8. Metastasering. Kræftceller, der spreder sig

Transkript

1 8. Metastasering Kræftceller, der spreder sig Dette kapitel fortæller, hvordan kræftceller spreder sig i kroppen hvilke egenskaber en celle skal have for at kunne sprede sig Celle bliv på din plads Et af de store problemer ved behandling af kræft er kræftcellernes evne til at sprede sig til andre steder i kroppen. Hvis kræftcellerne blot blev på deres plads, ville kræft være langt mindre dødelig. Dels ville færre organer i kroppen blive ramt, dels ville kirurgen meget nemmere kunne finde og fjerne alt kræftvævet. Desværre er verden ikke så enkel. Kræftcellerne spreder sig fra oprindelsesstedet den primære svulst og grundlægger kolonier, metastaser, forskellige steder i kroppen. Og denne spredning af kræften, metastasering, er ofte dødelig, fordi kirurgen ikke kan fjerne alt det kræftsyge væv. Derfor får kræftcellerne lejlighed til at vokse ind i og ødelægge de andre organer. Hvis man kunne forhindre metastaseringen af kræftceller, ville man være kommet et stort skridt nærmere det at kurere kræft. Metastaseringen er yderst kompliceret og mildt sagt endnu ikke fuldt forstået. For i det mindste at få et overblik over selve processen prøver man, som i mange andre tilfælde, at dele processen op i små bidder for derefter at skaffe sig et overblik over de enkelte dele. Metastasering bid for bid Hvad kræves der af en celle, som vil væk fra den primære svulst og kolonisere et fremmed organ? Trin 1 : Løsrivelse at give slip på den oprindelige svulst Trin 2 : Mobilitet at kunne flytte sig Trin 3 : Gennemtrængen til blod- eller lymfebanen at krydse grænsen fra væv til blod/lymfekar Trin 4 : Overlevelse i blodbanen at undgå immunforsvar og selvmord Trin 5 : Homing at finde et nyt sted at vokse Trin 6 : Gennemtrængning til det nye organ endnu en grænse krydses Trin 7 : Seed and soil tilpasning til det nye organ Metastasering i laboratoriet Det er én sag at beskrive de enkelte processer en helt anden er det at lave forsøg, som viser, hvilke trin af processen der påvirkes. Undersøgelser af kræftcellers metastasering er stærkt hæmmet af, at metoderne, der bruges til at undersøge processen, er besværlige og kræver at blive udført i levende organismer (dyreforsøg). Ved at dele processen op kan man dog undersøge, hvordan cellerne opfører sig i reagensglas- Figur 8.1. Metastaseringens 7 trin, hvor en kræftcelle forlader den primære kræftsvulst og via blodbanen føres med blodstrømmen rundt i kroppen. Kræftcellen vil senere kunne forlade blodbanen og danne en datterkoloni, en metastase, andetsteds i kroppen. Numrene forsøger at illustrere trinene beskrevet i teksten ovenfor. Metastasering 75

2 forsøg, men det er og bliver stærkt forenklede processer i forhold til det virkelige liv. Det går nemlig i stigende grad op for forskerne, at samspillet mellem kræftcellerne og de omgivende celler (kaldet stromaceller) er væsentligt for kræftcellernes overlevelse. Trin 1: Løsrivelse trangen til at komme væk Langt de fleste kræfttilfælde (omkring 90%) opstår i epitelceller. Disse celler ligger som en hinde uden om vore organer både udvendigt og indvendigt. Epitelcellerne bindes sammen, på velcro/lynlåsfacon, i cellesamlinger, der bl.a. består af proteiner, som binder sig til hinanden (figur 8.2). Figur 8.2. Velcrolukning af epitelceller. E-cadherin fra to celler bindes til hinanden og danner en celle-celle-samling, hvor cellerne "lynes" sammen. Der findes mange forskellige former for cellesamlinger, og læren om disse er en videnskab for sig. Et væsentligt eksempel er proteinet E-cadherin (E'et står for epitel), som er vigtig for (epitel)celle-celle-bindingen. En metastaserende kræftcelle skal først frigøre sig fra sine naboceller. Det kræver en inaktivering af cellesamlingerne, og i forskernes puslespil om metastaseringen af epitelceller er netop inaktivering af E- cadherin en vigtig brik (se boks, side 77). Trin 2: Mobilitet evnen til at flytte sig Det er ikke tilstrækkeligt for en kræftcelle at rive