BILAG I RESUME AF PRODUKTKARAKTERISTIKKEN

Transkript

1 BILAG I RESUME AF PRODUKTKARAKTERISTIKKEN 3

2 PRODUKTRESUMÉ FOR GONAL-F 1. SPECIALITETENS NAVN GONAL-F DEKLARATION Aktiv substans: 75 IE recombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alpha: INN). Follitropin alpha er produceret ved gensplejsning af kinesisk hamster ovarie (CHO) celler. Follitropin alpha har den specifikke aktivitet IE/mg*. * Intervallet for den specifikke aktivitet reflekterer usikkerheden for den biologiske analysemetode, som bruges til at bestemme produktets styrke fremfor produktets variabilitet. 3. LÆGEMIDDELFORM Lyofiliseret, steril injektionssubstans til opløsning i medfølgende vand til injektion. Efter opløsning har GONAL-F ph 6,5-7,5. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 INDIKATIONER GONAL-F er indiceret til behandling af anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat. GONAL-F er indiceret til stimulering af multipel follikeludvikling ( superovulation ) hos patienter, som gennemgår assisteret reproduktions teknologi (ART) såsom in vitro befrugtning (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) og zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). 4.2 DOSERING GONAL-F er beregnet til subkutan administration. Efter opløsning i vedlagte solvens bør præparatet anvendes umiddelbart. For at undgå injektion af store rumfang kan optil 3 beholdere med enten 75 IE eller 150 IE GONAL-F opløses i 1 ml solvens. Kvinder med anovulation (inkl. PCOD) Hensigten med GONAL-F behandling er udvikling af en moden Graafsk follikel hvorfra ægget vil blive frigivet efter administration med hcg. Gonal-F kan gives som daglige behandlinger. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes indenfor de første 7 dage af menstruationscyklus. Behandlingen bør tilpasses til den enkelte patients respons, vuderet på follikelstørrelse med hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Et normalt anvendt dosisregime starter med IE om dagen. Dette kan øges fortrinsvist med 37,5 IE eller med 75 IE med 7 dage eller fotrinsvist med 14 dages mellemrum om nødvendigt, for at opnå et tilstrækkelig, men ikke for kraftig respons. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et respons efter 4 4

3 ugers behandling, skal cyklus afbrydes, og patienten skal påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus. Når et optimalt respons er opnået, gives en injektion på 5000 IE hcg eller maximalt IE hcg timer efter den sidste Gonal-F -injektion. Patienten anbefales at have coitus på selve dagen og på den efterfølgende dag efter hcg adminstrationen. Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hcg skal holdes tilbage. Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus. Kvinder som gennemgår ovarial stimulation med henblik på multipel follikeludvikling i forbindelse med in vitro fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi. Det mest almindelige regime for superovulation omfatter administration af IE GONAL-F pr. dag med start på cyklus s dag 2 eller 3. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til adekvat follikeludvikling er opnået (kontrolleres gennem østrogenbestemmelse i serum og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås adekvat follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage). En enkelt injektion på op til IE hcg administreres timer efter sidste GONAL-F injektion for at inducere follikulær modning. Nedregulering med en GnRH-agonist er nu almindeligt anvendt for at suprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt med GONAL-F ca. 2 uger efter starten af agonistbehandling, og der fortsættes med begge lægemidler til adekvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med agonist, administrere 225 IE GONAL-F de 7 første dage. Derefter justeres efter det ovarielle respons. Erfaringen med IVF viser at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, og derefter gradvist aftager. Ekvivalens mellem styrkerne af GONAL-F og produkter med urinextraheret FSH er ikke definitivt bevist. Klinisk vurdering af GONAL-F viser at dosering, administrationsmåde og monitorering bør være den samme som for produkter med urinextraheret FSH. 4.3 KONTRAINDIKATIONER GONAL-F er af sikkerhedsgrunde kontraindiceret i tilfælde af: graviditet ovarieforstørrelse eller cyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi ovarie-, uterus- eller mamacarcinom tumor i hypotalamus eller hypofyse tidligere overfølsomhedsreaktion for FSH. GONAL-F er kontraindiceret når effektivt respons ikke kan opnås, som ved: primær ovariesvigt malformation af sexualorganerne, uforenelig med graviditet fibroide tumorer i uterus uforenelige med graviditet. 5

4 4.4 SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Før behandlingen begynder, bør det for parrets infertilitet bedømmes om den egner sig for behandlingen og formodede kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperlaktinemi og tumorer i hypofyse eller hypothalamus og adekvat behandling gives. For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for at udvikle hyperstimulering på grund af det excessive østrogenrespons og multipel follikeludvikling. I ART, aspiration af alle follikler før ovulation kan dog reducere forekomsten af hyperstimulering. Ovariel hyperstimulation syndrom kan bevirke en alvorlig medicinsk hændelse med store ovariecyster som kan briste. Excessivt ovarierespons vil sjældent give forekomst til signifikant hyperstimulering, undtagen hvis hcg administreres for ovulationsinduktion. Behandling med HCG bør derfor i disse tilfælde indstilles og coitus frarådes i mindst 4 døgn. Omhyggelig monitorering af ovarierepons, baseret på ultralyd er anbefalet, før og under stimuleringen, specielt for patienter med Polycystic Ovarian Disease (PCOD). Risikoen for flerfold-graviditeter som følge af assisteret befrugtning er relateret til antal tilbageførte oocyter/embryo. Hos patienter som gennemgår induktion af ovulation, er muligheden for flerfolds graviditet og fødsel øget, sammenlignet med normal undfagelse. For at reducere risikoen af OHSS eller flerfoldgraviditet, anbefales ultralydsscanninger såvel som østradiolmålinger. I anovulation er risikoen for OHSS øget ved en serumøstradiol > 900 pg/ml, og hvor der er mere end 3 follikler af 14 mm i diameter eller mere. I ART er der en øget risiko for OHSS med en serumøstradiol > 3000 pg/ml og hvor der er 20 eller flere follikler med en diameter på 12 mm eller mere. Når østradiol niveauerne er > 5500 pg/ml og når der er 40 eller flere follikler totalt, kan det være nødvendigt at tilbegeholde hcg-administrationen. Overholdelse af den anbefalede GONAL-F dosis, administrationsregime og omhyggelig monitorering af behandlingen vil minimere forekomsten af ovariel hyperstimulation og flerfolds graviditet (se langvarig lav dosis protokol i Sektion 4.2 Dosering og administrationsmåde og 4.8 Bivirkninger ). Abortfrekvensen er højere hos patienter som får FSH end i den normale befolkning, men kan sammenlignes med frekvensen hos kvinder med andre fertilitetsproblemer. Der er ikke rapporteret om overfølsomhed for GONAL-F, men hos patienter som tidligere har vist overfølsomhed for andre gonadotropinprodukter, er der en mulighed for en anafylaktisk reaktion. Den første injektion af GONAL-F til disse patienter bør administreres under lægelig overvågning, med mulighed for hurtig anvendelse af genoplivningsudstyr. Selvadministration af GONAL-F skal kun udføres af patienter som er motiveret for dette, tilstrækkeligt undervist og som har mulighed for at få ekspertrådgivning. 4.5 INTERAKTIONER Brug af GONAL-F samtidig med andre ovulationsstimulerende midler kan forstærke follikelsvaret, mens samtidig GnRH-agonistinduceret hypofysedesensibilisering kan øge den nødvendige dosis af GONAL-F for at opnå et adekvat ovarierespons. Ingen lægemiddelinkompatibilitet er rapporteret for GONAL-F. GONAL-F bør ikke blandes med andre lægemidler i samme injektionssprøjte. 6

