database, som er godkendt af registertilsynet. Registrering af data foretages på EDB med anvendelse af software programmet "Medlog". Data vedrørende patientinformationer vil blive indkodet lokalt og kommunikation mellem center og sekretariat vil foregå i form af EDB filer.

15 STATISTIK Undersøgelsen vil blive afsluttet efter samlet inklusion af 1000 patienter, hvad der forventes i løbet af 5 år, og endelig evalueret med en minimums follow-up tid på 18 måneder. Hvis den sande hyppighed af persisterende tumorkontrol ændres med 15% (f.eks. fra 65% til 80%), er sandsynligheden målt med to-sidig test større end 99% for at en signifikant forskel er observeret (P < 0.05). Hvis den sande hyppighed af tumorkontrol ændres med 10% (fra 65% til 75%), er sandsynligheden større end 85% for at observere en signifikant forskel (P < 0.05). Den endelige analyse af undersøgelsen vil omfatte en univariat vurdering af stratifikationsparametre og andre identificerede forhold, der vil være af betydning for overlevelse, recidivfri overlevelse, lokal kontrol og komplikationer. Den indbyrdes relation mellem disse parametre vil blive vurderet i en multivariant analyse. ANALYSER Foreløbige analyser vil blive udført et år efter undersøgelsens start og herefter årligt. Formålet hermed er at observere store forskelle i bivirkninger eller tumorrespons, som vil kunne foranledige ophør af undersøgelsen. Resultatet af interim analyserne vil blive blindet og kun videregivet til de involverede behandlingsafdelinger, hvis væsentlige forskelle i resultaterne indicerer dette. En komplet analyse vil blive udført ½, 1½, 5 og 10 år efter afslutning af undersøgelsen, samt hvis det iøvrigt skønnes nødvendigt. Analysen vil omfatte vurdering af lokal og regional kontrol, overlevelse og komplikationer. Alle patienter vil blive fulgt indtil død, og en gang årligt vil der blive fremskaffet oplysninger fra det centrale personregister (CPR). ETIK Undersøgelsen er planlagt i henhold til retningslinier beskrevet i Helsinki Deklaration II. Efter omhyggelig overvejelser af forventede ricisi i forhold til den mulige positive effekt er det de protokolansvarlige personers vurdering at undersøgelsen ikke indeholder etiske problemer. Undersøgelsen skal inden påbegyndelse godkendes af de relevante etiske kommitter, og vil i denforbindelse blive fremsendt til den Videnskabetiske Kommitte i Aarhus Amt. PUBLIKATION Uafhængigt af udfaldet vil resultaterne af undersøgelsen blive offentliggjort. Medlemmerne af "DAHANCA 9 Study Group", som aktivt har medvirket til undersøgelsens gennemførelse, skal stå som forfattere. Desuden kan andre, som har bidraget væsentligt til undersøgelsen, stå som medforfattere. Dette udelukker ikke en individuel deltager eller afdeling fra at offentliggøre resultater vedrørende patienter, som hun eller han har inddraget i undersøgelsen, idet det forventes, at de andre undersøgelsesdeltagere ser manuskriptet, før det offentliggøres, og at denne ikke finder sted, før det samlede materiale er publiceret. Andre oplysninger, som opnås via denne undersøgelse, men som er uafhængig af protokollens problemstilling, kan bruges i henhold til indbyrdes aftale mellem parterne.

