Humane el<spositionsstudier vedn?jrende Luftvejseffekter af korttidseksponering for N0 2

Transkript

1 Humane e<spositionsstudier vedn?jrende Luftvejseffekter af korttidseksponering for N0 2 - En meta-anayse Cand.med. Torben Riis Rasmussen Institut for Mij0- og Arbejdsmedicin Aarhu s Universitet Nordisk Gasteknisk Center Nordie Gas Technoogy Centre

2

3 :. Humane eksportsitionsstudier vedr0rende Luftvejseffekter af korttidseksponering for N0 2 - En meta-anayse Cand.med. Torben Riis Rasmussen Institut for Mij0- og Arbejdsmedicin Aarhus Universitet Bygn. 180, Universitetsparken o 8000 Arhus C Nordisk Gasteknisk Center Nordie Gas Tec1noogy Centre

4

5 Humane eksportsitionsstudier vedn~rende Luftvejseffekter af korttidseksponering for N0 2 - En meta-anayse Cand.med. Torben Riis Rasmussen Institut for Mij0- og Arbejdsmedicin Aarhus Universitet By g n. 180, Universitetsparken o 8000 Arhus C 23 August 1992 ISBN NR

6

7 INDHOLDSFORTEGNELSE FORORD... 2 SAMMENFATNING... 3 BAGGRUND... 4 INTRODUKTION... 5 META-ANALYSENS METODE... 6 seektion af studier ti meta-anayse... 6 Stratificering af anaysen... 7 Meta-anaytiske procedurer... 9 AKTUELLE META-ANALYSES FORL0B RESULTATER Luftvejs-reaktivitet Luftvejsmodstand Raw SRaw SGaw FEV DISKUSSION REFERENCER STATISTISK APPENDIX... A BILA G

8 2 FORORD Nrervrerende meta-anaytiske gennerngang af tidigere eksperimentee unders0geser vedr0rende ekspaneringseffekter af kvrestoftveite (nitrogendioxid, N0 2 ) på rnennesker har vreret gennernf0rt som et destudie under et samfinancieret kandidatstipendium rnhp. Ph.D.-graden under Forskerakademiet. Arbejdet har såedes vre:ret financieret af Nordisk Gasteknisk Center A/S, Dansk Gasteknisk Center A/S og Forskerakademiet. Unders0gesen har vreret gennemf0n ved Institut for Mij0- og Arbejdsmedicin ved Aarhus Universitet under vejedning af docent, dr.med. Oe Find Pedersen. Statistiker ved Aarhus Universitets regevidenskabeige fakutet, ic.scient. Michae V<eth, har bistået med vrerdifud vejedning omkring statistiske probemstiinger. De anvendte statistiske metoder er ikke så ament kendte, og m:ervrerende prresentation er derfor udbygget med et reativt fydigt statistisk appendix ti brug for interesserede. Der er heri også et afsnit vedr0rende måder at fortoke resutaterne på. Det ska bemrerkes, at der gennem hee rapporten ved decima-angiveser er anvendt det engesk/amerikanske '.' fremfor det danske ','.

9 3 SAMMENFATNING Siden Orehek et a. i 1976 angav at have påvist virkninger af 0.1 p pm N0 2 (kvrestoftveite, nitrogendioxid) på uftvejene hos individer med astma, bev der i 0bet af 80'erne gennemf0rt en rrekke studier med ekspanering af raske og astmatikerefor N0 2 Unders0geseme skue des efterpr0ve Orehek et a.'s unders0gese og des studere eventuee vidminger ved andre fors0gsomst<endigheder. Der har angt overvejende vreret unders0gt for forskeige uftvejseffekter af N0 2 Men der bar vreret en bemrerkesesvrerdig spredning i de offentiggjorte resutater fra angivese af påviseige effekter ved 0.1 ppm ti mangende påvisning ved så h0je eksponeringsniveauer som 4 ppm. På baggrund af denne situation, hvor det har vreret vanskeigt at drage entydige konkusioner pga. mangende overensstemmese meem resutateme fra forskeige unders0geser, er der f aretaget en meta-anaytisk gennemgang af itteraturen. I meta-anaysen bidrager ae de inkuderede studier med information - også de såkadt negative eer ikke-signifikante - mhp. at drage konkusioner på et bredere fundament. Pubikationeme ti den aktuee anayse er fundet des gennem s0gd.ing fra statsbibioteket i Århus på fere store databaser, som samet drekker 98-99% af samtige tidsskrifter med medicinske og toxikoogiske studier, og des via oversigtsartiker. SamJet er der sigtet efter en primrer inddragese af samtige unikke unders0geser, som er bevet offentiggjort internatianat i perioden Seve meta-anaysen består f0rst af ekstraktion af eksakte, en-sidige p-vrerdier fra de udvagte studier for de udvagte måingsmetoder, persontyper, eksponeringsniveauer m.v.. Herefter beregnes på basis af de ekstraherede p-vrerdier, om der samjet er grund ti at antage, at der er en eksponeringseffekt, som er sikkert forskeig fra nu. På det samede materiae estimeres suttetigt en midde-effekt, der Leks. kan svare ti indvirkningen på et ungefunktionsmåi, og der beregnes sikkerheds-grrenser omkring dette effekt-estimat. I 0bet af anaysen bev der sendt brev ti 23 f0rsteforfattere, som tisammen reprresenterede de 43 pubikationer, som udgjorte den primrere udtrrekning, for om muigt at få supperende detajer om deres fors0g og resutaterne heraf. Der kom besvareser retur svarende ti 29 af de 43 pubikationer (67%). Efter den primrere udtm:kning bev der Caretaget en mere restriktiv seektion efter en r<ekke inkusionskriterier (se nedenfor), som samjet skue sikre et vedefineret og indbyrdes sammenigneigt anaysegrundag bestående af de bedste human-eksperimentee ekspositionsstudier vedr0rende uftvejseffekter af N0 2. Herved kom 18 pubikationer ti at bidrage ti den endeige anayse, hvor hvert studium dog typisk har bidraget ti fere de-anayser sv.t. opdeing efter person-kategori og eksponeringsniveau. Tabe over det totae sa::t af inkusionskriterier: Humane in viva ekspositionsfors0g. Voksne fors0gspersoner. Pubiceret internatianat i , begge inc., som abstract eer artike, N0 2 -koncentration mindst 0.10 ppm. Mindst 10 fors0gspersoner i inkureret fors0gsde. Fors0gsdetagere raske eer med astma. Fors0get m.indst enket-bindet og randomiseret. Udf0rt som ''repeated measures design", dvs. ae prs. mät både under ren uft og N0 2 Måingerue omfatte mindst en af f0gende ungefunktionsmåinger: - Luftvejsreaktivitet, - Luftvejsmodstand eer - FEV 1. Som konkusion på meta-anaysen kan det siges, at der samjet ikke er bereg for en direkte nedsrettese af ungefunktionen ved korttids-ekspanering for N0 2 i koncentrationer op ti ppm for astmatikere og op ti 2 ppm for raske. Resutateme tyder derimod på, at der sker en sensibiisering af uftvejene, såedes at de ved N0 2 -eksponering reagerer ettere eer kraftigere på andre irritative påvirkninger. For raske g0r det sig gredende ved NOrkoncentration over ppm, mens effekten ses for astmatikere ved avere N0 2 -niveauer ( ppm), dog sådan at den ikke iagttages ved h0jere N0 2 -niveauer. Det sidste kan eventuet tagesti indtregt for en bi-fasisk dosis-respons-kurve. Mere konservativt fonnueret taer det i ae tirede imod en vanig dosis-respons-kurve, hvor man vii forvente stigende respons på stigende dosis.