5 4.6 GRAVIDITET OG AMNING GONAL-F skal ikke gives ved graviditet eller amning. 4.7 TRAFIKFARLIGHED GONAL-F har ingen indflydelse på patientens evne til bilkørsel eller betjening af maskiner. 4.8 BIVIRKNINGER Lokale reaktioner på injektionsstedet, smerte, rødme og blå mærker er observeret. Under behandling med GONAL-F må man tage hensyn til muligheden for en ovariel hyperstimulation. Dette syndrom optræder hyppigere hos patienter med polycystisk ovarie sygdom. Det første symptom på en ovariel hyperstimulation er smerte i den lavere del af abdomen, muligvis i kombination med kvalme, opkastning og vægtøgning. I alvorlige, men sjældne tilfælde kan ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) med klart forstørrede ovarier ledsages af væske akkumulation i abdomen eller thorax såvel som alvorlige thromboemboliske komplikationer. I sjældne tilfælde kan det sidstnævnte ses uafhængigt af OHSS. Skulle de beskrevne symptomer opstå, er det nødvendigt, at udføre en omhyggelig medicinsk og ultralyd undersøgelse. Når ovarie responsen er usædvanlig kraftig, skal behandlingen med GONAL-F aflyses, og behandlingen med HCG til ovulationsinduktion skal også aflyses. Dette vil reducere risikoen for udvikling af OHSS. Forekomsten af flerfolds graviditeter er øget ved brugen af GONAL-F sammenlignet med normal undfangelse. Flertallet af flerfolds graviditeter er tvillinger. I IVF-behandling er dette relateret til antal tilbageførte embryoer. I det første kliniske forsøg blev WHO gruppe II anovulatoriske patienter behandlet med GONAL- F ved at bruge en langvarig lav dosis protokol dvs. start på en dosis på 75 IE FSH/dagl., i 14 dage, medmindre follikulær modenhed var opnået før den tid. Hvis der efter 14 dage på 75 IE FSH/dgl. ikke var observeret noget respons, blev den daglige dosis øget til 37.5 IE FSH. Hver efterfølgende øgning i dosis måtte kun blive gennemført efter syv dages behandling på samme dosis, og stigningen måtte ikke overstige 37.5 IE FSH ved hver øgning. Ethundredeti patienter blev behandlet med GONAL-F i totalt 252 cykler. Et tilfælde af OHSS blev rapporteret (0,4%). Otte procent af de kliniske graviditeter var multiple og 6% af de nedkomne var multiple. I sjældne tilfælde er artielle tromboembolier blevet forbundet med behandling med menotropin/human choriongonadotropinbehandling. Dette kan også forekomme med GONAL-F /hcg-behandling. Abortfrekvensen kan sammenlignes med frekvensen hos kvinder med andre fertilietetsproblemer. Ektopisk graviditet kan forekomme hos kvinder med tidligere tubalsygdomme. Under forløbet af kliniske studier, har 24% af patienterne rapporteret en eller flere moderate eller kraftige lokale reaktioner ved GONAL-F injektioner. Smerte var den hyppigste rapporterede lokalreaktion. Den er hovedsagelig blevet obseveret under de første behandlingsdage, men har ikke krævet speciel behandling og har ikke ledet til nogen form for afbrydelsen af behandlingen. 7

6 4.9 OVERDOSERING Effekten af en overdosering af GONAL-F er ukendt, men kan skulle kunne forvente, at ovariehyperstimuleringssyndromet indtræffer. Dette er beskrevet under punkt 4.4 særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER Terapeutisk klassifikation: G03G gonadotropiner. 5.1 FARMAKODYNAMISKE EGENSKABER GONAL-F er en fremstilling af follikelstimulerende hormon produceret ved gensplejsning af kinesisk hamster ovarie (CHO) celler. Den vigtigste effekt af parenteral administration af FSH er udviklingen af modne Graafske follikler. 5.2 FARMAKOKINETISKE EGENSKABER Efter intravenøs administration fordeles GONAL-F til extracellulær væsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state fordelingsrummet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0.6 liter/time. 1/8 af GONAL-F - dosis udskilles i urinen. Efter subkutant administration er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres GONAL-F 3 gange og steady state opnås indenfor 3-4 dage. Hos kvinder hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det desto mindre vist sig, at GONAL-F effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LHværdier. 5.3 PRÆKLINISKE OPLYSNINGER I et stort antal toksikologiske studier, mutagenstudier og dyrestudier (hund, rotte, abe), akut og kronisk (op til 13 uger), gjorde man ingen signifikante kliniske fund. Der er rapporteret om nedsat fertilitet hos rotter som blev exponeret for farmakologiske doser af follitropin alpha ( 40 IE/kg/dgl.) gennem længere perioder. I høje doser ( 5 IE/kg/dgl.) forårsager follitropin alpha en mindskning af antal levedygtige fostre uden at være teratogen, og dystoci observeres som det er observeret med u-hmg. Eftersom GONAL-F er kontraindiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans. 8

7 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 INDHOLDSSTOFFER Sucrose Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyre Natrium hydroxid 6.2 UFORLIGELIGHEDER Ingen kemiske uforligeligheder er kendt ved GONAL-F. 6.3 OPBEVARINGSTID Det lyofiliserede produkt er stabilt i 12 måneder ved lagring ved maksimum 25 C, beskyttet mod lys. 6.4 SÆRLIGE OPBEVARINGSFORHOLD Lagres ved maksimum 25 C. Beskyttes mod lys. 6.5 EMBALLAGE Tørstofbeholder Materiale: Neutral, farveløs glasampul eller hætteglas Indhold: Follitropin alpha 75 IE Sucrose Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyre Natrium hydroxid Nitrogen Solvensampul Materiale: Neutral, farveløs glasampul. Indhold: 1,1 ml vand til injektion 6.6 INSTRUKTIONER VEDRØRENDE HÅNDTERING. GONAL-F er kun til engangsbrug brug. For at mindske det potentielle tab af FSH på grund af adsorption til sprøjten, bør GONAL-F administreres øjeblikkeligt efter tilberedningen. 9