16 REFERENCER 1. Overgaard, J., Sand Hansen, H., Jørgensen, K. & Hjelm-Hansen, M.: Primary radiotherapy of larynx and pharynx carcinoma. - An analysis of factors influencing local control and survival. Int. J. Radiat. Oncol. Phys. Biol. 12: , Hansen, H.S., Overgaard, J. & Jørgensen, K.: DAHANCA - 20 års samarbejde. Ugeskr. læg.: , Overgaard, J., Sand Hansen, H., Andersen, A.P., Hjelm-Hansen, M., Jørgensen, K., Sandberg, E., Berthelsen, A., Jensen, R.H. & Pedersen, M.: Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx. Final report from the DAHANCA 2 study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 16: , Overgaard, J., Sand Hansen, H., Overgaard, M., Bastholt, L., Berthelsen, A., Specht, L., Lindeløv, B. & Jørgensen, K.: Randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocol Radiotherapy and Oncology 46: , Overgaard, J., Sand Hansen, H., Overgaard, M., Jørgensen, K., Bastholt, L., Pedersen, M. & Berthelsen, A.: The Danish head and neck cancer study group (DAHANCA) randomized trials with radiosensitizers in carcinoma of the larynx and pharynx. in: Dewey, W.C. et al (eds): Radiation Research. A twentieth-century perspective, Vol II. Academic Press, New York, pp , Brock, W.A., Baker, F.L. & Peters, L.P.: Radiosensitivity of human head and neck squamous cell carcinomas in primary culture and its potential as a predictive assay of tumor radiocurability. Int. J. Radiat. Biol. 56: , Stausbøl-Grøn, B. Nielsen, O.S., Bentzen, S.M. & Overgaard, J.: Selective assessment of in vitro radiosensitivity of tumour cells and fibroblasts from single tumour biopsies using immunohistochemical identification of colonies in the soft agar clonogenic assay. Radiother. Oncol. 37: 87-99, Nordsmark, M., Overgaard, M. Overgaard, J.: Pretreatment oxygenation predicts radiation response in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother. Oncol. 41: 31-40, Overgaard, J.: Sensitization of hypoxic tumour cells - clinical experience. Int. J. Rad. Biol. 56: , Overgaard, J. & Horsman, M.R.: Modification of hypoxia induced radioresistance in tumours by the use of oxygen and sensitizers. Sem. Rad. Oncol. 6: 10-21, a.withers, H.R., Taylor, J.M.G. & Maciejewski, B.: The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol. 27: ; Bentzen, S.M., Johansen, L.V., Overgaard, J. & Thames, H.D.: Clinical radiobiology of squamous cell carcinoma of the oropharynx. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 20: , 1991.

17 12. Overgaard, J., Vendelbo Johansen, L., Hjelm-Hansen, M. & Andersen, A.P.: Comparison of conventional and split-course radiotherapy as primary treatment in carcinoma of the larynx. Acta Oncol. 27: , Sand Hansen, H., Overgaard, J., Overgaard, M., Jørgensen, K., Bastholt, L., & Berthelsen, A.: Continuous versus split-course radiotherapy of advanced supraglottic carcinoma - experience from the Danish Head and Neck Cancer Study. In: Laryngeal cancer. Smee, R. & Bridger, G.P. (eds.), Elsevier Science B.V., Amsterdam, pp , Hansen, O., Overgaard, J., Sand Hansen, H., Overgaard, M., Høyer, M., Jørgensen, K., Bastholt, L. & Berthelsen, A.: The importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma. Dependency on tumor differentiation. Radiotherapy and Oncology 43: 47-51, Horiot, J.C.; Bontemps, P.; van den Bogaert, W.; Le Fur, R.; van den Weijngaert, D.; Bolla, M.; Bernier, J.; Lusinchi, A.; Stuschke, M.; Lopez-Torrecilla, J.; Begg, A.C.; Pierart, M.; Colette, L. Accelerated f ractionat ion (AF) compared to convent ional fractionat ion (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC randomized trial. Radiother Oncol, 44: , Fowler, J.F. (Guest editor): Fractionation in Radiation Therapy. Sem. Rad. Oncol. vol. no. 1, Peters, L.J. & Ang, K.K.: The role of altered fractionation in head and neck cancers. Sem. Rad. Oncol. 2: , Wang, C.C., Blitzer, P.H. & Suit, H.D.: Twice a day radiation therapy for cancer of the head and neck. Cancer 55: , Thames, H.D., Bentzen, S.M., Turesson, I, Overgaard, M. & van der Bogaert, W.: Fractionation parameters for human tissues and tumors. Int. J. Rad. Biol. 56: , Dische, S.; Saunders, M.; Barrett, A.; Harvey, A.; Gibson, D.; Parmar, M. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol, 44: , Overgaard, J.: Advances in clinical applications of radiobiology: phase III studies of radiosensitizers and novel fractionation schedules. In: Johnson, J.T. & Didolkar, M.S. (eds.): Head and Neck Cancer, Volume III. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, pp , Overgaard, J., Sand Hansen, H., Sapru, W., Overgaard, M., Grau, C., Jørgensen, K., Bastholt, L., Hansen, O., Specht, L., Berthelsen, A., Pedersen, M. & Evensen, J.: A randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions per week as the primary treatment of squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck. - preliminary report from the DAHANCA 6 and 7 trial. Radiother. Oncol. 40 (suppl 1): S30, International Union Against Cancer. TNM classification of malignant tumours. Fifth edition. Edited by Sobin. L.H. & Wittekind, Ch.: Wiley-Liss, New York, Miller, A.B., Hoogstraten, B., Staquet, M. & Winkler, A.: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: , Overgaard, J., Sand Hansen, H., Overgaard, M., Grau, C., Bastholt, L., Jørgensen, K., Hansen, O., Specht, L., Pedersen, M. & Evensen, J.: Importance of overall treatment time for the outcome