sig løs fra primærsvulsten for at kolonisere et fremmed væv. Den må også kunne flytte sig. Det lyder måske som en detalje, men forestil dig en fodbold, der kan flytte sig af sig selv. Ikke helt så enkelt, men vigtigt for det videre forløb. Raske epitelceller har ikke evnen til at flytte sig det har kræftepitelceller. Det er stadig en gåde, hvordan denne evne læres eller opstår. Tilsyneladende ændrer hele cellen sig. En af teorierne går ud på, at der eksisterer en slags hovedkontakt man taler i fagsproget om en master-switch-teori der slås til og koder cellen om fra at være en epitelcelle til at blive en langt mere mobil fibroblastlignende celle. Figur 8.3. På billedet ses en række epitelceller nydeligt på rad og række, hvor en enkelt celle afviger. Den har mistet sine celle-celle-bindinger til nabocellerne og har ændret udseende (morfologi), så den frem for at være rund og trind er blevet mere aflang og er blevet mere mobil (bemærk udviklingen af "fødder", de aflange strukturer i bunden af figuren). Cellen har ændret sig, så den i højere grad er kommet til at ligne en fibroblastcelle. Hele det nye sæt gener, der herved aktiveres, giver cellen et andet udseende og mulighed for at flytte sig nogenlunde som en larve, der griber med forenden, slipper med bagenden og hiver bagenden frem. Nu kan cellen flytte sig, men hvor skal den hen? Mange kræftceller spreder sig først til det omliggende væv. Der kan kræftcellerne så forme en metastase. Når kræftcellerne har denne evne, er der også risiko for, at de har spredt sig videre og dannet fjernmetastaser i andre organer. Nogle kræftformer har celler, der meget hurtigt vil metastasere. Men det er langt fra alle kræftsvulster, der danner metastaser. For eksempel spreder modermærkekræft sig meget hurtigt, mens den hyppigste hudkræft nærmest aldrig metastaserer. For at danne fjernmetastaser i fjerntliggende organer skal kræftcellen ud i blod- eller lymfebanen. Trin 3: Fra væv til blod- eller lymfebanen Det er ikke ligetil at trænge ud i cirkulationen. Rundt om svulsten opstår der tit en indkapsling, der bl.a. består af forskellige slags kollagener. Kollagener er lange proteiner, der snos sammen og ligger som kæder og plader i vævet. Også blodkarrene er omgivet af et tyndt indkapslende lag. Det drejer sig om en væg, som øger blodkarrenes styrke og blokerer for de fleste cellers gennemgang fra blod til væv. De celler, der rutinemæssigt passerer karvæggen, er celler fra immunsystemet (typisk makrofager og lymfocytter). Den løsrevne kræftcelle prøver nu at gøre som en lymfocyt snige sig gennem karvæggen. Den molekylære boltsaks Kræftcellen laver huller i det hegn, der er dannet bl.a. af kollagen, med en molekylærbiologisk boltsaks. Boltsaksen er proteaser altså proteiner, der nedbryder andre proteiner. F.eks. er nogle af dem kollagenaser altså proteaser, der nedbryder kollagen og derved skaber huller i membranen. Der findes en mængde af disse proteaser med hver deres speciale. Den største familie af proteaser, der er involveret i metastaseringen, hedder matrix metalloproteaser (MMP'er (se boks, side 78)). 76 Bogen om kræft

3 E-cadherin forhindrer metastasering Hvis der findes aktivt E-cadherin på overfladen af kræftcellerne, metastaserer kræftcellerne ikke. Hvis man f.eks. får metastaserende kræftceller til at danne E-cadherin, mister de evnen til at sprede sig. Hvis man fjerner E- cadherin, metastaserer kræftcellerne. Undersøges kræftsvulster for E-cadherin, viser en nedsat mængde E-cadherin, at svulsten i højere grad metastaserer. Muteret E-cadherin fremmer metastasering E-cadherins ekstracellulære del er opbygget af fem dele, kaldet domæner, som, man forestiller sig, er formet som kugler stablet oven på hinanden. Mutationer i HAV-sekvensen fører til, at E-cadherinerne ikke kan binde sig til hinanden, og desuden har det vist sig, at mutationer, der lige præcis ændrer Ca 2+ -bindingsstederne, også ændrer E-cadherins evne til at genkende et andet E-cadherin og dermed celle-celle-sammenbindingen (adhesionen). Forklaringen på, at E-cadherin bliver sat ud af spillet, er altså enten, at selve bindingsstedet ændres, eller E-cadherins struktur ændres. MEN forklaringen er ikke hele forklaringen. Man finder ofte kræftceller, som metastaserer, og som har masser af E-cadherin uden mutationer i den ekstracellulære del af proteinet. Forklaringen skal søges længere inde i cellen i den cytoplasmatiske hale. Cateninerne E-cadherins modhage Den cytoplasmatiske hale binder sig parvis til to sæt proteiner de såkaldte cateniner. De to, man ved mest om, er et sæt af proteiner kaldet alpha-catenin og beta-catenin. De to proteiner er nødvendige for, at E-cadherin kan binde sig til cytoskelettet (E-cadhering forankres i cytoskelettet). Hvis der findes mutationer i en af de to cateniner i kræftceller, forhindres E-cadherinets forankring til cellens skelet, og dermed forhindres også E-cadherins bindingsevne. Figur 8.4. Strukturen af den ekstracellulære del af E-cadherin. De fem domæner er stablet oven på hinanden, stabiliseret af Ca 2+ -ioner mellem hvert domæne. Forstyrres Ca 2+ -bindingen til proteinet eller muterer HAV-sekvensen i det yderste domæne af proteinet, fungerer E-cadherinet ikke mere, og cellen vil miste denne celle-celle-binding til nabocellerne. Mellem hvert domæne bindes en Ca 2+ -ion altså 4 i alt. Det yderste domæne indeholder aminosyresekvensen HAV (histidin-alanin-valin), og det er her, cellerne binder sig til hinanden. Det er også her, det går galt, når kræftceller løsner grebet om hinanden. Figur 8.5. E-cadherins forankring af celle-celle-bindingen foregår via cateniner i den cytoplasmatiske del. Når E-cadherinerne binder sig til hinanden, samles cateninerne (alpha- og beta-catenin) ved den cytoplasmatiske hale og sørger for binding til cytoskelettet via cytoskeletproteinet actin. Hvis E-cadherin ikke forankres i cellens skelet, vil E-cadherin, der er bundet til en nabocelle, blive trukket ud af cellens membran som en krog uden modhager. Dermed er E-cadherins funktion sat ud af spillet uden ændringer i E-cadherins struktur og uden reduktion i mængden af E- cadherin. Nye blodkar Men kræftcellen kan slippe ud i blodet på andre måder. Nye undersøgelser tyder på, at kræftcellernes evne til at danne et netværk af blodkar gør det nemmere for kræftcellerne at trænge ud i blod- eller lymfebanen. Svulsten får nemlig andre celler (endotelcellerne, der beklæder blodkarrene se kapitel 9 om angiogenese) til at gennembryde den basale membran, når de alligevel er i gang med at danne nye blodkar. Desuden har mikroskopundersøgelser vist, at blodkarrene i nogle svulster er foret med enkelte kræftceller. Det gør det jo en hel del nemmere for kræftcellerne at sprede sig, når transportvejen ligger lige for næsen af dem. Metastasering 77

4 MMP'erne klipper hul i hegnet Familien af MMP er består af mere end 17 medlemmer. Metallodelen af navnet skyldes, at de kun fungerer, hvis der er zink til stede. Zinken sidder inde i den del af proteasen, som sørger for proteinnedbrydningen. Denne del at proteasen hedder det aktive site. Cellen, der producerer MMP'erne, sender dem ud af cellen i en inaktiv form, en såkaldt pro-form, som pro-mmp. For yderligere at beskytte den ekstracellulære matrix mod uautoriseret aktivering af proteaserne produceres hæmmere (eller inhibitorer) af metalloproteaserne. De hedder TIMP er (Tissue Inhibitors of Metallo Proteases). Proteaserne ligger uden for cellen i den ekstracellulære matrix og venter på, at der bliver brug for dem. Når den ekstracellulære matrix skal omformes af den ene eller anden grund, udsender en eller flere celler (og ikke nødvendigvis de celler, der producerede MMP'erne) andre proteaser, der kan aktivere de inaktive MMP'er i den ekstracellulære matrix. I svulsterne ser man typisk en masse MMP'er, men mange af dem er ikke lavet af kræftcellerne selv. De er lavet af cellerne i det omgivende væv stromacellerne og det udnytter kræftcellerne til deres fordel. Kræftcellerne kan nemlig lære at aktivere MMP'erne, f.eks. via