8 7. REGISTERINGSINDEHAVER ARES-SERONO (EUROPE) Ltd 112 Harley Street LONDON W1N 1AF UK 8. MARKETING AUTORISATIONSNUMMER Autorisationsnummer EU/1/95/001/001 EU/1/95/001/002 EU/1/95/001/003 EU/1/95/001/004 EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/006 EU/1/95/001/007 EU/1/95/001/008 Præsentation 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (1 ampul) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (3 ampuller) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (5 ampuller) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (10 ampuller) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (1 hætteglas) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (3 hætteglas) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (5 hætteglas) SK 75 IE - tørstof til injektion 3 ml (10 hætteglas) SK 9. DATO FOR DEN FØRSTE AUTORISATION 20. oktober DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉT 10

9 PRODUKTRESUMÉ FOR GONAL-F 1. SPECIALITETENS NAVN GONAL-F DEKLARATION Aktiv substans: 150 IE recombinant humant follikelstimulerende hormon (follitropin alpha: INN). Follitropin alpha er produceret ved gensplejsning af kinesisk hamster ovarie (CHO) celler. Follitropin alpha har den specifikke aktivitet IE/mg*. * Intervallet for den specifikke aktivitet reflekterer usikkerheden for den biologiske analysemetode, som bruges til at bestemme produktets styrke fremfor produktets variabilitet. 3. LÆGEMIDDELFORM Lyofiliseret, steril injektionssubstans til opløsning i medfølgende vand til injektion. Efter opløsning har GONAL-F ph 6,5-7,5. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 INDIKATIONER GONAL-F er indiceret til behandling af anovulation (inkl. polycystisk ovariesygdom PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat. GONAL-F er indiceret til stimulering af multipel follikeludvikling ( superovulation ) hos patienter, som gennemgår assisteret reproduktions teknologi (ART) såsom in vitro befrugtning (IVF), gamete intra-fallopian transfer (GIFT) og zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). 4.2 DOSERING GONAL-F er beregnet til subkutan administration. Efter opløsning i vedlagte solvens bør præparatet anvendes umiddelbart. For at undgå injektion af store rumfang kan optil 3 beholdere 75 IE eller 150 IE GONAL-F opløses i 1 ml solvens. Kvinder med anovulation (inkl. PCOD) Hensigten med GONAL-F behandling er udvikling af en moden Graafsk follikel hvorfra ægget vil blive frigivet efter administration med hcg. Gonal-F kan gives som daglige behandlinger. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen påbegyndes indenfor de første 7 dage af menstruationscyklus. Behandlingen bør tilpasses til den enkelte patients respons, vurderet på follikelstørrelse ved hjælp af ultralyd og/eller østrogensekretion. Et normalt anvendt dosisregime starter med IE om dagen. Dette kan øges fortrinsvist med 37,5 IE eller med 75 IE med 7 dage eller fortrinsvist med 14 dages mellemrum om nødvendigt, for at opnå et tilstrækkeligt, men ikke for kraftigt respons. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke større end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer en 11

10 respons efter 4 ugers behandling, skal cyklus afbrydes, og patienten skal påbegynde en behandling med en større startdosis end i den afbrudte cyklus. Når et optimalt respons er opnået, gives en injektion på 5000 IE hcg eller maximalt IE hcg timer efter den sidste Gonal-F -injektion. Patienten anbefales at have coitus på selve dagen og på den efterfølgende dag efter hcg adminstrationen. Hvis et for kraftigt respons opnås, bør behandlingen stoppes og hcg skal holdes tilbage. Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus. Kvinder som gennemgår ovarial stimulation med henblik på multipel follikeludvikling i forbindelse med in vitro fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi. Det mest almindelige regime for superovulation omfatter administration af IE GONAL-F pr. dag med start på cyklus s dag 2 eller 3. Behandlingen fortsætter med en dosis tilpasset patientens respons sædvanligvis ikke højere end 450 IE/dag, til adekvat follikeludvikling er opnået (kontrolleres gennem østrogenbestemmelse i serum og/eller ultralydsundersøgelse). Sædvanligvis opnås adekvat follikeludvikling i gennemsnit på den tiende behandlingsdag (interval 5-20 dage). En enkelt injektion på op til IE hcg administreres timer efter sidste GONAL-F injektion for at inducere follikulære modning. Nedregulering med en GnRH-agonist er nu almindeligt anvendt for at suprimere den endogene LH-stigning og for at kontrollere LH-niveauerne. Der påbegyndes normalt GONAL-F ca. 2 uger efter starten af agonistbehandling, og der fortsættes med begge lægemidler til adekvat follikeludvikling er opnået. Man kan f.eks. efter to ugers behandling med agonist, administrere 225 IE GONAL-F de 7 første dage. Derefter justeres efter det ovarielle respons. Erfaringen med IVF viser at frekvensen for vellykket behandling sædvanligvis er stabil under de fire første forsøg, og derefter gradvist aftager. Ekvivalens mellem styrkerne af GONAL-F og produkter med urinextraheret FSH er ikke definitivt bevist. Klinisk vurdering af GONAL-F viser at dosering, administrationsmåde og monitorering bør være den samme som for produkter med urinextraheret FSH. 4.3 KONTRAINDIKATIONER GONAL-F er af sikkerhedsgrunde kontraindiceret i tilfælde af: graviditet ovarieforstørrelse eller cyste, som ikke er forårsaget af polycystisk ovariesyndrom gynækologiske blødninger af ukendt ætiologi ovarie-, uterus- eller mamacarcinom tumor i hypotalamus eller hypofyse tidligere overfølsomhedsreaktion for FSH. GONAL-F er kontraindiceret når effektivt respons ikke kan opnås, som ved: primær ovariesvigt malformation af sexualorganerne, uforenelig med graviditet fibroide tumorer i uterus uforenelige med graviditet. 12