18 of radiotherapy in head and neck carcinoma - Experience from the Danish Head and Neck Cancer Study. In: Kogelnik. H.D. & Sedlmayer, E. (eds.): Progress in Radio-Oncology VI. Monduzzi Editore, Bologna, pp , Beck-Borhholdt, H.-P., Dubben, H.-H., Liertz-Petersen, C. & Willers, H. Hyperfractionation: Where do we stand. Radiother. Oncol. 43: 1-21, Horiot, J.C.; Le Fur, R., Nguyen, T.D., Chenal, C., Schraub, S., Alfonsi, S., Gardani, G., van den Bogaert, W., Danczak, S., Bolla, M., van Glabbeke, M. & de Pauw, M.: Hyperfrationation versus concent ional fractionat ion in oropharyngeal carcinoma. Final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol, 25: , Horiot, J.C.; Bontemps, P., Begg, A.C., Le Fur, R., van den Bogaert, W., Bolla, M., Nguyen, T.D., van den Weijgaert, D., Bernier, J., Lusinchi, A., Stuschke, D., Lopez Torrecilla, D., Jancar, B., Collette, L., van Glabbeke, M. & Pierart, M.: New radiotherapy fractionation schemes in head and neck cancers. The EORTC trials: a benchmark. In: Kogelnik. H.D. & Sedlmayer, E. (eds.): Progress in Radio-Oncology VI. Monduzzi Editore, Bologna, pp , Baumann, M., Bentzen, S.M. & Ang, K.: Hyperfractionated radiotherapy in head and neck cancer: a second look at the clinical data.radiother. Oncol. 46: , Stusche, M. & Thames, H.D.: Hyperfractionat ed radiot herapy of human t umors: overview of the randomized clinical trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 37: , Stusche, M. & Thames, H.D.: Hyperfractionation: Where do we stand. Radiother. Oncol. 46: , Fu, K.K., Pajak, T.F., Spencer, S.A., Jones C.U., Philips, T.L., Garden, A.S., Ridge, J.A., Cooper, J.S. & Ang K.K.: A radiation t herapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinoma: preliminary results of RTOG Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45: suppl. P. 145, 1999.

19 APPENDIX 1 VEJLEDNING I FORBINDELSE MED INDTAGELSE AF NAXOGIN TABLETTER NAVN... CPR... I forbindelse med Deres behandling har De fået udleveret et medicinglas med tabeletter. Tabletterne skal indtages 1 1/2 time (90 minutter) før hver strålebehandling. For en god ordens skyld, vil vi bede Dem skrive det tidspunkt, De indtager tabletterne på nedenstående skema. Som De kan se af skemaet, skal personalet på sygehuset også skrive nogle tidspunkter på skemaet, så det er vigtigt, at de medbringer skemaet ved hver strålebehandling. De skal kun tage tabletterne på de dage De skal have strålebehandling. De kan dagligt tale med en sygeplejerske eller læge hvis De er i tvivl om noget. Dato Antal tabletter Taget kl. (udfyldes af pt.) Beh. kl. (udfyldes af afd.) Bemærkninger Dato Antal tabletter Taget kl. (udfyldes af pt.) Beh. kl. (udfyldes af afd.) Bemærkninger Dato Antal tabletter Taget kl. (udfyldes af pt.) Beh. kl. (udfyldes af afd.) Bemærkninger Dato Antal tabletter Taget kl. (udfyldes af pt.) Beh. kl. (udfyldes af afd.) Bemærkninger