plasmin. Plasmin aktiverer pro-mmp Aktiveringssystemet omkring plasmin har vist sig at bestå af en række proteaser, der aktiverer hinanden en efter en. Den første aktivator kan aktivere mange proteaser, som igen kan aktivere mange andre proproteaser. Det er altså en snebold, som ender med at blive til en lavine. Dette kaldes i proteasesprog en kaskade. Det er en kompleks samling af inhibitorer og aktivatorer, der i sidste ende kan aktivere MMP erne. Hovedaktivatoren er u-pa (u-plasminogen-aktivator), som ligesom MMP'erne udskilles som en pro-form. Den skal altså aktiveres for at gøre noget, og den udløsende faktor kan f.eks. være en blødning, der skal repareres, eller svulsten, der kalder på mere blod. Når cellerne i blodbanen begynder nedbrydningen af den ekstracellulære matrix, vil aktive proteaser konvertere den inaktive pro-u-pa til den aktive u-pa. Den nu aktiverede u-pa kan så aktivere den næste protease i kæden nemlig lave plasminogen om til den aktive form, plasmin. Og plasmin kan omvendt i sin aktive form aktivere pro-u-pa. Figur 8.6. u-pa aktiverer plasminogen, og plasmin aktiverer pro-u-pa. En lille første påvirkning kan derved udvikle sig meget kraftigere. Plasmin selv kan nedbryde kollagen, men kan også aktivere pro-mmp'erne til MMP og kan også nedbryde MMP - ernes inhibitorer, TIMP erne. Det er nødvendigt, at mange MMP er aktiveres. Dels har hver protease sit speciale, der måske er afgrænset til ét bestemt sted på ét protein. Dels består den ekstracellulære matrix af mange forskellige proteiner, f.eks. flere former af proteinet kollagen, som hver især kræver et eller flere proteaser for at blive nedbrudt. Det er så ideen, at aktiveringen af hele denne kaskade af proteaser hvor ét u-pa-protein konverterer mange plasminogener til plasmin, og hvor hvert plasmin aktiverer mange MMP'er kan skabe et hul til kræftcellerne, så de kan slippe ud af deres kollagenfængsel. Trin 4: Overlevelse i blodbanen Nu står cellen for alvor på egen cellemembran. Ude i blodbanen er omgivelserne for kræftcellerne barske. Immunsystemet er allestedsnærværende, og de trygge rammer fra det omgivende væv er væk (kapitel 10). En normal epitelcelle, der forvilder sig væk fra sine faste rammer, vil begå selvmord kort tid efter løsrivelsen (kapitel 6). Derfor må kræftcellen den tidligere epitelcelle opnå evnen at overleve i blodbanen uden at begå selvmord og samtidig være i stand til at undgå immunsystemet. Trin 5: Homing På vej rundt i blodbanen skal cellen finde et nyt organ, hvor den kan slå sig ned. Man siger, at cellen finder hjem eller på engelsk at den "homer" til et bestemt organ. Der er to principper for valget, som stadig diskuteres blandt forskerne og endnu ikke er endelig bevist. Begge teorier kan være rigtige: Teori 1: Når cellen med blodet føres rundt i kroppen, ender den til sidst ude i de tynde blodkar, kapillærerne, i leveren eller lungerne eller andre organer. Cellen er simpelthen for stor til at passere og sætter sig derfor fast i det tynde blodkar, begynder at dele sig og begynder at vokse ind i f.eks. leveren eller lungen. Teori 2: Homingen kan også foregå mere aktivt, hvor cellen genkender bestemte receptorer på indersiden af blodkarret. Denne genkendelse medfører, at cellen binder sig til stedet, og bindingen får cellen til at invadere det nye sted. Denne binding foregår via overfladeproteiner, der fremmer 78 Bogen om kræft

5 Trin 6: Fra cirkulationen til det nye organ Den invaderende celle skal nu gennem samme prøvelser, som da den trængte ind i blodbanen, dvs. karvæggen gennembrydes, og vævet invaderes for at grundlægge den nye koloni af kræftceller. Det viser sig, at de førnævnte metalloproteaser har nye overraskende egenskaber. Ud over at nedbryde den basale membran vil proteaserne nedbryde den ekstracellulære matrix inde i vævet. Denne nedbrydning vil frigøre vækstfaktorer oplagret i vævet, som kan stimulere kræftcellens vækst. Figur Kræftcellerne (de orange celler) kommer igennem karvæggen ved at lade celler, der