Allergi. IgE. Søren Hansen Afd. For Cancer og Inflammationsforskning, WP21-1,

Transkript

1 Allergi IgE Mast Baso Eosino Søren Hansen Afd. For Cancer og Inflammationsforskning, WP21-1,

2 Relevans

3 Definition af hypersensitivitet, allergi, atopy: Hypersensitivity is the uncontrolled or exaggerated host response that lead to local or systemic destruction of host tissues Hypersensitivity is used as an umbrella term, and allergy is reserved for clinical reactions in which an immunologic mechanism is proven or strongly implicated Atopy is used to describe a familial or personal tendency to develop allergen-specific IgE on exposure to environmental allergens, and to suffer typical allergic symptoms (- husk at dette er allergologernes opdaterede definition)

4 Hypersensitivitet (overfølsomhed) Allergi (immunologiske meka- nismer påvist) Ikke-allergiske = Intolerans (immunologiske mekanismer udelukket) IgE-medieret Ikke-IgE-medieret Ikke-atopisk: Insektstik Parasitter Lægemidler Andre Type I Atopisk (miljø antigener) Pollen Sporer Mad IgG medieret (celle associeret modi- ficeret selv-antigen) IgG medieret (opløslige cirkulerende immun-komplekser) T-celle medieret (f.eks. kontaktdermatitis) Type II III IV

5 Mechanism of type I Hypersensitivity Type I mekanisme Allergikere: ThFH(2)*/Th2 - IL-4 -IgE Raske: Treg IgE binding til FceRI på mast celler - i fravær af antigen (sensitivering) 2 antigen eksponering = krydsbinding af FceRI th 1 Why do we make IgE - what is it good for?

6 IgE- & IgεRI -uafhængig aktivering af mast celler a) Polybasiske stoffer (mastoparan) b) Makrofag inflammatorisk protein MIP-1α c) C5a >> C3a (& C4a) Anaphylaktoksiner d) Neuropeptider (somastatin, substance P) e) (kulde fysisk træning: individuelt)

7 Fc-episilonRI (IgE receptor) - findes på mast celler & basofile (& eosinofile) - aktivering via ITAMs Abbas 8th, Fig 20-3, p4221

8 Mast cell activation Akut respons : 0-30 min degranulation Proteases: tryptase, chymase, cathepsin G carboxypeptidaser Remodeling of connective tissue matrix Histamine & heparin (toxic mediator) Toxic to parasites Increase vascular permeability Small muscle contraction Sen respons : 4-16 hrs Cytokines: TNF-α inflammation IL-4/IL-13 amplify Th2 response IL-5 eosinophil Chemokine: attracts monocytes, macro- phages & neutrophils Leukotrienes: Small muscle contraction Increase vascular permeability Cause mucus secretion

9 Mast cell activation Krydsbinding af IgER Fosforylering af ITAMs Ny syntese af lipid mediatorer & cytokiner Degranulering Abbas 8th, Fig 20-5, p4324 Late phase: 4-16 hrs Immediate: 0-30 min

10 Type I Eksempler Symptomer og eksponeringsrute følger som regel hinanden Vigtige undtagelser: Jordnøddeallergi Akutpenicilinallergi

11 Type I, Bistik og skindpriktest 15 min Abbas 8th, Fig20-8, s429

12 Type I, Bistik og skindpriktest Abbas 8th, Fig20-7, s428

13 Type I, Astmatisk bronkitis Akut Sen respons 70% af astma tilfælde: associeret IgE og allergener Abbas 7th, Fig 19-9, p440

14 Type I, Anafylaksi behandling Anyfylaksi er den akut livstruende allergisk tilstand Allergen + IgE (drugs, food antigens, insect bites) Blood pressure drops during systemic anaphylaxis 1) Adrenalin 2) Antihistamin 3) Glukokorticoid Time = 0: patient reports first symptoms. Arrows indicate injections with ephinephrine (adrenalin)

15 Akut Penicillin allergi, Type I Akut allergi: patienten har et Th2 medieret respons mod penicilinmodificerede selv- antigener og har udviklet IgE antistoffer (type I hypersensitivitet) Derfor risiko for anafylaktisk shock Klassisk allergi: IgG anti-stoffer mod penicilin-modificerede selvantigener = depletering af røde blod legemer og blod plader (type II hypersensitivitet) Betalactam gruppe Nairn, page 24, Fig. 4.1

16 Type I Hypersensitivity, Algoritme & Diagnosis Ontogeny af allergi HR: histamine release

17 Type I Hypersensitivity, Behandling Hæmmere af degranulering: Cromoner Monoklonalt anti-ige Ingen binding til mast celler Antagonister mod mediatorer Leukotrienantagonister (Antihistaminer) Afslapning af bronkiemuskulaturen: Øge camp Forhindre muskel contraction: Ephinphrine, Salbutamol, Theophyline Generelt anti- Inflammatorisk: glucocorti coider Abbas 8th, Fig 20-10, p433

18 Type I, Immunterapi, hypo-/desentization (Immunterapi, hypo-sensibilisering) - Subkutane eller intramuskulære injektioner af allergenekstrakt - Påvist behandlingskrævende allergi: -insektstiks allergi -rhinitis -allergisk astma - Egnede antigener: - pollen - dyrehår (kat) - husstøvmide - Stigende sc. mængder års varighed Mekanisme: -tolerance -Th2 Th-reg + (Th2*) Hvad skal man huske at have klar?

19 Type I, Immunterapi, hypo-/desentization (Immunterapi, hypo-sensibilisering)

20 Bistik, biavvlere, ikke-allergikere Meiler et al. 2008, J Exp Med, 205:2887 I start af sæsonen (før først sæson stik): -lige antal allergen-specifikke IL-4 og IL-10 producerende Th -stor reaktivitet på første stik Midt i sæson: -IL-10 producerende Th dominerer - lille reaktivitet på stik Allergikere (bistik) ikke vist - øget IL-4 producerende Th gennem sæsonen. Ingen IL-10 producerende. Stor reaktivitet på alle stike

21 Årsag til allergi Hvorfor reagerer vi på miljømæssige antigener som om de var parasitter? - mangel på perifer tolerance

22 Type I Hypersensitivity, hypothesis IgE mediated allergies (directed by Th2)

23 Type I Hypersensitivity, familær disponering, arveligt, astma Common functions: a) Th2 sensitivity modtagelighed b) IgE switching c) level of mast cell activation d) danger signaling Abbas 8th, Table20-3, p430

24 Oral tolerance terapi (sublingual immunoteraphy, SLIT Fødevare forarbejdning, hygiejne: mindre induktion af oral tolerance: -mere allergi?

25 Anergic Exhausted T cells: the usual subsets (2014) Tr1 Natural Treg Inducible Treg Th1 Th2 Th9 Th17 Th22 Tfh - it is complicated