10 4 BAGGRUND F0r 1976 var det på basis af de indti da f areiggende eksperimentee data det amindeige indtryk, at inhaation af kvrestoftveite (N02> nitrogen dioxid) i koncentrationer under 1.5 ppm (parts per miion) for mindre end 2 timer havderinge indfydese på tungefunktionen hos raske eer personer med astma (jf. Samet 1990). Men siden Orehek et a. i 1976 angav at have påvist akutte, dvs. umiddebart indsrettende, vidminger af 0.1 ppm N0 2 på uftvejenes reaktiviet hos individer med astma, bev der i I0bet af 80'eme gennemf0rt en rrekke studier med ekspanering af raske og astmatikere for N0 2 Unders0geseme har des haft ti formå direkte at efterpmve resujtateme af Orebek et a.'s unders0gese (Hazucba 1983) og des at studere eventuee vidminger ved andre fors0gsomstrendigheder. De forskeige studier bar angt overvejende unders0gt for uftvejseffekter af N0 2 under anvendese af en rrekke forskeige metoder, som bver isrer beyser forskeige aspekter af uftvejsfunktionen. Men i modsretning ti forhodene omkring unders0geser af ozon, hvor der bar vreret en rimdig konsistens meem forskeige studiers resutatet, så bar der for N0 2 vreret en bemrerkesesvre:rdig diversitet bandt de offentiggjorte resutatet (Samet 1990). På den ene side angav Orehek et a. (1976) at påvise en ekspaneringseffekt af 0.1 ppm N0 2 bandt personer med astma, mens Linn et a. (1985) på den anden side ikke kunne detektere virkainger af 4 ppm N0 2 hos personer fra Los Angeesområdet med astma. Der er fere muige forkaringer på denne diskrepansder kunne f.eks. have vreret forske i sygdomsgraden eer f0somheden for N0 2 bandt astmatikere, der har medvirket i forskeige studier eer noge studier kunne have mät på srerigt sensitive pararnetre hos fors0gsdetagerne. Forskeige fors0gsomstrend.igheder kunne også i forskeig grad have disponeret for provokation af ekspaneringseffekter- Leks. 0ger en arbejdsperiode under ekspaneringen optagesen af N0 2 i uftvejene. Endvidere vii en arbejdsperiode hos personer med astma kunne provokere et astma-anfad (Arboreius 1984), bvor den samtidig N0 2 udsrettesen eventuet kunne srenke provokationstrersken Et fors0gsdesign, hvor forsogspersoneme ae kommer igennem ae eksponeringsforhod, vii også at ande ige i forhod ti andre typer design have en storre statistisk sensitivitet og vii derfor bedre kunne påvise en evt. ekspaneringseffekt (Montgomery 1984). E: fors0g med mange fors0gspersoner viigeedes atandet ige have en st0rre statistisk sensitivitet (Armitage 1991). Endeigt kan statistiske fejdispositioner fore ti en fejagtig angivese af signifikante eksponeringseffekter, f.eks. ved at foretage gentagne parrede sammenigninger uden den forn0dne korrektion af signifikansniveauet. Disse forskeigheder meem studier vii dog i en vis udstrrekning v re re håndti:rbare, når man ska fors0ge at dann e sig et overbik over f ors0gsresutaterne, idet de vii vrere "synige", når eers fors0get er ordentigt beskrevet. Et mindre synigt, men ikke mindre avorigt probem har at g0re med pubikationen af forsagsresutater. De feste forskere vii heere prresentere et "positivt" eer "signifikant" unders0gesesresutet end prresentere et "negativt" studium med "ikke-signifikante" resutatet. Der er nreppe heer tviv om, at tidsskrifterne ettere optager en artike om et studium med signifikante resutatet end det modsatte. Der er naturigvis et vist snndt rationae bag dette; b.a. den omstrendighed at et studium kan vrere "negativt", dvs. ikke have på vist signifikante effekter, fordidet har haft for ringe statistisk sensitivitet eer "teststyrke". Teststyrken udtrykker et fors0gs evne ti1 at kunne påvise en hypotetisk effekt af en vis st0rrese ( Armitage 1991 ), og hvis teststyrken har vreret for ringe, så rummer et negativt fors0gsresutat vitterigt kun begrrenset information. De to omstrendigbeder tisammen skaber muigheden for "pubikations-bias" (mere om dette senere). Bias eer "skrevhed" mbt. pubikation kan bevirke at et mindre studium, som rapporteter en signifikant effekt - eventuet ved en bemrerkesesvrerdig av N0 2 -koncentration, har st0rre muigheder for at bive pubiceret end et eiers fudstrendigt tisvarende, men negativt, studium. Kun hvis det "negative" studium har vreret tistrrekkeigt stort og godt designet og måske netop ikke har påvist effekter ved en bemrerkeisesvrerdig h0j N0 2 -koncentration. kan det bive pubiceret. Idet der atid vii forekomme fask positive, dvs. fejagtigt signifikante, fors0gsudfad som et

11 5 amindeigt statistisk frenomen og måske også som f0ge af statistiske fejdispositioner - så vii et sådant pubikationsm0nster tendere ti en reativ overpubikation af studier med signifikante fund og kan eventue vrere med ti at forstrerke diskrepanser meem rapporterede resujtater. I en situation, hvor det synes vanskeigt at drage entydige konkusioner pga. en betydeig inkansistens i resujtaterne, kan en meta-anaytisk gennemgang af itteraturen netop trenkes at kunne bidrage ti forståesen. I meta-anaysen bidrager ae de inkjuderede studier med information - også de såkadt negative eer ikke-signifikante - mhp. at drage konkusioner på et bredere fundament (S0rensen 1991). INTRODUKTION Som forberedese ti en meta-anaytisk gennemgang af itteraturen indenfor et bestemt interesseområde er det vigtigt at foretage en kar prrecisering af, hvad der er anaysens udgangspunkt mht. kidemateriae. Nrervrerende anayse bar v<eret afgrrenset ti tidsperioden , idet anaysegrund.aget, dvs. de enkete studier, nreppe kan betegnes som bomogent og sammenigneigt rengere tibage end ca. 10 år. Det skydes b.a.: at humane ekspositionsstudier med N0 2 f0rst kom i gang fra omkring midten af 70'eme og at man generet må forvente, at de senere studier er bedre end de tidigste med bensyn ti design, metoder og ekspositionsniveauer, idet de bar kunnet trrekke på resu1tateme fra de tidigere studier. Pubikationeme ti1 den aktuee anayse er med assistance fra statsbibioteket i Årbus fundet gennem s0gning over perioden på fere store databaser (okaiseret på DIALOG, Caifornien og MEDICA 90, Diissedorf), som iat skue drekke 98-99% af samtige tidsskrifter med medicinske og toxikoogiske studier. Tiige ved gennemgang af oversigtsartiker og rapporter (Kjrergaard 1988, U.S. EPA 1989, Austraian Gas Assoc. 1989, Samet 1990). Der er berunder udeukkende udtrukket humane in viva ekspositionsfors~g. SamJet er der sigtet efter primrert at inddrage samtige unikke data-sret, som er bevet offentiggjort i internationate videnskaheige tidsskrifter i perioden (begge inc.). Hovedparten af ae humane studierue har unders~gt raske eer astmatiker, hvor sidstnrevnte anses for at udgf.')re den mest f0somme befokningsgruppe. Enkete unders0geser bar set på eventuee effekter bandt personer med kronisk bronchitis, som her er ekskuderet. Bandt studierue er der fere, bvori der både detager raske og astmatik:ere, eer bvor man gennemf0rer to eer fere gentageser af samme unders0gesesserie, bot ved en anden N0 2 koncentration. Her treies bver af persongrupperue uafbrengigt, og bvert koncentrationsniveau er anayseret for sig.