11 4.4 SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Før behandlingen begynder, bør det for parrets infertilitet bedømmes om den egner sig for behandlingen og formodede kontraindikationer for graviditet vurderes. Specielt skal patienten undersøges for hypothyroidisme, adrenokortikalt svigt, hyperlaktinemi og tumorer i hypofyse eller hypothalamus og adekvat behandling gives. For patienter, som gennemgår stimulation af follikeludvikling, øges risikoen for at udvikle hyperstimulering på grund af det excessive østrogenrespons og multipel follikeludvikling. I ART, aspiration af alle follikler før ovulation kan dog reducere forekomsten af hyperstimulering. Ovariel hyperstimulation syndrom kan bevirke en alvorlig medicinsk hændelse med store ovariecyster som kan briste. Excessivt ovarierespons vil sjældent give forekomst til signifikant hyperstimulering, undtagen hvis hcg administreres for ovulationsinduktion. Behandling med HCG bør derfor i disse tilfælde indstilles og coitus frarådes i mindst 4 døgn. Omhyggelig monitorering af ovarierepons, baseret på ultralyd er anbefalet, før og under stimuleringen, specielt for patienter med Polycystic Ovarian Disease (PCOD). Risikoen for flerfold-graviditeter som følge af assisteret befrugtning er relateret til antal tilbageførte oocyter/embryo. Hos patienter som gennemgår induktion af ovulation, er muligheden for flerfolds graviditet og fødsel øget, sammenlignet med normal undfagelse. For at reducere risikoen af OHSS eller flerfoldgraviditet, anbefales ultralydsscanninger såvel som østradiolmålinger. I anovulation er risikoen for OHSS øget ved en serumøstradiol > 900 pg/ml, og hvor der er mere end 3 follikler af 14 mm i diameter eller mere. I ART er der en øget risiko for OHSS med en serumøstradiol > 3000 pg/ml og hvor der er 20 eller flere follikler med en diameter på 12 mm eller mere. Når østradiol niveauerne er > 5500 pg/ml og når der er 40 eller flere follikler totalt, kan det være nødvendigt at tilbegeholde hcg-administrationen. Overholdelse af den anbefalede GONAL-F dosis, administrationsregime og omhyggelig monitorering af behandlingen vil minimere forekomsten af ovariel hyperstimulation og flerfolds graviditet (se langvarig lav dosis protokol i Sektion 4.2 Dosering og administrationsmåde og 4.8 Bivirkninger ). Abortfrekvensen er højere hos patienter som får FSH end i den normale befolkning, men kan sammenlignes med frekvensen hos kvinder med andre fertilitetsproblemer. Der er ikke rapporteret om overfølsomhed for GONAL-F, men hos patienter som tidligere har vist overfølsomhed for andre gonadotropinprodukter, er der en mulighed for en anafylaktisk reaktion. Den første injektion af GONAL-F til disse patienter bør administreres under lægelig overvågning, med mulighed for hurtig anvendelse af genoplivningsudstyr. Selvadministration af GONAL-F skal kun udføres af patienter som er motiveret for dette, tilstrækkeligt undervist og som har mulighed for at få ekspertrådgivning. 4.5 INTERAKTIONER Brug af GONAL-F samtidig med andre ovulationsstimulerende midler kan forstærke follikelsvaret, mens samtidig GnRH-agonistinduceret hypofysedesensibilisering kan øge den nødvendige dosis af GONAL-F for at opnå et adekvat ovarierespons. Ingen lægemiddelinkompatibilitet er rapporteret for GONAL-F. GONAL-F bør ikke blandes med andre lægemidler i samme injektionssprøjte. 13

12 4.6 GRAVIDITET OG AMNING GONAL-F skal ikke gives ved graviditet eller amning. 4.7 TRAFIKFARLIGHED GONAL-F har ingen indflydelse på patientens evne til bilkørsel eller betjening af maskiner. 4.8 BIVIRKNINGER Lokale reaktioner på injektionsstedet, smerte, rødme og blå mærker er observeret. Under behandling med GONAL-F må man tage hensyn til muligheden for en ovariel hyperstimulation. Dette syndrom optræder hyppigere hos patienter med polycystisk ovarie sygdom. Det første symptom på en ovariel hyperstimulation er smerte i den lavere del af abdomen, muligvis i kombination med kvalme, opkastning og vægtøgning. I alvorlige, men sjældne tilfælde kan ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) med klart forstørrede ovarier ledsages af væske akkumulation i abdomen eller thorax såvel som alvorlige thromboemboliske komplikationer. I sjældne tilfælde kan det sidstnævnte ses uafhængigt af OHSS. Skulle de beskrevne symptomer opstå, er det nødvendigt, at udføre en omhyggelig medicinsk og ultralyd undersøgelse. Når ovarie responsen er usædvanlig kraftig, skal behandlingen med GONAL-F aflyses, og behandlingen med HCG til ovulationsinduktion skal også aflyses. Dette vil reducere risikoen for udvikling af OHSS. Forekomsten af flerfolds graviditeter er øget ved brugen af GONAL-F sammenlignet med normal undfangelse. Flertallet af flerfolds graviditeter er tvillinger. I IVF-behandling er dette relateret til antal tilbageførte embryoer. I det første kliniske forsøg blev WHO gruppe II anovulatoriske patienter behandlet med GONAL- F ved at bruge en langvarig lav dosis protokol dvs. start på en dosis på 75 IE FSH/dagl., i 14 dage, medmindre follikulær modenhed var opnået før den tid. Hvis der efter 14 dage på 75 IE FSH/dgl. ikke var observeret noget respons, blev den daglige dosis øget til 37.5 IE FSH. Hver efterfølgende øgning i dosis måtte kun blive gennemført efter syv dages behandling på samme dosis, og stigningen måtte ikke overstige 37.5 IE FSH ved hver øgning. Ethundredeti patienter blev behandlet med GONAL-F i totalt 252 cykler. Et tilfælde af OHSS blev rapporteret (0,4%). Otte procent af de kliniske graviditeter var multiple og 6% af de nedkomne var multiple. I sjældne tilfælde er artielle tromboembolier blevet forbundet med behandling med menotropin/human choriongonadotropinbehandling. Dette kan også forekomme med GONAL-F /hcg-behandling. Abortfrekvensen kan sammenlignes med frekvensen hos kvinder med andre fertilietetsproblemer. Ektopisk graviditet kan forekomme hos kvinder med tidligere tubalsygdomme. Under forløbet af kliniske studier, har 24% af patienterne rapporteret en eller flere moderate eller kraftige lokale reaktioner ved GONAL-F injektioner. Smerte var den hyppigste rapporterede lokalreaktion. Den er hovedsagelig blevet obseveret under de første behandlingsdage, men har ikke krævet speciel behandling og har ikke ledet til nogen form for afbrydelsen af behandlingen. 14

13 4.9 OVERDOSERING Effekten af en overdosering af GONAL-F er ukendt, men kan skulle kunne forvente, at ovariehyperstimuleringssyndromet indtræffer. Dette er beskrevet under punkt 4.4 særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER Terapeutisk klassifikation: G03G gonadotropiner. 5.1 FARMAKODYNAMISKE EGENSKABER GONAL-F er en fremstilling af follikelstimulerende hormon produceret ved gensplejsning af kinesisk hamster ovarie (CHO) celler. Den vigtigste effekt af parenteral administration af FSH er udviklingen af modne Graafske follikler. 5.2 FARMAKOKINETISKE EGENSKABER Efter intravenøs administration fordeles GONAL-F til extracellulær væsken med en initial halveringstid på ca. 2 timer og elimineres med en terminal halveringstid på ca. 1 døgn. Steady state fordelingsrummet og den totale clearance er henholdsvis 10 liter og 0.6 liter/time. 1/8 af GONAL-F - dosis udskilles i urinen. Efter subkutant administration er den absolutte biotilgængelighed ca. 70 %. Efter gentagen administration akkumuleres GONAL-F 3 gange og steady state opnås indenfor 3-4 dage. Hos kvinder hvis endogene gonadotropin sekretion er undertrykt, har det desto mindre vist sig, at GONAL-F effektivt stimulerer follikeludviklingen og steroidgenesen, på trods af umålelige LHværdier. 5.3 PRÆKLINISKE OPLYSNINGER I et stort antal toksikologiske studier, mutagenstudier og dyrestudier (hund, rotte, abe), akut og kronisk (op til 13 uger), gjorde man ingen signifikante kliniske fund. Der er rapporteret om nedsat fertilitet hos rotter som blev exponeret for farmakologiske doser af follitropin alpha ( 40 IE/kg/dgl.) gennem længere perioder. I høje doser ( 5 IE/kg/dgl.) forårsager follitropin alpha en mindskning af antal levedygtige fostre uden at være teratogen, og dystoci observeres som det er observeret med u-hmg. Eftersom GONAL-F er kontraindiceret under graviditet, er disse data dog af begrænset klinisk relevans. 15

14 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 INDHOLDSSTOFFER Sucrose Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyre Natrium hydroxid 6.2 UFORLIGELIGHEDER Ingen kemiske uforligeligheder er kendt ved GONAL-F. 6.3 OPBEVARINGSTID Det lyofiliserede produkt er stabilt i 12 måneder ved lagring ved maksimum 25 C, beskyttet mod lys. 6.4 SÆRLIGE OPBEVARINGSFORHOLD Lagres ved maksimum 25 C. Beskyttes mod lys. 6.5 EMBALLAGE Tørstofbeholder Materiale: Neutral, farveløs glasampul eller hætteglas Indhold: Follitropin alpha 150 IE Sucrose Natrium dihydrogenfosfat Dinatrium hydrogenfosfat Fosforsyre Natrium hydroxid Nitrogen Solvensampul Materiale: Neutral, farveløs glasampul. Indhold: 1,1 ml vand til injektion 6.6 INSTRUKTIONER VEDRØRENDE HÅNDTERING. GONAL-F er kun til engangsbrug brug. For at mindske det potentielle tab af FSH på grund af adsorption til sprøjten, bør GONAL-F administreres øjeblikkeligt efter tilberedningen. 16

15 7. REGISTERINGSINDEHAVER ARES-SERONO (EUROPE) Ltd 112 Harley Street LONDON W1N 1AF UK 8. MARKETING AUTORISATIONSNUMMER Autorisationsnummer EU/1/95/001/009 EU/1/95/001/010 EU/1/95/001/011 EU/1/95/001/012 EU/1/95/001/013 EU/1/95/001/014 EU/1/95/001/015 EU/1/95/001/016 Præsentation 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (1 ampul) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (3 ampuller) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (5 ampuller) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (10 ampuller) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (1 hætteglas) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (3 hætteglas) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (5 hætteglas) SK 150 IE - tørstof til injektion 3 ml (10 hætteglas) SK 9. DATO FOR DEN FØRSTE AUTORISATION 20. oktober DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉT 17

16 BILAG II TILLADELSER OG FORESLÅEDE BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN FOR LÆGEMIDLET GONAL F 18

17 A.-INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSEN Serono Pharma S.p.A., Via de Blasio Zona industriale di Modugno, Bari, Italia. Tilladelsen er udstedt af Ministero della Sanita, Roma, Italia den 4. januar B.-BETINGELSER ELLER RESTRIKTIONER FOR LEVERING OG BRUG Lægemiddel efter recept, der kan fornys. C.-SÆRLIGE FORPLIGTELSER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Efter at firmaet var blevet rådspurgt (brev af 14. februar 1996) erklærede det sig villigt til at fremsende nedennævnte oplysninger til UFS inden for den fastsatte tidsramme: Kliniske aspekter: Indehaveren af markedsføringstilladelsen vil den 14. februar 1998 fremsende resultaterne af de igangværende kliniske undersøgelser i forbindelse med følgende indikation, som er genstand for denne type II variation: GONAL-F kan anvendes ved anovulation (incl. polycystisk sygdom i ovarierne, PCOD) hos kvinder, som ikke har reageret på behandling med clomifeni citras. Undersøgelse Land Fase Gonal-F Planlagt andel patienter USA Tyskland Tyskland Canada Singapore Japan Japan Canada III b III b III c III b III b III c III c Undersøgelse sstatus Igangværende Igangværende Igangværende Igangværende Igangværende Igangværende Igangværende Igangværende Gonal-F Antal deltagende patienter a IALT a På skæringsdatoen 30. juni 1995 b Kontrolleret undersøgelse c Ikke-kontrolleret undersøgelse KEMISKE, FARMAKOLOGISKE OG BIOLOGISKE ASPEKTER: Specifikke kvalitetspunkter bør løbende kontrolleres sammen med firmaet, og der bør forelægges UFS data inden for den fastsatte tidsramme. 19

18 BILAG III.B. INDLÆGSSEDDEL 20

19 Indlægsseddel til Gonal-F SPECIALITETENS NAVN Gonal-F 75 (Ampuller) KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktiv substans: 75 IE follitropin alpha. Hjælpestoffer: Sucrose, natrium dihydrogenfosfat, dinatrium hydrogenfosfat, fosforsyre, natriumhydroxyd. LÆGEMIDDELFORM ANVENDELSE Frysetørret pulver til injektion efter opløsning i medfølgende opløsningsvæske (sterilt vand til injektion). FSH, er et naturligt hormon, der udskilles fra hypofysen, som er et kirtelorgan, der er lokaliseret til hjernes underside. Gonal-F anvendes til behandling af infertile kvinder. AUTORISATIONS INDEHAVER OG FABRIKANT Autorisations indehaver: Fabrikant: Ares-Serono (Europe) Ltd, 112 Harley Street, London W1N 1AF, Gb Serono Pharma S.p.A., Bari, Italien ANVENDELSESOMRÅDE Lægemidlet må kun anvendes under streng lægelig kontrol. Hos kvinder, som ikke har ægløsning, og som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat, kan Gonal-F anvendes til at fremkalde ægløsning. Gonal-F anvendes til at fremme udviklingen af flere follikler (og derfor flere æg) hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktions teknologi (ART), som in vitro fertilisering (IVF), gamete intrafalliopian transfer (GIFT) eller zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). KONTRAINDIKATIONER Gonal-F må ikke anvendes når én af de følgende situationer er tilstede: * graviditet * ovarieforstørrelse eller cyste, der ikke skyldes polycystisk ovarie sygdom * gynækologisk blødningen af ukendt årsag * ovariel-, uterin- eller mammacancer * tumorer i hypothalamus eller hypofysen * tilfælde af tidligere allergisk reaktion overfor medicin indeholdende FSH 21

20 Medicinen må ikke anvendes, når en situation er tilstede, som normalt ville umuliggøre en normal graviditet, så som præmatur menopause, misdannelser af kønsorganerne eller specifikke tumorer i livmoderen. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE ANVENDELSEN Før behandlingen starter, vil din og din partners fertilitet blive vurderet. Hos patienter, der gennemgår behandling øges risikoen for at udvikle ovariel hyperstimulerings syndrom (OHSS) (se bivirkninger). Dog i de tilfælde hvor patienterne ikke er ovulerende og hvor den rekommanderede administrationsplan bliver overholdt, er forekomsten af OHSS sjælden. Gonal-F behandling i hver enkelt indikation fører sjældent til signifikant OHSS, medmindre medicinen man anvender for at inducere afsluttende follikelmodning (indeholdende humant chorionic gonadotropin - hcg) er administreret. Det er derfor tilrådeligt at ophøre med administrationen af hcg i situationer hvor OHSS udvikles og at afholde sig fra samleje i mindst fire døgn. Risikoen for flerfold-graviditet som følge af assisteret befrugtning er relateret til det antal af oocyter/embryoner som tilbageføres. Hos patienter som gennemgår induktion af ovulation, er muligheden for flerfoldig graviditet og fødsel øget sammenlignet med normal undfangelse. Dette kan dog begrænses ved at bruge den anbefalede dosis og administrationsplan. Abortfrekvensen er højere end normalt, men kan sammenlignes med hyppigheden hos kvinder med fertilitetsproblemer. Der har ikke været rapporteret allergiske reaktioner ved anvendelse af Gonal-F. Hvis du har haft allergiske reaktioner efter behandling med tilsvarende medicin skal du informere din læge. INTERAKTION MED ANDRE MEDICINER OG ANDRE TYPER AF INTERAKTION Anvendelse af Gonal-F samtidig med andre ovulationsstimulerende midler kan forstærke den ovarielle respons, hvorimod samtidig brug af gonadotropin frigørende hormon (GnRH) agonistinduceret hypofysedesensiblilisering kan lede til en øget dosis af Gonal-F, der er nødvendig for at fremkalde et tilstrækkeligt ovarierespons. Der er ikke rapporteret lægemiddelinkompatibiliteter med Gonal-F. Gonal-F skal ikke administreres som en blanding med andre lægemidler i samme injektion. BRUG UNDER GRAVIDITET OG AMNING Gonal-F skal ikke anvendes i tilfælde af graviditet og amning. 22

21 DOSERING Kvinder, som ikke har ægløsning, og som har uregelmæssig eller ingen menstruation. Gonal-F gives normalt daglig. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen starte inden for de første 7 dage af menstruationscyklus. Et normalt anvendt regimen starter på IE FSH hver dag. Dette kan øges med 37.5 IE-75 IE på 7 eller fortrinsvis 14 dages interval hvis nødvendigt for at opnå et tilstrækkelig men for ikke for højt respons. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke højere end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et respons efter 4 ugers behandling, skal cyklus afbrydes og patienten skal påbegynde en behandling med en højere startdosis end i den afbrudte cyklus. Når et optimalt respons er opnået, skal en enkel injektion af et andet medicin (fællesbetegnelse humant chorion gonadotropin, forkortet hcg) administreres timer efter den sidste Gonal-F injektion. Patienten anbefales at have samleje på selve dagen og på den efterfølgende dag hvor den anden medicin administreres. Hvis et for stort respons er opnået, bør behandlingen stoppes og hcg skal holdes tilbage (se bivirkninger). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus. Kvinder, som gennemgår stimulation af æggestokkene med henblik på at opnå udvikling af flere follikler forud for in vitro fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi. Et normalt anvendt regimen ved superovulation omfatter daglig administration af IE Gonal-F, med start på 2. eller 3. cyklusdag. Behandlingen fortsætter indtil tilstrækkelig follikular udvikling er opnået (kontrolleres gennem monitorering af blod og/eller ultralydsundersøgelse), med en dosis tilpasset patientens respons sædvanligvis, ikke højere end 450 IE/dag. Almindeligvis opnåes tilstrækkelig follikel udvikling gennemsnitlig på 10. behandlingsdag (kan variere fra 5 til 20 dage). Når et optimalt respons er opnået, gives for at inducere afsluttende follikelmodning en enkelt injektion af op til IE hcg timer efter den sidste Gonal-F injektion. I andre tilfælde anvendes nedregulering med gonadotropin-frigivelses hormon (GnRH) agonist. I disse tilfælde påbegyndes Gonal-F ca. 2. uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået. F.eks.efter 2 ugers behandling med agonist, administreres 225 IE Gonal-F i de første 7 dage. Dosseringen vil derefter justeres afhængig af den ovarielle respons. METODE OG HÅNDTERING AF ADMINISTRATIONEN Gonal-F er beregnet til subkutan administration og er kun til engangsbrug. Hvis du selv injicerer Gonal-F, læs omhyggeligt følgende instruktion: * Vask dine hænder. Det er vigtigt at dine hænder og de redskaber som du anvender er så rene som muligt. 23

22 * Saml alt du har brug for : find et rent område og læg alt frem (to spritservietter, en ampul med opløsningsvæske, en ampul indeholdende medicinen, en sprøjte, en nål til opløsningen og en fin nål til den subkutane injektion). * Åben ampullen: Du skal have en ampul indeholdende klar væske (opløsningsvæsken) og et antal af ampuller indeholdende Gonal-F (det hvide pulver). På ampultoppen af ampullen med opløsningsvæsken, vil du se en lille farvet prik. Lige under ampullens hals er der et punkt hvor ampullen er lettere at bryde. Knips forsigtig på ampultoppen, så den evt. væske falder ned i ampullens bund. Tryk kraftig på ampullens hals, og knæk ampullen bort fra den farvede prik * Træk opløsningsvæsken op: Fastgør nålen til sprøjten, med sprøjten i en hånd, tag den åbne ampul op og indsæt nålen og træk al væske op. Læg sprøjten forsigtigt ned på arbejdsfladen uden at røre nålen. * Åben og forbered injektionsopløsningen: Åben ampullen indeholdende Gonal-F pulveret, tag din sprøjte op og sprøjt forsigtig opløsningen ind i ampullen med Gonal-F pulveret. Hvis du har fået foreskrevet mere end en ampul Gonal-F, træk forsigtig opløsningen tilbage med nålen og sprøjt opløsningen ned i den anden pulverampul, indtil du har det foreskrevne antal af pulverampuller opløst. Op til tre ampuller af Gonal-F kan blive opløst i 1 ml opløsningsvæske. * Skift til den fine nål og fjern evt. luftbobler: Hvis du ser luftbobler i sprøjten, hold denne med nålen pegende op ad, knips forsigtig på sprøjten indtil luften er samlet på toppen. Skub stemplet indtil luftboblerne er væk. 24

23 * Injicer straks opløsningen: Din læge eller sygeplejerske vil allerede have rådgivet dig mht. hvor du skal injicere (f.eks. maven, forsiden af låret). Tør det valgte område af med en spritserviet. Klem fast om huden og indfør nålen i en 45 til 90 vinkel ved at anvende en dartlignende bevægelse. Injicer under huden, som du har lært. Injicer ikke direkte ind i en vene. Injicer opløsningen ved at presse forsigtig på stemplet. Brug så meget tid som du behøver til at injicere al opløsningen. Straks efter injektionen trækkes nålen ud, rengør huden på injektionsstedet med cirkulerende bevægelser ved * Kasser alle de brugte redskaber: Efter at du har afsluttet injektionen, kasseres alle nålene og de tomme ampuller i den medfølgende beholder. OVERDOSERING BIVIRKNINGER Effekterne af en overdosering af Gonal-F er ukendte, men man kan antage, at ovariel hyperstimuleringssyndrom indtræder. Dette er yderligere beskrevet under bivirkninger. Lokale reaktioner på injektionsstedet (smerte, rødme, blåt mærke), er blevet observeret i nogen tilfælde. Efter behandling med Gonal-F når humant chorion gonadotropin er anvendt kan tilstanden ovariel hyperstimulering syndrom fremkomme.(se også specielle advarsler) Dette syndrom er karakteriseret med store ovariecyster. De første symptomer på ovariel hyperstimulering er smerte i den nedre del af bughulen, muligvis i kombination med kvalme, opkastning og vægtøgning. Skulle de ovenstående nævnte symptomer fremkomme er en indgående medicinsk undersøgelse nødvendig. I alvorlige, men sjældne tilfælder, kan et ovarielt hyperstimulerings syndrom med tydeligt forstørrede ovarier forekommer samtidigt med mulig ophobning af væske i bughulen eller brystkassen, såvel som mere alvorlige tromboemboliske komplikationer. I sjældne tilfælde kan sidstnævnte også findes uafhængigt af ovariel hyperstimulierings syndrom. I betragtning af de ovenstående bivirkninger og forebyggelse af tilsvarende situationer når ovarierespons er øget, skal behandlingen med Gonal-F afbrydes af din læge og behandlingen med hcg aflyses. I sjældnere tilfælde har unormal blodpropdannelse (blodklumper i blodårene) fremkommet ved anvendelse af lignende medicin, dette skulle ligeledes kunne indtræffe ved Gonal-F / hcg behandling. Ectopisk graviditet (embryoner fastsat på ydersiden af livmoderen) kan fremkomme specielt hos kvinder med en tidligere tubal sygdom. 25

24 OPBEVARINGSFORSKRIFTER Medicinen skal ikke anvendes efter udløbsdatoen på pakningen, og skal opbevares ved eller under 25 C i et mørkt rum. Medicinen skal fortrinsvis anvendes umiddelbart efter opløsning. Medicinen skal opbevares utilgængelig for børn. DATO FOR SENESTE REVISION AF INDLÆGSSEDLEN 26

25 Indlægsseddel til Gonal-F SPECIALITETENS NAVN Gonal-F 75 (hætteglas) KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktiv substans: 75 IE follitropin alpha. Hjælpestoffer: Sucrose, natrium dihydrogenfosfat, dinatrium hydrogenfosfat, fosforsyre, natriumhydroxyd. LÆGEMIDDELFORM Frysetørret pulver til injektion efter opløsning i medfølgende opløsningsvæske (sterilt vand til injektion). ANVENDELSE FSH, er et naturligt hormon, der udskilles fra hypofysen, som er et kirtelorgan, der er lokaliseret til hjernes underside. Gonal-F anvendes til behandling af infertile kvinder. AUTORISATIONS INDEHAVER OG FABRIKANT Autorisations indehaver: Fabrikant: Ares-Serono (Europe) Ltd, 112 Harley Street, London W1N 1AF, Gb Serono Pharma S.p.A., Bari, Italien ANVENDELSESOMRÅDE Lægemidlet må kun anvendes under streng lægelig kontrol. Hos kvinder, som ikke har ægløsning, og som ikke har reageret på behandling med clomifencitrat, kan Gonal- F anvendes til at fremkalde ægløsning. Gonal-F anvendes til at fremme udviklingen af flere follikler (og derfor flere æg) hos kvinder, som gennemgår assisteret reproduktions teknologi (ART), som in vitro fertilisering (IVF), gamete intra-falliopian transfer (GIFT) eller zygote intra-fallopian transfer (ZIFT). KONTRAINDIKATIONER Gonal-F må ikke anvendes når én af de følgende situationer er tilstede: * graviditet * ovarieforstørrelse eller cyste, der ikke skyldes polycystisk ovarie sygdom * gynækologisk blødningen af ukendt årsag * ovariel-, uterin- eller mammacancer * tumorer i hypothalamus eller hypofysen * tilfælde af tidligere allergisk reaktion overfor medicin indeholdende FSH Medicinen må ikke anvendes, når en situation er tilstede, som normalt ville umuliggøre en normal graviditet, så som præmatur menopause, misdannelser af kønsorganerne eller specifikke tumorer i livmoderen. 27

26 SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE ANVENDELSEN Før behandlingen starter, vil din og din partners fertilitet blive vurderet. Hos patienter, der gennemgår behandling øges risikoen for at udvikle ovariel hyperstimulerings syndrom (OHSS) (se bivirkninger). Dog i de tilfælde hvor patienterne ikke er ovulerende og hvor den rekommanderede administrationsplan bliver overholdt, er forekomsten af OHSS sjælden. Gonal-F behandling i hver enkelt indikation fører sjældent til signifikant OHSS, medmindre medicinen man anvender for at inducere afsluttende follikelmodning (indeholdende humant chorionic gonadotropin - hcg) er administreret. Det er derfor tilrådeligt at ophøre med administrationen af hcg i situationer hvor OHSS udvikles og at afholde sig fra samleje i mindst fire døgn. Risikoen for flerfold-graviditet som følge af assisteret befrugtning er relateret til det antal af oocyter/embryoner som tilbageføres. Hos patienter som gennemgår induktion af ovulation, er muligheden for flerfoldig graviditet og fødsel øget sammenlignet med normal undfangelse. Dette kan dog begrænses ved at bruge den anbefalede dosis og administrationsplan. Abortfrekvensen er højere end normalt, men kan sammenlignes med hyppigheden hos kvinder med fertilitetsproblemer. Der har ikke været rapporteret allergiske reaktioner ved anvendelse af Gonal-F. Hvis du har haft allergiske reaktioner efter behandling med tilsvarende medicin skal du informere din læge. INTERAKTION MED ANDRE MEDICINER OG ANDRE TYPER AF INTERAKTION Anvendelse af Gonal-F samtidig med andre ovulationsstimulerende midler kan forstærke den ovarielle respons, hvorimod samtidig brug af gonadotropin frigørende hormon (GnRH) agonistinduceret hypofysedesensiblilisering kan lede til en øget dosis af Gonal-F, der er nødvendig for at fremkalde et tilstrækkeligt ovarierespons. Der er ikke rapporteret lægemiddelinkompatibiliteter med Gonal-F. Gonal-F skal ikke administreres som en blanding med andre lægemidler i samme injektion. BRUG UNDER GRAVIDITET OG AMNING Gonal-F skal ikke anvendes i tilfælde af graviditet og amning. DOSERING Kvinder, som ikke har ægløsning, og som har uregelmæssig eller ingen menstruation. Gonal-F gives normalt daglig. Hos kvinder med menstruation bør behandlingen starte inden for de første 7 dage af menstruationscyklus. 28

27 Et normalt anvendt regimen starter på IE FSH hver dag. Dette kan øges med 37.5 IE-75 IE på 7 eller fortrinsvis 14 dages interval hvis nødvendigt for at opnå et tilstrækkelig men for ikke for højt respons. Den maksimale daglige dosis er normalt ikke højere end 225 IE FSH. Hvis der ikke fremkommer et respons efter 4 ugers behandling, skal cyklus afbrydes og patienten skal påbegynde en behandling med en højere startdosis end i den afbrudte cyklus. Når et optimalt respons er opnået, skal en enkel injektion af et andet medicin (fællesbetegnelse humant chorion gonadotropin, forkortet hcg) administreres timer efter den sidste Gonal-F injektion. Patienten anbefales at have samleje på selve dagen og på den efterfølgende dag hvor den anden medicin administreres. Hvis et for stort respons er opnået, bør behandlingen stoppes og hcg skal holdes tilbage (se bivirkninger). Behandling bør genoptages i den næste cyklus på en lavere dosis end den forrige cyklus. Kvinder, som gennemgår stimulation af æggestokkene med henblik på at opnå udvikling af flere follikler forud for in vitro fertilisation eller anden assisteret reproduktionsteknologi. Et normalt anvendt regimen ved superovulation omfatter daglig administration af IE Gonal-F, med start på 2. eller 3. cyklusdag. Behandlingen fortsætter indtil tilstrækkelig follikular udvikling er opnået (kontrolleres gennem monitorering af blod og/eller ultralydsundersøgelse), med en dosis tilpasset patientens respons sædvanligvis, ikke højere end 450 IE/dag. Almindeligvis opnåes tilstrækkelig follikel udvikling gennemsnitlig på 10. behandlingsdag (kan variere fra 5 til 20 dage). Når et optimalt respons er opnået, gives for at inducere afsluttende follikelmodning en enkelt injektion af op til IE hcg timer efter den sidste Gonal-F injektion. I andre tilfælde anvendes nedregulering med gonadotropin-frigivelses hormon (GnRH) agonist. I disse tilfælde påbegyndes Gonal-F ca. 2. uger efter starten af agonistbehandlingen, og der fortsættes med begge til tilstrækkelig follikeludvikling er opnået. F.eks.efter 2 ugers behandling med agonist, administreres 225 IE Gonal-F i de første 7 dage. Dosseringen vil derefter justeres afhængig af den ovarielle respons. METODE OG HÅNDTERING AF ADMINISTRATIONEN Gonal-F er beregnet til subkutan administration og er kun til engangsbrug. Hvis du selv injicerer Gonal-F, læs omhyggeligt følgende instruktion: * Vask dine hænder. Det er vigtigt at dine hænder og de redskaber som du anvender er så rene som muligt. * Saml alt du har brug for : find et rent område og læg alt frem (to spritservietter, en ampul med opløsningsvæske, et hætteglas indeholdende medicinen, en sprøjte, en nål til opløsningen og en fin nål til den subkutane injektion). 29

28 * Åben ampullen med opløsningsvæsken: På ampultoppen af ampullen med opløsningsvæsken, vil du se en lille farvet prik. Lige under ampullens hals er der et punkt hvor ampullen er lettere at bryde. Knips forsigtig på ampultoppen, så den evt. væske falder ned i ampullens bund. Tryk kraftig på ampullens hals, og knæk ampullen bort fra den farvede prik. Placer forsigtig den åbne ampul oprejst på arbejdsfladen. * Træk opløsningsvæsken op: Fastgør nålen til sprøjten, med sprøjten i en hånd, tag den åbne ampul op og indsæt nålen og træk al væske op. Læg sprøjten forsigtigt ned på arbejdsfladen uden at røre nålen. * Åben og forbered injektionsopløsningen: Fjern beskyttelseshætten fra Gonal-F pulverhætteglasset, tag din sprøjte op og sprøjt forsigtig opløsningen ind i hætteglasset med Gonal-F pulveret. Hvis du har fået foreskrevet mere end et hætteglas med Gonal-F, vend hætteglasset på hovedet, træk forsigtig opløsningen tilbage med ind i sprøjeten og re-injicere opløsningen ned i en anden pulverhætteglas, indtil du har det foreskrevne antal af pulverhætteglas opløst. Op til tre hætteglas af Gonal-F kan blive opløst i 1 ml opløsningsvæske. * Skift til den fine nål og fjern evt. luftbobler: Hvis du ser luftbobler i sprøjten, hold denne med nålen pegende op ad, knips forsigtig på sprøjten indtil luften er samlet på toppen. Skub stemplet indtil luftboblerne er væk. * Injicer straks opløsningen: Din læge eller sygeplejerske vil allerede have rådgivet dig mht. hvor du skal injicere (f.eks. maven, forsiden af låret). Tør det valgte område af med en spritserviet. Klem fast om huden og indfør nålen i en 45 til 90 vinkel ved at anvende en dartlignende bevægelse. Injicer under huden, som du har lært. Injicer ikke direkte ind i en vene. Injicer opløsningen ved at presse forsigtig på stemplet. Brug så meget tid som du behøver til at injicere al opløsningen. Straks efter injektionen trækkes nålen ud, rengør huden på injektionsstedet med cirkulerende bevægelser ved brug af en spritserviet. 30