laver en ny blodåre til kræftsvulsten gøre arbejdet med at gennembryde den basale membran. Karvæggen omgiver endotelcellerne (de flade lilla celler). Den voksende svulst i A) beder om mere ilt, B) kroppen svarer ved at bygge en blodåre til svulsten, hvorefter kræftcellerne C) nemmere slipper ud i blodstrømmen. bindingen mellem celler, og dette foregår ved hjælp af en vigtig gruppe overfladeproteiner, kendt som integriner. Den aktive søgen efter et passende sted at danne en metastase passer godt med seed and soil-teorien, som beskrives nedenfor. Den passer også godt med, at der findes overfladeproteiner på kræftcellen, som fremmer metastaseringen, de såkaldte integriner. Integrinerne er ligesom cadherinerne overfladeproteiner, der gør det muligt for cellen at binde sig til andre proteiner uden for cellen. Men i modsætning til cadherinerne er denne binding ikke hæmmende for metastaseringen tværtimod. Integrinerne hjælper kræftcellen med at metastasere. Integrinerne: forhindrer cellen i at begå selvmord ved at sende stimulerende signaler ind i cellekernen er vigtige for cellens evne til at flytte sig kan binde proteaser på overfladen af cellen, der nedbryder det omgivende væv og dermed baner vej for cellen kan hjælpe cellen med at finde frem til sit bestemmelsessted ved at binde sig til receptorer, der findes ved målet for kolonialiseringen (homing) Trin 7: Seed and soil For mere end 100 år siden udviklede man en teori om, hvordan en kræftcelle kunne kolonisere et tilfældigt organ. Det var den såkaldte seed and soil-teori. Man undrede sig over, at spredningen ikke var tilfældig og troede derfor, at kræftcellen var tilpasset det organ, den koloniserede. F.eks. vil brystkræft ofte sprede sig til knogler (når brystkræft metastaserer, vil metastaserne i 30 pct. af tilfældene findes i knoglerne), ligesom prostatakræft i overvejende grad spreder sig til knogler (80 pct.). Mere og mere tyder på, at kræftcellerne i knoglerne er veltilpassede og skyldes evnen til at udnytte vækstfaktorer eller en cocktail af vækstfaktorer til sin egen vækst. Hvis man i laboratoriet dyrker kræftceller fra prostata i vækstsubstrat, der har været brugt til at dyrke knogleceller i, trives tumorcellerne. Gør man det omvendte altså dyrker knoglecellerne i vækstsubstrat, der har været brugt til at vokse prostata-kræftceller i sker det samme. Knoglecellernes vækst stimuleres. Kræftcellerne har altså dannet vækstfaktorer i substratet, som knoglecellerne har kunnet bruge og vice versa. Det er cocktailen af de forskellige vækstfaktorer, der er med til at bestemme kræftcellernes evne til at metastasere til det enkelte organ. Det er meget kompliceret at kortlægge denne cocktail af vækstfaktorer. Men nogle svar er dog givet ved at undersøge kræftcellers metastasering til knoglerne. Osteoclaster og osteoblaster hjælper kræftcellerne To celletyper er vigtige for knoglerne osteoblasterne og osteoclasterne. Lidt forsimplet kan man sige, at osteoblasterne bygger knoglerne op, og osteoclasterne nedbryder dem. Denne opbygning og nedbrydning af knoglevæv er i balance i raske mennesker. Brystkræft vil ofte metastasere til knoglerne, og en af årsagerne er formentlig vækstfaktorerne i knoglerne. Brystkræftcellerne kan udsende et stof, et peptid PTH-rP (parathyroid hormone-related peptide). Peptidet stimulerer osteoclasterne i knoglerne til at nedbryde knoglevævet. I knoglevævet og i mange andre væv er der opmagasineret vækstfaktorer, som frigives ved knoglenedbrydningen. Frigivelsen af vækstfaktorer fra knoglevævet stimulerer brystkræftcellerne til at lave mere PTH-rP, som igen vil stimulere knoglenedbrydningen. Det er en ond cirkel. Dvs. hvis brystkræft metastaserer til Metastasering 79

6 at blive uafhængige og metastasere. Derfor er det vigtigt at blive behandlet så tidligt som muligt. Figur 8.8. Brystkræftcellerne kan, når de ender i knoglen, udskille hormonpeptidet PTH-rP. Dette hormonlignende peptid stimulerer osteoclasterne til at nedbryde knoglevæv. Nedbrydningen frigiver vækstfaktorer, der er oplagret i vævet, og vækstfaktorer stimulerer brystkræftcellerne til at lave mere PTH-rP. knoglerne ser man ofte, at knoglen nedbrydes. Symptomerne kan derfor være sammenfald eller brud på knoglerne. Det har vist sig, at lægemidlet bisphosphonat optages af osteoclaster, og at optagelsen af bisphosphonat blokerer osteoclasternes nedbrydning af knoglerne. Derved stoppes frigivelsen af vækstfaktorer. Mærkeligt nok påvirker prostatakræftcellerne typisk osteoblasterne, der opbygger knoglevæv, mens brystkræftcellerne påvirker osteoclasterne, der altså nedbryder knoglevæv. Prostatakræftcellernes påvirkning af osteoblasterne vil så i stedet for at fjerne knoglemasse tilføre knoglemasse. Denne knogleopbygning ser man hos mange, der lider af prostatakræft, og det kan medføre problemer hos patienterne, fordi knoglerne kan begynde at trykke på nerverne. Hvilke vækstfaktorer, der er vigtige for prostatakræftcellerne, undersøges stadig intenst, men formentlig er prostatacellerne afhængige af vækstfaktorer, der udskilles af osteoblasterne. Evnen til metastasering udvikles med tiden Afhængigheden af vækstfaktorer gælder typisk kun i de indledende faser af metastaseringsprocessen. Jo flere delinger kræftcellerne har gennemgået, jo flere uafhængige træk udvikler de for til sidst at være ufølsomme over for vækstfaktorer. Når det sker, har kræftcellerne mulighed for at metastasere til alle steder i kroppen. Det gælder for alle trinene i metastaseringsprocessen, at der kan udvikles uafhængighed af kroppens vækstfaktorer, hormoner, stromaceller, omgivelser m.m. Ja, det gælder for udviklingen af kræft i det hele taget, hvor cellerne udvikler sig ved hjælp af "trial and error". Kræftceller, der bliver uafhængige, ender med at metastasere til livsvigtige organer. Denne proces tager lang tid, og kræftcellerne må prøve en masse udveje, før det lykkes dem Metastaseringen kan hæmmes Den nye viden om metastaseringsprocessen udnyttes allerede i dag i kliniske forsøg. Adskillige hæmmere af metastaseringen er udviklet, bl.a. marimastat en inhibitor af matrix metalloproteaserne (MMP'erne). Marimastat virker ved at binde sig til zink-ionen i metalloproteasen og dermed forhindre proteasen i at binde og nedbryde proteiner. MMP'erne er normalt i stand til at nedbryde den væg, der omgiver blodkarrene, og derved gøre det muligt for kræftcellerne at trænge igennem den. Marimastat kan stoppe kræftcellerne ved at forhindre denne gennembrydning af karvæggen. Det er ikke kun kræftcellerne, der benytter sig af MMP'er. F.eks. vil endotelceller, der spirer i forbindelse med dannelsen af nye blodårer, også danne MMP'er for at gennembryde karvæggen. I museforsøg med hæmmere af MMP har man da også vist at kunne stoppe spredningen af kræften og at kunne hæmme dannelsen af nye blodkar. At kunne kontrollere begge dele er vigtigt for at stoppe kræften. De kliniske forsøg med marimastat er indtil videre mindre lovende, end de eksperimentelle forsøg har indikeret, formentlig af to årsager. Der er som med mange andre former for medicin, der gives til hele kroppen, men kun skal virke lokalt få steder i kroppen problemer med at opnå tilstrækkeligt høje koncentrationer af marimastat omkring kræftcellerne. Dermed blokeres MMP'erne ikke, og kræftcellerne vil stadig kunne metastasere. Det andet problem skyldes, at stoffet ikke i tilstrækkelig grad slår kræftcellerne ihjel det stopper kun deres evne til at metastasere. Dermed vil kræftcellerne måske få tid til at udvikle en forsvarsmekanisme, dvs. mutere sig ud af afhængigheden af de hæmmede MMP'er. Forskerne vil for at modvirke disse mangler forsøge at udvikle endnu mere effektive stoffer, der kan gives i kombination med stoffer, der i højere grad dræber kræftcellerne for på den måde at få bugt med kræften. Det bliver sandsynligvis en kombination af specifikke stoffer, der hver blokerer én cellulær mekanisme, der viser sig at kunne ændre fremtidens kræftbehandling. Marimastat er ét bud. Der er flere på vej. 80 Bogen om kræft