12 6 META-ANAL YSENS METOD E Seektion af unders,geser ti meta-anayse Når man diskuterer hee grundaget for statistiske meta-anayser, er den tidige re om tate muige "pubikations-bias" et vigtigt begreb, da den udg13r en skjuit fejkide. Pubikations-hias består i, at forfattere og videnskaheige tidsskrifter skue vrere mere tib0jeige ti at bringe artiker med signifikante resutater, hvorfor man bandt pubicerede unders0geser skue få en overrepra!sentation af signifikante unders0gesesrapporteringer (G0tzsche 1990). Det diskuteres, i hvor stort omfang pubikations-hias eksisterer. Tidsskrifter har haft redaktionee indreg, hvori man har forsikret, at tidsskriiet (naturigvis) også vi bringe vegennemf0rte "negative" studier (Ange 1989). Men sev hvis redaktioneme reet er het neutrae og kun vurderer kvaiteten, så er der nreppe tviv om, at der bandt forfatteme sev kan skabes en pubikations-bias. Man vi vrere tib0jeig ti "at s0ge efter" bare et enket signifikant resutat. Uanset om pubikations-hias skabes på forfatter-niveau eer i tidsskriftsredaktioneme, så har en nyig dansk disputats (G0tzsche 1990), der har anayseret pubicerede regemiddeafpr0vninger, påvist eksistensen ikke bot af pubikations-bias, men formentig også af en bias i samme retning aerede i unders0gesens dataanayse. Detsidsteer kart et bias på forfatterniveau. Under ae omstrendigheder må man forvente, at tendensen ti pubikations-bios a{tager, desto st(jrre unders(jgesen har vreret med hensyn ti anta fors0gspersoner og kompeksiet af design. Det vii g0re sig gredende både på forfatterniveau og tidsskriftniveau. Så for at reducere risikoen for pubikations-bias i forbindese med aktuee meta-anayse vreges at se bort fra pubikationer med mindre end 10 fors(jgspersoner. Små og statistisk svage unders0geser kan endvidere siges at bidrage reativt mere ti en grundiggende "statistisk st0j" og have et avt informationsindhod, da deres effekt-estimater er behreftet med stor usikkerhed (de har brede sikkerheds-intervaer). De kan med andre ord siges at have et dårigt signajst0j forhod. Hvis der reet er en ekspaneringseffekt af en vis storrese, som kan pävises i små forso>g med få personer, så skue denne ekspaneringseffekt trrede end.nu tydigere frem i st0rre forsog med nere fors0gspersoner og dermed med st0rre statistisk sensitivitet. Designmressigt vagtes kun at medtage studier, der har anvendt et fudt randomiseret design, hvor hver fors0gsperson er sin egen kontra~ idet ae personer mäes under samtige eksponeringsomstrendigheder. Et sådant design betegnes som et "randomized, compete bock design" (Montgomery 1984) eer som et "repeated measures design" (Dixon 1990), hviket er betegneisen der vi bive anvendt her. Et sådant design vi at andet ige have et bedre signajst0j forhod og dermed en st0rre statistisk sensitivitet, da den inter-individuee ("between-subjects") variation ikke kommer ti at indgå i den statistiske usikkerhed i anaysen af, om der er en ekspaneringseffekt (Montgomery 1984). de korttids eksponeringsfors0g, der hidti har vreret gennemf0rt på mennesker, er der ikke bevet påvist ekspaneringseffekter for N0 2 -koncentrationer under 0.1 ppm og angt bovedparten af de eksponeringsfor S0g, der er foretaget op gennem 80'erne har da også arbejdet med N0 2 -niveauer fra 0.1 ppm og op. J benhod ti WHO's rekommandation fra <J77 (WHO 1W7) om en 0vre grrense for udend0rs uftfornrening på ppm mät som 1-times middevrerdi, så mener WHO ikke, at N0 2 -koncentration under 0.1 ppm kan bevirke effekter ved korttids-eksponering. På denne baggrund er det i nrervrerende anayse vagt udeukkende at se på fors0g med NOr-koncentrationer på mimist 0.1 ppm. Epidemioogiske fet-studer har i h0j grad focuceret på eventuee effekter af N0 2 på b0rn (jf. oversigt i Samec 1990). Men der har kun vreret gennemf0rt ganske få ekspositionsstudier med N0 2 på b0rn (12-18 år). For at bibehode en kar afgrrensning af, hvad der er aktueue unders0geses genstand, er der vagt at afgrrense anaysen ti unders0geser med voksnefors0gspersoner; dvs. over 18 år game. Raske voksne og individer med astma må anses for hver isrer at reprresentere de to ydergrrenser med bensyn ti f0somhed overfor N0 2 Disse to person-

13 7 grupper vii bive sammeutignet i aktuee anayse med hensyn ti f0somhed for N0 2 For at sikre en kar distinktion meem de to yderpoer er der vagt ikke at inddrage andre typer af fors0gspersoner - b.a_ ikke personer med kronisk broncbitis. Resutateme af videnskaheige unders0geser vii generet oftest f0rst bive offentiggjort som en rapport og demrest tiige også som et kort abstract i forbindese med en videnskaheig kongres. De biver herefter fa:niigskrevet ti pubikation som egentig videnskaheig artikel Det er for denne sidste fase, at pubikationshias evt. kan vise sig, mens optageseskriterierne for kongres-abstracts som oftest er ret iberae. Da der generet påhvier det videnskaheige mij0 et sta:rkt pres med hensyn ti at pubicere og offentigg0re fors0gsresutater, er det usandsynigt at en gennemf0rt unders0gese ikke som et minimum biver offentiggjort som et kort kongres-abstract. Risikoen for at overse et gennemfort fors0g skue såedes vrere begrrenset, hvis man tager udgangspunkt ikke bot i offentiggjorte artiker men tiige abstracts, såedes som det er gjort her. For at sikre hudstrendigheden i det inddragede materiae har forfatteme ti de fundne artiker og abstracts pr. brev vreret adspurgt om kendskab ti andre humane ekspositionsfors0g med N0 2, som ikke var på isten over udtrukne pubikationer, som var vedagt brevet (markeret med'*' i referenceisten). Dette frembragte ikke studier fra den reevante tidsperiode, som ikke i det mindste var pubiceret som abstract. Der synes derfor ikke at vrere praktiske probierner når der tages udgangspunkt i såve kongres-abstracts som artiker pubiceret i internationate tidsskrifter. På samme tid indebrerer denne afgrrensning en stor forde i retning af at g0re anaysen reproducerbar, dvs. sikreat andre kunne g0re den efter, hvis de vie. fors0gets udfad- og eksponeringerne ska mindst have vreret enket-bindet, dvs. som minimum må fors0gs personen ikke have kendt den aktuee eksponering. Dette ska sikre mod, at informations-bias kan få indfydese på resutateme, hviket må anses for en ree fejmuighed netop ved fysioogiske måinger, som typisk fordre et ikke ubetydeigt samarbejde meem fors0gsperson og unders0ger. Information-bias kades indenf or regemiddeaf pr0vninger også "pacebo-effekt" og svarende ti1 det frenomen, at en patient kan f0e at en i virkeigheden uvirksom medicin hjreper, når han/ hun tror, at det er en virksom medicin. Stratificering af anaysen U nders0geser vedr0rende ekspaneringseffekter af N0 2 har anvendt en rrekke forskeige måemetoder, og det bar ikke vreret de samme metoder, der har vreret brugt gennem ae unders0geser. Det giver probemer, när man ska kassificere det enkete studium som hehed som positivt eer negativt; det viser måske ikke nogen ekspaneringseffekt for 9 ud af 10 anvendte måe metoder, men g0r det for den O' ende. Ved at inddrage mange [orskeige måemetoder i en og samme under s0gese skabes der i en vis udstrrekning en infation i den vregt, man kan tiregge et enket positivt resutat (ophobet risiko for type I fej). Den samede risiko for type I fej begrrenses dog af, at måeresutater opnået med forskeige metoder i samme fors0g med en og samme popuation af fors0gspersoner ikke er indbyrdes uafhrengige. Et andet probem opstår, når forskeige unders0geser har forskeigt anta og type fors(jgspersoner og er gennemf0rt med uens eksponeringsniveau og ~tid, derfor ikke n0dvend.igvis er direkte sammenigneige med hensyn ti de het basae fors0gsomstrendigheder. og Der har vreret agt et vist minimumskrav med hensyn ti design for seekterede studier for derigennem at sikre mod 2 fejmuigbeder, som kunne have pävirket fors0gets udfad. Fors0get ska have va:ret randomiseret - hviket sikrer mod at indreringseffekter og systematisk drift kan få en systematisk indfydese på Med bensyn ti det f0rste probem er den enkeste og formodentig bedste anbefaing at opspitte metaanaysen i en serie af anayser, hvor hver anayse kun omfatter de studier, der har brugt en bestemt måemetode, Leks. mät uftvejsmodstanden (Rosentha 1984, Wof 1986). For heer ikke på dette niveau at

14 8 ophobe en risiko for type I fcj bor man dog begrrense opdeingen og f.eks. vrege at beskrive ungefunktions~ måinger ved noge få og hyppigt anvendte pararnetre f remfor at fraktionere for hver eneste muige måde at beskrive ungefunktionen på. For den aktuee anayse er det vagt at afgrrense anaysen ti tre hyppigt anvendte ungefunktionsmå: Luftvejenes reaktivitet eer sensitivitet, uftvejenes str0mningsmodstand og det forcerede ekspiratariske voumen i 'ste sekund af en maksimat kraftig udånding fra maximat fydte unger. Disse ungefunktions parametre vi bive orennere karakteriseret ved prresentationen af resutateme heraf. Det andet probem (uens type forsogspersoner og uens eksponeringsforhod) har to osninger. Den forste er som avenfor at Iraktionere meta-anaysen Leks. efter persontyper (raske og astmatikere), eksponerings niveauer (f.eks. under og over 0,5 ppm) og evt. ekspaneringstider (f.eks. under og over 2 timer). Atså anayse indenfor små-grupperinger af studier, der er rimeigt sammenigoeige. Der er dog herved en risiko for at få en fertydighed af konkusioner. Den anden de0sning er at bruge en vregtningscaktor, der beskriver den vregt, man kan tiregge studiet i det samede anayseresutat (Rosentha 1984). Bandt studier af ensartet design og måeusikkerhed er studiets statistiske styrke bestemt af antaiet af fors~gspersoner, hviket er anvendt som vregtningsfaktor i nrervrerende undersq)gese. Undervejs i meta-anaysen ska man naturigvis Cortsat have 0jnene åbne for eventuee statistiske og metodoogiske fejgreb i forbindese med den oprindeige databehanding. I den tidigere nrevnte danske disputats på peges det, at der (i det mindste indenfor regemiddeafprovninger) vitterigt forekoromer statistiske og beregningsmressige fej i pubicerede artiker, og d.isse fej synes som havedrege at tendere mod at "påvise" signifikant effekt her af det nye regemidde fremfor det gammekendte aternativ. Tabe giver en samjet oversigt over det totae s:et af endeige inkusionskriterier. enket-bindet, så er undersogesen medtaget. Denne fitrering skue sikre et anayse-grundag bestående af, hvad man kunne betegne som "de bedste undersoge ser" vedmrende uftvejseffekter af N0 2 -eksponering bandt raske og personer med astma fra O-året Tabe L Det totae sret af inkusionskriterier: Humane in vivo ekspositionsfors0g. Voksne fors0gspersoner (dvs. over!bir). Pubiceret som abstract eer artike, i intemationat, videnskaheigt tidsskrift i perioden , begge inc. NOTkoncentration mindst 0.10 ppm. Mindst O fors0g5personer i den fors0gsde, der bev inkiuderet. Forsogsdetagere raske eer med astma. Fors0get mindst enket-biodet (dvs. at fors0gspersonerne ikke kendte den aktueue eksponering) og ekspaneringen randomiseret. Udf0rt som "repeated measures design", dvs. ae personer mät både under uft (kontra!) og N0 2 Måingeme omfatte mindst en af fogende!unge funktionsmåinger: Luftvejsreaktivitet, Luftvejsmodstand eer FEV 1 I tvivstifrede, som hvis det Leks. i et abstract ikk:e kart f remgår om fors0get var randomiseret og mindst

15 9 Meta-anaytiske procedurer Efter at der er foretaget en udv::egese af de studier, der 0nskes inddraget i meta-anaysen, består seve meta-anaysen af en ra::kke procedure-trin: Ekstraktian af eksakte, en-sidige p-va::rdier fra de udvagte studier for de udvagte måingsmetoder, persontyper, eksponeringsniveauer m. v.. Dette kan frembyde visse probemer, hvis de pubicerede opysninger er sparsamme. En detajeret beskrivese af muige fremgangsmåder er beskrevet i statistisk Appendix. På basis af ekstraherede eksakte, en-sidige p-vrerdier beregnes det, om der samjet er grund ti at antage eksistensen af en eksponeringseffekt, som er sikkert forskeig fra nu. Se det statistiske appendix for en gennemgang af beregningsformer. På det samede materiae estimeres en middeeffekt, der f.eks. kan svare ti indvirkningen på et ungefunktionsmå. Endvidere kan der beregnes sikkerheds-grrenser omkring dette effekt-estimat ("" Confidens Interva (C..)). Dette er igeedes beskrevet i det statistiske appendix. Man ska atså f0rst for hver enket unders0gese eer de-unders0gese finde den eksakte, en-sidige p-vrerdi. I enkete tirede er den direkte opgivet, men ofte er der kun angivet en middevrerdi fra t ekspanering (nu-vrerdi) og en eer fere middevrerdier måtunder eer efter eksponering. Under anvendese af et sk0n over den intea-individuee variabiitet ved gentagne måinger ("within-subject" varians) kan der på basis af middevrerdi-differencemeforuft(kontro-situationen) og for N0 2 beregnes et estimat for den eksakte, ensidige p-vrerdi (se statistisk appendix). Det anvendte sk0n over intra-individue varians kan stamme fra et andet studium (se stat. app.). Hvis der i pubikationen kun er angivet, at resutatet "ikke var signifikant", må man ade studiet indgå med p "' 50%, atså en neutravrerdi. Har man en indikation om retning af effekten kan man gradnere p-vrerdien idt - Leks. svarende ti p = 45% eer = 55%. Fra den enkete unders0geses cksakte, en-sidige p vrerdi findes den derti svarende Z-vrerdi (med fortegn) ved opsag i tabe over den standardiserede normafordeing (p=o,o= 1). Fra Z-vrerdien og studiets st0rrese mbt. anta forsogspersoner, N, beregnes et generet effekt-estimat, r, som udtryk for ekspaneringseffekten (se Stat. App.). Det anvendte effekt-estimat udtryk ska va::re uafhrengigt af den i fors0get anvendte mäemetode af hensyn ti muigheden for at sammenigne forsog på tvrers af måemetoder, men ska angive retning og kvantitativ st0rrese af eksponeringseffekten. En positiv va::rdi for effekt-estimatet r svarer ti en p vrerdi mindre end 50%, og svarer ber ti en NOr eksponeringseffekt, som medf0rer en reduktion i!ungeeer uftvejsfunktion (en "negativ" eksponeringseffekt). Omvendt svarer en negativ r-vrerdi ( ensbetydende med p st0rre end 50%) ti en effekt af N0 2, som o ger ungefunktion (en "positiv" effekt). Med benbik på at beregne et freies effekt-estimat for den gruppe undersogeser, der indgår i beregningeme, ororegnes hver r-vrerdi via Fishers z-transformation ti en z,-vrerdi (se stat. app.). Ved hjrep af zr vrerdien kan der så også beregnes et 95% sikkerheds-interva (95% C.I.) omkring effekt-estimateme. Når der for bver enket unders0gese, der indgår i beregningerne, baves vrerdier for N, p, Z, r og z,.. kan man begynde at se på den samede vurdering af, om der er en signifikant effekt, hviken retning den har og storresen af det f::ees effekt-estimat. En sam.et p-vrerdi kan f.eks. beregnes ved hjrep af "Method of Adding Logs" eer "Method of Adding Z' s" (se stat. appendix), som ikke tager hensyn ti de enkete undersogesers st0rrese og dermed statistisk vregt, eer ved hjrep af "Method of Adding Weighted Z' s", som i den samede vurdering vregter hver enket undersogese efter Leks. anta fors0gspersoner, hviket er det, der er anvendt i aktuee anayse (se stat. app.), For at vurdere om der har vreret rimeig overensstemmese meem studierue med hensyn ti deres vurdering af, om der er en eksponerings-effekt, testes for homogenitet af Z-vrerdierne (se stat. app.). Hvis der findes at vrere rimeig homogenitet, er det godt, og det styr-

16 O ker det samede udsagns vaiditet. Findes der rnangefud overensstemmese meem studiemes resutater (heterogenitet) må man se på årsagen herti; er det Leks. et eer to studier, som adskier sig markant fra de andre, og hvis det er tiredet, hvorfor g0r de det?. Hvad er det samede udsagn fra de 0vrige, indbyrdes homogene studier, hvis de af vigende studier fjernes?. For de enkete unders0gesers effekt-estimat, r, kan der via de derti svarende zr-vrerdier beregnes husten freies, vregtet zr-vrerdi, zr,w> og herfra en frees, igeedes vregtet r-vrerdi, i'w. I denne beregning indgår hver unders0gese med en vregt, der svarer ti unders0gesens statistiske vregt, som er bestemt af antaiet af fors0gspersoner (se stat. app.). Der testes også her for indbyrdes overensstemmese meem effekt-estimaterne (se stat. app.). Hvis der er homogenitet, er det godt, og det styrker det freies estimats vaiditet, og er der mangefud overensstemmese, må man se på årsagerne herti. Måske må man opdee i to subgrupperinger, hvor der så er homogenitet indenfor hver subgruppe. Probemet kwme f.eks. vrere at man har sprendt over for bredt et koncentrationsspad og må opdee i 2 m:ndre span. Omkring det frees, vregtede effekt estimat, r w> kan der også beregnes et 95% sikkerheds-interva (se stat. pp.). I de situationer, hvor man gennem meta-anaysen bar på vist, at der samjet er en signiiikant effekt, kan man udover den beskrivese, der igger i sikkerhedsgrrenseangiveserne beregne resutatets robusthed eer toerance overfor pubikations-bias, som kan opfattes som en trenkt forekomst af gennemi0rte, men upubicerede, ikke-signiikante studier ("Fie drawer"-probematikken). Hvis Leks. bot et enket, upubiceret nu-effekt studium kan bringe den samede, meta-anaytiske p-vrerdi over den vanige signifikans-grrense på 5%, så er det samede resutat mht. signifikans ikke srerigt robst og må bettagtes med et vist forbehod. AKTUELLE META-ANAL YSES FORL0B Efter den primrere itteratur-s0gning bev en rrekke pubikationer udtrukket (markeret med'*' i referenceisten) og forfatterne ti disse kontaktet per brev (biag 1). Denne f0rste seektion var bredere er J den endeige seektion, idet formået med at kontakte forfatterne var dobbet - des for at få supperende opysninger vedrorende deres unders0geser og des for at foresp0rge om de, som havde arbejdet med N0 2 - ekspositionsstudier, kendte ti andre unders0geser, som kunne opfyde inkusionskriterierne, men som ikke var på isten over de primrert udvagte studier. Denne iste (sv.t. de markerede referencer) var f0geig vedagt brevet. Formået med det sidste var at sikre fudstrendigbeden i inkusionen af reevante unders0geser i anaysen. Der bev sendt breve ti1 23 forfattere, som reprresenterede de 43 pubikationer i den primrere udtrrekning. Der kom besvareser retur fra 13 forfattere (57%), som reprresenterede 29 af de 43 pubikationer (67%), efter at der varsendten reminder ti de, der ikke havde svaret efter f0rste brev. I enkete tifrede kunne forfatterne, som bev kontaktet på grundag af et abstract, fremsende srertryk af ensenere pubiceret artike om den samme unders0gese, som primrert havde vreret pubiceret i abstract-form. I enkete tifrede å pubikationen af denne artike udenfor tidsperioden Unders0gesen er da anset for at vrere pubiceret indenfor det reevante tidsrum, sv.t. at den var pubiceret som et abstract, mens der i0vrigt har vreret anvendt opysninger fra den mere detajerede artike. Ingen af forfatterne, som besvarede den skriftige henvendese, gav opysninger om andre unders0geser, som ikke aerede var med på den primrere iste enten som abstract eer som artike. Det har heer ikke vreret muigt i senere oversigtsartiker at finde studier, som ikke var med på den primrere iste. Der skue derfor vrere a muig grund ti at tro, at isten er drekkende og inkuderer ae reevante pubikationer fra perioden.

17 11 Der bev herefter foretageten endeig og mere restriktiv udvregese i overensstemmese med tabe L Formået var som tidigere forkaret at undgå pubikationshias og at gere studierne så sammenigneige som muigt. I anaysen er der udfra betragtninger, som der tidigere er redegjort for, foretager en opdeing i eksponeringsniveauer sv.t. en kategorisering som Lav (, Medium) og H0j. Grrenserne er agt forskeigt for raske og for personer med astma. I de tifrede, hvor et studium har haft fere defors0g indenior samme kategori, er der i anaysen anvendt resuttater fra den h0jeste koncentration indenfor kategorien. Efter den sekundrere fitrering kom anayse-grundaget ti at bestå af de i Tabe 2 anf0rte 18 pubikationer. Tabeen giver en skemaisk karakteristik af de enkete unders0geser mbt., hvor den er gennemf0rt, pubikationsformen, typen af fors0gspersoner, det anvendte eksponeringskammer, eksponeringsforbodene, den anvendte binding (enket- eer dobbet-), om der har vreret en arbejdsperiode under ekspaneringen (hviket vii 0ge optagesen af N0 2 ) og ekspanerings-tid og - niveau. Det bar ikke vreret muigt at få udfydt ae feter for ae fors0gene. Dette greder sevf0geig speciet for unders0geser, hvor forfatterne ikke har responderet på den skriftige henvendese. Det ska her speciet bemrerkes, at der i tabeen i noge tifrede er anf0rt et sp0rgsmåstegn efter angivese af bindingen. Det er i de tifrede, hvor der hat vreret anvendt N0 2 - koncentrationer over 0.5 ppm, uden at det i pubikationen er kart angivet, hvoredes man bar undgået ugtdetektion under indedning af dosering, Det irerngår også af tabe 2, at antaiet af centre, hvor denne form for unders0geser har vreret foretaget, er ret begrrenset, da de krrever tistedevreresen af visse faciiteter. De vigtigste fors0gscentre for eksponeringsfors0g med N0 2 på mennesker har i perioden v<i:ret det nordamerikanske mi joogenturs (U.S. -E.P.A) fors0gscenter i Chape Hi, Norh Caroina ( eksponeringsfaciiteterne er beskrevet i Crider et a., 1980), Los Amigas fors0gscentret under University of Caifornia (beskrev et i Be et a., 1980), et center på Y ae universitetet (beskrevet i Bergund & Cain, 1981) og et fjerde center på Strong Memoria Hospita under University of Rocbester i New York (beskrevet i Ute et a., 1984). For bver enket af de inkjuderede studier er der f aretaget en opspitning i "interne defors~g" efter: Raske detagere detagere med Astma. Eksponeringsniveau (Lav (/ Medium) H0j) Måeparameter (Luftvejs-reaktivitet Luftvejsmodstand FEV 1 ). ndenfor hvert defors0g er der så foretaget en "ekstraktion" af i:n-sidig p-v<i:rdi (jf. tidigere og stat. app.), og der er berucifra foretaget meta-anayse med beregning af individuee og samede effekt-estimater og samede p-v<i:rdier (jf. tidigere oversigt og stat. app.). Der er under denne proces foretaget en kritisk vurdering af de enkete studier og p-v<i:rdierne er så eventuet korrigeret i henhod herti. Det har vreret et generet probem, at man i artikerne ganske vist ofte har tabeer over middev<i:rdier fra de forskeige eksponeringssituationer, men de må for spredniogen (standard deviationer), som opgives i forbindese hermed, er de inter-individuee ("between-subjects") spredningsmå, hviket fonnider meget begra:nset anvendeig statistisk information for et design, hvor hver enket forsogsperson er sin egen kontroi ("repeated measures design"). Havde det derimod V<I:ret for fors0g, hvor det var forskeige persongrupper, der bev udsat for de forskeige eksponeringsomstrendigheder, så havde det inter-individuee spred Dingsmå formidet den reevante statistiske information. Dette probem har [or en stor de af studierne n0dvendiggjort anvendesen af en "ekstemt" skon over den intra-individuee ("within-subject") spredning. Forfatterne bar - med ganske få undtageser - ikke i deres besvarese af den skriftige benvendese kunnet bidrage med den forn0dne statistiske information. Det ska iovrigt bemrerkes, at p-vrerdier ekstraheret fra individuee defors0g mht. st0rrese og retning ikke beh0ver at va:re samsternroende med det samede studiums konkusion mht. retning og kvantitative st0rrese.

18 12 den fogende gennemgang af resutateme af meta~ anaysen er gennemgangen opdet efter: Måepara~ meter, type fors0gsdetagere og eksponeringsniveau. Resutaterne pr<esenteres i tekstform og i noge-ta i tabe-fonn og for effekt-estimaterne i figur-fonn med 95% sikkerheds-intervaer. Tabe 2. Oversigt over inkuderede studier. studium CEER PUBL.- PRS.- KAiHER T!PE TYPE V EGG E ADAMS, 1987 University of Artike Raske Hund Caifornia stykke AHMED, 1982 Mt. Sinai, Abstr. Raske/? Hiai Beach Astma AVOL, 1988 Los ADigos, Artike Astma Past Caifornien BAUER, 1986 Strong He11oria Abstr./ Astma Hund Hosp., New York Artike stykke BYLIN, 1988 Huddinge Artike Astma Petys~ Universitets- mograf hospita DRECHSLER- University of Artike Raske Acry- PARKS, 1987 Caifornia past FRAMPTON, 1989 Strong Memoria Artike Raske Maing? Hosp., New York HAZUCHA., 1983 EPA, Chape Artike Raske/ stå Hi, NC Astma JÖRRES, 1988 Grosshansdorf Abstr. Astma? Hosp., Hamburg KLEINMAN, 1983 Los Aigos, Artike Astma Stå caifornien LINN, 1985 Los Amigos, Artike Raske/ stå Caifornien Astma LINN, 1986 Los Aigos, Artike Astma stå Caifornien MOHSENIN, 1986 Yae University Abstr. Raske A u- Connecticut minium MOHSENIN, 1987a Yae University Artike Raske A u- Connecticut minitm MOHSENIN, 1987b Yae University Artike Astma A u- Connecticut minium HOHSENIN, 1988 Yae University Artike Raske A u- Connecticut minium R<X;ER, 1985/86 EPA, Chape Abstr./ Astma stå Hi, NC Artike SMEGLIN, 1985 strong Memoria Abstr. Raske Maing? Hosp., New York LUFT LUFT LUFT- BLIN- ARBEJDE EXPO- EXPO- SKIFTE REC!RC. FUGT DING TID NIVEAU (/time) (timer) (ppm) Nej? EB Ja 0.60??? EB Nej 0.10 O Ja ' EB? Ja 2 O.J0/0. Nej 12% EB Ja Nej 431 EB!ej /0. 24 Nej 54% EB? Ja O (Nej) JO% DB? Ja J 0.55/.c 20 (Ja) 40% DB Nej 0.10? '?? Ja O Nej 50! DB Ja Nej 50! EB Ja O Nej 48! DB Ja 0.30/ ? Ja 50%? DB? Nej ? Ja 50! DB? Nej Ja 50! UB Nej Ja 50! EB Nej (Ja) 40% DB Ja!.J J O.J0/0.6??? DB Ja 4 O.JO

19 13 RESULTATER Luftvejs-reaktivitet Luftvejs-reaktiviteten udtrykker i hviket omfang uftvejene reagerer på en standardiseret irritativ påvirkning. En rendring heri i retning af st0rre reaktiviet (dvs. st0rre reaktion på samme påvirkning eer mindre påvirkning for at opnå en bestemt reaktion) kan tokes som en sensibiisering af uftvejene - de er bevet mere f0somme for irritative påvirkninger. Den standardiserede irritative påvirkninger kan vrere i form af inhaationer af de bioogiske stofrer som histamin, carbachoin eer metaehoin eer det kan vrere kod uft. Under ae omstrendigheder uds:.etter man personen for en stigende irritativ påvirkning, indti man opnår en fastagt reduktion i tungefunktion eer når den på forhånd fastagte 0vre grrense for den irritative påvirkning. I den f0gende resutat-pra:sentation er der ikke skenet meem de forskeige former for standardiseret irritativ påvirkning. Der er skenet meem raske personer og personer med astma, og der er opdet i fere NOrkoncentrationsintervaer. Tabe 3. Luftvejs-reaktivitet. STUDIUM PRS. TYPE EXPO-TID (timer) AHMED, 1982 Rask AHMED, 1982 Astma AVOL, 1988 Astma 2 AVOL, 1988 Astma 2 BAUER, 1986 Astma y, BYLIN, 1988 BYLIN, 1988 Astma Astma FRAMPTON, 1989 Rask 3 FRAMPTON, 1989 Rask 3 HAZUCHA, 1983 Rask " HAZUCHA, 1983 Astma JÖRRES, 1988 Astma y, KLEINMAN, 1983 Astma 2 LINN, 1986 Astma LINN, 1986 Astma LINN, 1986 Astma t MOHSENIN, 1986 Rask MOHSENIN, 1987a Rask t MOHSENIN, 1987b Astma MOHSENIN, 1988 Rask ROGER, 1985/86 Astma 1V. ROGER. 1985/86 Astma V. SMEGLIN, 1985 Rask 4 N02- ANTAL KONC PRS. p z ' (ppm) :01o En p-vrerdi mindre end 0.50 (50%) og dermed positive Z- og r-vrerdier sv.t. en effekt af N0 2 med nedsat ungefunktion. En p-vrerdi over 0.50 (50%) og dermed negative Z- og r-vrerdier sv.t. en effekt af N0 2 med forbedring af ungefunktionsmåiingen.

20 17 Luftvejsmodstand ( Raw f SRaw f SGaw) Tabe 4. Luftvejsmodstand. PRS. EXPO-TID N02 ANTAL studium TYPE (timer) KONC PRS. p z (ppm) ADAMS, 1987 Rask AHMED, 1982 Rask AHMED,982 Astma AVOL, 1988 Astma AVOL, 1988 Astma BAUER, 1986 Astma y, BYLIN, 1988 Astma y, BYLIN, 1988 Astma y; FRAMPTON, 1989 Ro >k HAZUCHA, 1983 Rask HAZUCHA, 1983 Astma JÖRRES, 1988 Astma y, KLEINMAN, 1983 Astma LNN, 1985 Rask ty, LINN, 1985 Astma IV LJNN, 1986 Astma LINN, 1986 Astma LINN, 1986 Astma MOHSENIN, 1986 Rask MOHSENIN, 1987a Rask MOHSENIN, 1987b Astma 0.50 O MOHSENIN, 1988 Rask ROGER, 1985/86 Astma V ROGER, 1985/86 Astma IV SMEGLIN, 1985 Rask '

21 16 Luftvejsmodstand.tEndringer i uftvejenes stmmningsmodstand kan registreres direkte ved måing af Luftvejsmodstanden ('Airway Resistance') (Ra w), den Specifikke Luftvejsmodstand ('Specific Airway Resistance') (SRaw) eer den Specifikke Luftvejskonduktans ('Specific Airway Conductance') (SGaw), som er det reciprokke af SR a w. Den kan også må es indirekte gennem registrering af det 'Forcerede Ekspiratariske Votumen i.sekund' (FEV 1 ). Den direkte måing af uftvejsmodstanden er betydeigt mere kompiceret end måingen af FEV 1, idet der krreves samh0rende registrering af uftstmmningshastigbeden og af trykforhodene i ungerne. Måingen foretages i en såkadt 'kropspetysmograf', en ufttret kasse, som personen sidder i under måingen. SRaw og SGaw er i modsretning ti Raw ideres beregning korrigerer for ungevoumen på måingstidspunktet, idet uftvejenes indvendige diameter og denned deres str0mningsmodstand er proportiona med ungevoumen. De skue såedes have mindre inter-individnej variation og i nogen grad også mindre intraindividue variation, idet der korrigeres for forskeie i ungest0rrese (inter-individuet) og i ungernes fydningsgrad (intra-individuet ved gentagne måinger på samme person) (Pesin 1983). variationer i FEV 1 på O t i 20% og under et egentigt astmaanfad kan FEV 1 fade med mere end 50%. Omvendt 11msker man at se en umiddebar forbedring i FEV 1 på mindst 20% efter behanding med astmaspray, for at kunne sige at behandingen bar haft en sikker effekt (Weeke 1986). De tre forskeige direkte må af uftvejsmodstanden, dvs. Raw, SRaw eer SGaw, er i na:::rvrerende nnders0gese grupperet under et og prresenteres samet. Der er i anaysen skenet meem studier med astmatikere og studier med raske. For en de studier grejder det, at resutat-prresentationen har vreret mangefud rnbt. det statistiske infonnationsniveau. Der er i disse tifa:::de gjort brug af resutaterne fra et kimakammerstudium fra Institut for Mij0- og Arbejdsmedicin, Aa.U. vedr0rende virkningerne af N0 2 på raske og astmatikere (NOX-studiet (Rasmussen 1990)). Den for dette studium beregnede variabiitet for gentageser af samme måinger brugt som en måestok, ved bjrep af hviket de andre studiers signifikans er beregnet (jf. stat. app.). I modsretning berti krrever måing af FEV 1 bot en maksimat kraftig udånding gennem et måeudstyr, der kan registrere udåndet voumen i 1. sekund af udåndingen. FEV 1 kan betragtes som et integreret udtryk for nftvejenes konduktans under det 1. sekund af en maksimat kraftig ndånding fra maksimat fydte Junger. Typisk udt0mmes herunder bos raske mermesker ca. 85% af det totae nftma:::ngde, som man er istand ti at puste ud (Quanjer 1983). FEV 1 er amindeigt anvendt ti at registrere og f0ge ungefunktionen bos patienter eer hos en gruppe individer. F.eks. kan FEV 1 på en hospitasafdeing bruges ti at f0ige sygdomsaktiviteten hos astmapatienter. Som oftest bruger man dog "Peak-Fow" måinger, som er apparaturmressigt simpere. Hos astma-patienter, der ikke er optimat behandiet med forebyggende astmamedicin, kan man se dag-ti-dag

22 15 Raske N0 1 < 1 ppm. Fire studier med tisammen 70 personer havde resui~ tater fra forsi'g med N0 2 ~koncentration fra 0.10 ppm ti 0.55 p pm (det sidste beregne t som et tidsva::gtet gennemsnit for en ave re baggrunds koncentration med korte spidsvrerdier o p ti2 ppm ). Der var srerdees god indbyrdes overensstemmeise meem de enkeite unders0gesers vurderinger af NOreksponeringseffekt (p > 99% for såve p~vrerdi-vurderinger som for de kvantitative vurderinger). SamJet gav fors0gene intet bereg for ekspaneringseffekter (meta-anaytiske p-vrerdier meem 48% og 68%). Det va::gtede, gennemsnitige effekt-estimat var O (95% C..: ti 0.26). Generet var det statistiske informationsniveau i pubikationerne fra disse unders0geser dog ganske minimat (jf. de brede sikkerhedsgra::nser). AHMI5D, HAZUCHA,1983,0.10 SdEGLIN, FRAMPTON, S Luftvejs-reaktivitet Raske N02 ( 1 ppm f ' t Vegte Gonnomon!t, _, r -0.5 ' Eok uim 1, ' r '' ' Raske N0 2 > ppm. Der var fire studier med iat kun 55 personer, men ae fire havde hver for sig kart påvist en ekspaneringseffekt (en-sidige p-va::rdier fra 0.2% ti.&%). Der var også god indbyrdes overensstemmese meem fors0genes vurderinger mht. tistedeva::rese og st0rrese af NOreksponeringseHekt(p-vrerdiforoverensstemmeise henhodsvis > 90% og > 75%). Svarende ti de ensydende udsagn om ekspaneringseffekt fandtes i den samede vurdering ekstremt ave p-vrerdier (p < 0.01% ( < 10 4 ) for ae 3 meta-statistiske beregningsmetoder) og et vregtet, gennemsnitigt effekt-estimat på 0.66 (95% C..: 0.45 ti 0.80), hviket svarer ti en meget Idar ekspaneringseffekt med en forkaringsgrad på mejem ca, 20 ti 64% af den totae observerede variation. Der kan her beregnes en toerance svarende ti 32 gemte, upubicerede "negative" studier. Detteer st0rre end de 30, der svarer ti1 Rosenthais forme, (5*k + 10), hvorfor resutatet synes meget robust i forhod ti en muig pubikations-bias, som, for at vrete signifikansen af det samede resutat, skue vrere storre end 4:32.; 1:8. frampton.1989,1.5 MOHSE;NIN,i986,2.0 MOHSEN1N,t Luftvajs-reaktivitet Raske N02 > 1 ppm 1 i ' MOMSENIN, v.. gte Gonnom nih -' ; O.S ' Effekt ui<na, r : ' ~,, '

23 14 Astmatikere N0 2 < 0.30 ppm Ni studier mediat 174 personer havde resitater fra fors0g med N0 2 -koncentrationer s 0.30 ppm (parts per miion). Der var en rimeig indbyrdes overensstemmese (homogenitet) meem studiemesz-vrerd.ier (som igen svarer ti deres p-vrerdier (jf. stat. app.)) (p = 17%) og meem deres effekt-estimater (p = 12%). Tisammen viste de en kar, negativ effekt af N0 2 -eksponering (meta-anaytisk p-vrerdi = % afbrengig af beregningsmetode (se stat. app.). Der kunne beregnes et vregtet, gennemsnitigt effektestimat på 0.22 (95% sikkerheds-grrenser (95% C.I.): 0.06 ti 0.37). Det svarer ti at meem ca. 0.4% ( = ) og 13.7% ( = ) af den observerede totae variation kan tiskrives en N0 2 -eksponeringseffekt. Den mest sandsynige ande er dog svarende ti det gennemsniige effekt-estimat på 0.22, hviket modsvarer ca. 5% (se stat. app. for andremåder at fortoke effektst0rresen). Der kan for det meta-anaytiske resutat her beregnes en toerance (jf. stat. app.) overfor trenkte upubicerede mu-effekts-studier svarende ti 18 studier, hviket er betydeigt under de 55, som svarer ti det minimum, som Leks. Rosentha (1984) anbefaer efter formen (5*k + 10) (jf. stat. app.). De 18 svarer dog ti, at der ska vrere 2 gemte, upubicerede "negative" studier for hvert pubiceret studium indenior den aktuee kategori, dvs. pubikations-bias'en eer -skrevheden ska vrere mere udtat end svarende ti forhodet 2:1. AHMED,\1182,0.10 H/QUCHA,11183,0.10 KLENMAN;\983,0..20 JOERRES,\999,0.25 Luftvejs-reaktivitet Astmatikera N02 ~ 0.30 ppm AVOL,\998,0.30 9AUER,1999,0.30 6YLIN,11188,0.21 LNN,\999,0.30 ROGER,199t/98,0.30 -' -0,5 1-+o 0.0 Efekt estimat, r Astmatikere N0 2 > 0.30 ppm. Fem studier med iat 107 personer havde resutater vedrorende uftvejsreaktivitet fra forseg med N0 2 koncentrationer over 0.30 ppm (egentig 0.50 ppm eer mere). Taget hver for sig viste kun en af de 5 studier signifikant ekspaneringseffekt (Mohsenin, 1987b). Der var god indbyrdes overensstemmese meem de enkete studiers vurdering af ekspaneringseffekt (p = 50% for z-vrerdier (p-va!rd.ier) og p = 43% for den kvantitative vurdering (effekt-estimater)). SamJet var der ikke sikre bodepunkter for en eksponeringseffekt, idet de meta-statistiske p-v<!rdier var fra 5.7% ti 15.9%, hvor den sidste, og st0rste, p-vrerdi sv.t. den vregtede, samede Z-v<!rdi, bviket formentig er det mest sande udtryk. Svarende herti var det samede, vregtede effekt-estimat 0.12 (95% C.I.: ti 0.31). Bemrerkesesvrerdigt nok var effekt-estimatet for fors0get med den h0jeste N0 2 -koncentration (3 ppm) 0.22, og atså det samme som det V<!gtede, gennemsnitige effekt-estimat for fors0g med N0 2 -koncentration op ti 0.30 ppm. ~OHSENIN.1597,0.50 Luftvejs-reaktivitet Astmatikere N02 > 0.30 ppm f BYLIN,1988,0.64. AVOL,1988,0,60 f ROGER,198SI96,0.90 > " inn,1988,s.oo r v~=::~~=: ~.. ' -' -o.s o 0.0 Efhk-eaUma. t ' '