20 APPENDIX 2 PATIENTINFORMATION Vi vil hermed spørge, om De vil deltage i et videnskabeligt forsøg, der vedrører behandlingen af Deres sygdom. Ved de undersøgelser, De har fået foretaget, har vi konstateret, at De har en kræftsvulst i halsregionen. Den bedste måde at behandle Deres sygdom på er at give strålebehandling. Strålebehandlingen gives med én eller to behandlinger hver dag. Det er vigtigt, at den planlagte strålebehandling gives med så få pauser som muligt. Hvis man afkorter den samlede tid, strålebehandlingen gives over, opnås en bedre effekt. Dette er vist i kliniske undersøgelser blandt andet i Danmark for behandling af svulster i svælg, strube og mund. Vi har tidligere sammenlignet 6½ uges behandling med 5½ uges behandling og fik de bedste resultater ved at reducere behandlingstiden til 5½ uge. Det blev opnået ved at give 6 strålebehandlinger hver uge. Dette foregår ved, udover hverdage, også at give behandling enten lørdag eller søndag, eller en ekstra behandling en af hverdagene. Flere undersøgelser i udlandet tyder imidlertid på, at flere behandlinger med lidt lavere dosis per gang kan medføre en endnu mere effektiv behandling, hvorfor vi har besluttet at undersøge og efterprøve dette. Vi vil undersøge om 5½ ugers behandling givet med 10 lidt mindre behandlinger om ugen er endnu bedre end 5½ uges behandling givet med 6 ugentlige behandlinger. Det betyder, at der til patienter som behandles med 10 ugentlige behandlinger vil blive givet behandling både om morgenen og om eftermiddagen, da der skal være mindst 6 timer mellem de to behandlinger. Hvis De vil være med i undersøgelsen, vil valget mellem 6 eller 10 behandlinger per uge foregå ved lodtrækning. Vi ved, at der i den periode, hvor De får strålebehandling, vil opstå bivirkninger. Det kan være irritation, smerter og infektion i slimhinden omkring kræftsvulsten. Vi vil i løbet af behandlingen kontrollere effekt og bivirkninger af behandlingen. Hvis det bliver nødvendigt, vil vi give supplerende behandling for at mindske bivirkningerne. Undersøgelsen foregår i samarbejde med landets øvrige kræftafdelinger. Oplysninger om effekt og gener vil blive registreret og benyttet i en videnskabelig opgørelse. Der vil på intet tidspunkt blive udleveret oplysninger, der vil kunne henføres til Dem personligt. De vævsprøver der er taget beder vi om tilladelse til at opbevare med henblik på fremtidige supplerende videnskabelige undersøgelser, ligesom vi til samme formål vil bede om tilladelse til nedfrysning af en blodprøve. Der vil på intet tidspunkt blive offentliggjort oplysninger, som vil kunne henføres til Dem personligt. Sådanne senere videnskabelige studier vil kun blive udført efter godkendelse af Den videnskabsetiske Komité. Det skal bemærkes at ingen på afdelingen har økonomisk gevinst af undersøgelsen, der udelukkende er videnskabelig med henblik på at forbedre behandlingsmulighederne. Først når De har læst og har fået mundtlig information af en af afdelingens læger kan De afgøre, om De vil give Deres samtykke til at deltage i forsøget. Det skal understreges, at det

21 er frivilligt at deltage i forsøget, og at De på ethvert tidspunkt kan trække Dem ud af forsøget, uden at det får indflydelse på behandlingen af Deres sygdom. Hvis de har yderligere spørgsmål, er De velkommen til at rette henvendelse til onkologisk afdelings ambulatorium, tlf., eller i aften- og nattetimerne til vagthavende på sengeafdelingen, tlf. Onkologisk afdeling - X-købing Ansvarshavende overlæge Orienterende læge Tilladelse Jeg bekræfter hermed, at jeg efter at have modtaget ovenstående information, såvel mundtligt som skriftligt, indvilger i at deltage i den beskrevne undersøgelse. Jeg er klar over, at det er frivilligt at deltage, og at jeg når som helst kan trække mit tilsagn om deltagelse tilbage. Dato: Underskrift: Jeg bekræfter hermed, at der vil kunne foretages supplerende analyser af de vævsprøver samt blodprøver, der er udtaget. (Der vil ikke blive taget flere prøver end normalt.) Dato: Underskrift: