Modermælk og modermælkserstatning - Effekt af DHA og ARA. Medicin med Industriel Specialisering Aalborg Universitet Bachelorprojekt Gruppe 608

Transkript

1 Modermælk og modermælkserstatning - Effekt af DHA og ARA Medicin med Industriel Specialisering Aalborg Universitet Bachelorprojekt Gruppe 608 Henriette Fabricius Gravesen Louise Esholm Jensen Maria Skallerup Andersen Natashja Lehmann Pedersen

2 1. Titelblad Titel: Undertitel: Effekter af DHA og ARA Projektperiode: 19. april juni 2012 Projektgruppe: 608 Forfattere: Henriette Fabricius Gravesen Louise Esholm Jensen Maria Skallerup Andersen Natashja Lehmann Pedersen Vejleder: Ralf Agger Sider: 41 Udgaver: 6 Der i dag inden for sundhedssektoren bred enighed om, at amning er det bedste valg for både mor og barn, dog bliver denne påstand ikke uddybet i rapporter fra Sundhedsstyrelsen og World Health Organisation (WHO) (1,2). Der forekommer desuden meget lidt litteratur, der specifikt sammenligner modermælk og modermælkserstatnings påvirkning på spædbarnets udvikling på flere forskellige punkter. Et område, der er intensivt udforsket, er modermælkens fedtsyresammensætning, og hvilken effekt denne har på spædbarnet. Det undersøges i denne rapport derfor, hvor stor betydning fedtsyrerne DHA og ARA egentlig har for spædbarnets udvikling under og efter amningsperioden. Det har i forsøg med dyr vist sig, at DHA er af betydning for dannelse af neuroner i retina og hjernen. DHA menes desuden at kunne påvirke synaptogenesen således, at DHA- mangel under udviklingen af hjernen i spædbarnsalderen kan føre til udvikling af færre synapser i blandt andet det visuelle cortex. Spædbørn, der modtager DHA og ARA har både bedre syn og højere intelligenskvotient, sammenlignet med spædbørn, der ikke modtager DHA og ARA. Dette er også gældende efter spædbarnsalderen. Bilag: 1 Denne rapport er frit tilgængelig, men må kun udgives efter aftale med forfatterne. Side 1 af 41

3 2. Indholdsfortegnelse 1. Titelblad Indholdsfortegnelse Forord Læsevejledning Indledning Problemanalyse Modermælk Kulhydrater Oligosakkarider Mikrobiota Sialinsyre Proteiner Immunglobuliner Immunglobuliner i colostrum og modermælk Colostrums indflydelse på spædbørns immunglobulinkoncentration Fedt Fedtsyrer DHA ARA DHA og ARA Vitaminer og mineraler Miljøfremmede stoffer Polychlorerede biphenyler Kviksølv Modermælkserstatning Fremstilling af modermælkserstatning Kulhydrater Proteiner Immunglobuliner Fedt Fedtsyrer Vitaminer og mineraler Miljøfremmede stoffer Betydning af spædbarnets ernæring for udvikling af diabetes og adipositas Type 1 diabetes mellitus Type 2 diabetes mellitus Adipositas Problemformulering Problemløsning DHA i hjernen DHA- mangel DHA og retina Stavceller DHAs funktion i retina DHA og ARAs effekt på synet under amningsperioden DHA og ARA s effekt på syn og intelligens efter amningsperioden DHA og ARAs effekt på syn og intelligens i barndommen DHA og ARAs effekt på intelligens i voksenlivet Side 2 af 41

4 9. Konklusion Diskussion og perspektivering Referencer Bilag Bilag 1 IQ- og synstests Bayley Scale of Infants Development (BSID) Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Revised IQ- test (WPPSI- R) Visual evoked potential (VEP) acuity The British Ability Scales Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) Børge Priens Prøve (BPP) Side 3 af 41

5 3. Forord Dette bachelorprojekt i Medicin med Industriel Specialisering på Aalborg Universitet, er et litteraturstudium, udarbejdet i samarbejde med Professor Ralf Agger, Institut for Medicin og Sundhedsteknologi, Laboratorium for Immunologi. Projektet er udarbejdet i perioden 19. april til 1. juni Denne rapport henvender sig til sundhedspersonale og andre, som må have medicinsk interesse indenfor emnet. Rapporten omfatter en unik sammenligning af modermælk og modermælkserstatning, og sammenfatter en bred vifte af viden indenfor området. Forfatterne takker vejleder Ralf Agger for kyndig vejledning gennem projektperioden, samt Nanna Berthel fra ArlaFoods og Mejerist Michael Christian Jensen, for samarbejdet. 4. Læsevejledning Rapporten er bygget op efter Aalborg- modellen, som er udviklet og brugt på Aalborg Universitet. Aalborg- modellen er opbygget således, at et initierende problem leder til analyse af den givne problemstilling, som herefter leder til en afgrænset problemformulering. Problemformuleringen leder til undersøgelse og løsning af det specifikke problem. Når begrebet amning benyttes i forbindelse med spædbørn 6 måneder, indebærer det, at barnet udelukkende er ammet, og har fået modermælk direkte af moderens bryst. Kontrolerstatning benyttes flere steder i forbindelse med beskrivelse af studier, og henviser til en modermælkserstatning uden tilsat DHA og ARA. Et barn på 0-12 måneder defineres som et spædbarn. Ved beskrivelse af forsøg er der nævnt flere syns- og intelligenstests, for hvilke der findes beskrivelser under bilag 1. Referencer angives ifølge Vancouver- modellen, således at referencen er opgivet med et tal efter brug. Side 4 af 41

6 5. Indledning Der er i flere årtier forsket i modemælkens sammensætning og påvirkning på spædbarnet, hvilket løbende fører til modificering af sammensætningen af modermælkserstatning. På trods af dette er der i dag inden for sundhedssektoren bred enighed om, at amning er det bedste valg for både mor og barn, dog bliver denne påstand ikke uddybet i rapporter fra Sundhedsstyrelsen og World Health Organisation (WHO) (1,2). Der forekommer desuden meget lidt litteratur, der specifikt sammenligner modermælk og modermælkserstatnings påvirkning på spædbarnets udvikling på flere forskellige punkter. Et område, der er intensivt udforsket, er modermælkens fedtsyresammensætning, og hvilken effekt denne har på spædbarnet. Det har siden starten af 90 erne (3) været anerkendt, at fedtsyrer er vigtige for barnets udvikling. De essentielle langkædede flerumættede fedtsyrer (LCPUFA) α- linolensyre (LNA) og linolsyre (LA), har derfor lige siden været tilsat modermælkserstatning. Der er sidenhen forsket en del i ikke- essentielle fedtsyrer som docosahexaensyre (DHA) og arachidonsyre (ARA), der kan dannes ud fra henholdsvis LNA og LA. Interessen inden for dette område er opstået, fordi spædbørns lever i de første levemåneder menes at være for umoden til selv at kunne omdanne LNA og LA til DHA og ARA (4), og at netop DHA og ARA menes at være af betydning for spædbarnets udvikling. Forskning har vist, at mangel på DHA og ARA hos spædbarnet kan påvirke udvikling af hjernen og retina herunder intelligens og syn (4). I Danmark kom de første modermælkserstatninger tilsat DHA og ARA på markedet i 2009 (5). I dag er DHA og ARA tilsat alle modermælkserstatninger på det danske marked, dog kun i mængder, som svarer til det halve af det, der er i modermælk (6-8). Udover fedtsyresammensætningen afviger modermælkserstatnings sammensætning desuden fra modermælks på en lang række andre punkter (9). Desuden menes modermælkserstatning at være en risikofaktor for udvikling af visse sygdomme, hvor modermælk modsat menes at have en beskyttende effekt. Dette leder frem til det initierende problem: Hvilke konkrete forskelle er der på indholdet i henholdsvis modermælk og modermælkserstatning, og hvilke mulige konsekvenser kan disse have for barnet? Side 5 af 41

7 6. Problemanalyse 6.1 Modermælk Der er i flere årtier forsket i modermælk, og hvilken effekt komponenterne heri har på spædbarnet. Kompleksiteten af modermælk gør det vanskeligt at udvikle en modermælkserstatning med samme egenskaber. I takt med, at nye komponenter i modermælken opdages og undersøges, sker der dog en løbende revidering af modermælkserstatningens indhold. Flere sundhedsorganisationer verden over tilslutter sig modermælk som den bedste måde at ernære spædbarnet på. Heriblandt WHO og UNICEF, som i 2009 præsenterede en revideret, opdateret udgave af Baby Friendly Hospital Initiative (2), for at opretholde og fremme amning. Dette program har Sundhedsstyrelsen i Danmark tilsluttet sig (1). I starten af amningsperioden er den totale daglige mælkevolumen, som barnet indtager, mellem 500 og 600 ml og senere mellem 700 og 800 ml (10). Modermælkens sammensætning ændres desuden gennem amningsperioden. I den colostrale periode, de første 4-7 dage post partum, ses størst ændring i sammensætningen af mælken, hvor mængden af fedt stiger, mens mængden af protein og mineraler falder i overgangen til matur mælk (11). Der er tre oprindelsessteder for komponenterne i modermælk. De kan enten overføres direkte fra plasma, produceres af celler i glandulae mammae eller syntetiseres af celler i glandulae mammae ud fra andre stoffer i blodbanen. Total energi Kcal/100 ml Proteiner g/100 ml Fedt g/100 ml Kulhydrater g/100 ml Laktose g/100 ml Oligosakkarider g/ 100 ml Kalcium mg/100 ml Fosfor mg/100 ml Natrium mg/100 ml Linolsyre mg/100 ml α- linolensyre mg/100 ml Colostrum Modermælk Modermælks- erstatning , ,9-1,5 5,7 1,4 2 1, ,5-4,1 5,7 3,5 2 6, ,7-6,9 5,7 7,2 2-5, ,5 6 1,5-2,3 6 0,8-1,3 5, , , , , , Side 6 af 41

8 Docosahexaensyre mg/100 ml - 15,62 1 6,9-8,4 2 Arachidonsyre mg/100ml - 15,07 1 6,9-8,4 2 Vitamin A µg/100 ml Vitamin D µg/100 ml Vitamin E mg/100 ml Vitamin K µg/100 ml 168, ,8 3, ,03-0,103 3,5 1,0-1,2 2 1, ,2-0,5 6 0,87-1,0 2-0,2-0,5 5 2,8-5,4 2,5 Vitamin B 1 mg/100 g 0 4 0,0154-0, ,06-0,3 6 Vitamin B 2 µg/ 100 g , ,6 Vitamin B 3 µg/100 kcal Vitamin B 12 µg/100 g 7, ,16-0,64 6 0,1-0,5 2,6 IgA mg/ 100 ml 12,2 5 1,5 5 0 IgM mg/ 100 ml 0, IgG mg/ 100 ml 0,1 5 0,1 5 0 Tabel 1: Indhold af næringsstoffer i modermælk, erstatning og colostrum. 1. (8) 2. (7) 3. (12) 4. (13) 5. (1) 6. (14) 7. (15) Kulhydrater Som det ses i tabel 1, udgør kulhydrater i modermælk 6,7-6,9 g/100 ml, hvoraf laktose udgør cirka 80 %, svarende til 40 % af den samlede energi (14). Den resterende del udgøres af Human Milk Oligosaccharides (HMO) (16) Oligosakkarider Oligosakkarider er kulhydrater, som er sammensat af 3-12 monosakkarider. Nogle oligosakkarider nedbrydes ikke af det humane tarmsystems egne fysiologiske mekanismer, hvorfor de passerer tarmsystemet og når colon ufordøjede, hvor de nedbrydes af bakterier. Disse oligosakkarider betegnes som prebiotika, og er defineret som kulhydrater, der kan modstå fordøjelsesprocesser uden at blive nedbrudt eller absorberet. Desuden skal de have en stimulerende effekt på sunde tarmbakterier som bifidobacter og lactobacilli samtidig med, at de har en hæmmende effekt på eventuelt patogene bakterier (17). Kun to grupper af oligosakkarider betragtes i dag som prebiotika; inulin og trans- galaktooligosakkarider, herunder frukt- oligosakkarid, laktulose- og galaktooligosakkarid (18). Det højeste indhold af oligosakkarider forekommer i colostrum og udgør 1,5-2,3 g/ml (19). Indholdet af oligosakkarider falder gennem amningsperioden og i matur mælk findes 0,8-1,3 g/ml (20). Side 7 af 41

9 Mikrobiota Oligosakkarider har blandt andet indflydelse på hvilke bakterier, der etableres i spædbarnets tarm. Hos børn der ammes er det generelt lactobacilli og bifidobacter, der dominerer, mens det hos børn, som får modermælkserstatning er enterobacter, bacterioder og clostridium (20,21), hvoraf de to sidstnævnte kan betragtes som henholdsvis opportunisk og potentielt skadelig (18). Der kan hos børn, der får modermælkserstatning ligeledes påvises bifidobacter, dog ikke i mængder, der tilnærmelsesvis svarer til ammede børns (20). Forskellene i mikrobiota forsvinder i løbet af et par år, i takt med, at børnene bliver ældre (19). Oligosakkarider har, ud over at stimulere væksten af bifidobacter og lactobacilli, vist sig at have en positiv virkning på netop disse bakteriers evne til at bekæmpe blandt andet clostridium og bacterioder. Oligosakkarider kan desuden forhindre binding af patogene mikroorganismer og deres toksiner, ved kompetitiv binding til receptorer, og derved direkte forhindre kolonisering i tarmen (18,19). Foruden oligosakkarider, menes et højt indhold af jern i modermælkserstatning, sammenlignet med modermælk, at have indflydelse på hvilke bakterier, der koloniseres i tarmen. Bifidobactor og lactobacilli har ikke brug for jern for at kunne formere sig, hvorfor et højt jernindhold menes at skabe et mere fordelagtigt miljø for enterobacter, bakterioder og clostridium (21). Forsøg hvor jern blev fjernet fra modermælkserstatning har dog ikke kunnet påvise væsentlig forandret mikrobiota hos børn, der modtager erstatning (21). Dette kan tyde på, at det ikke er jern alene, som er den afgørende faktor for hvilke bakterier, der koloniseres i tarmen. Flere studier (22,23) har undersøgt om der ved tilføjelse af oligosakkarider til modermælkserstatning, kan opnås en tarmflora tilsvarende den hos ammede spædbørn. De, til erstatningen, tilsatte oligosakkarider, var ikke HUMAN MILK OLIGOSACCHARIDES, men galakto- og langkædet frukt- oligosakkarider, som er tilsvarende HUMAN MILK OLIGOSACCHARIDES. Forsøgene viste særligt en stigning af bifidobacter, svarende til mængden hos ammede spædbørn, sammen med et tilsvarende fald i patogene bakterier. Der sås desuden et fald i ph i fæces således, at den mindede mere om den hos spædbørn, der ammes (22). De samme forsøg påpeger dog vigtigheden af ikke at tilføje for store mængder af oligosakkarider til erstatning, da dette kan give diarre og mavesmerte hos barnet (18). Det kan tænkes, at hvis man i modermælkserstatning, samtidig med at reducere mængden af jern, tilføjede oligosakkarider, ville få en mikrobiota mere tilsvarende den hos ammede børn Sialinsyre Der findes stort set ingen forsøg med sialinsyres effekt på mennesker, men forsøg med grise og rotter har vist, at der er en sammenhæng mellem mængden af sialinsyre i hjernen og udvikling af kognitive evner (24). Undersøgelser af spædbørn har vist, at børn der ammes opnår en højere koncentration af sialinsyre i hjernen, end børn der får erstatning (25). Sialinsyre, er en gruppe af sukkermolekyler, som består af 9 kulstofatomer med en aminogruppe på 5. kulstofatom og en hydroxylgruppe på det 1. kulstofatom (26). Sialinsyre Side 8 af 41

10 findes i særligt høje koncentrationer i blandt andet det frontale cortex gangliosider, og menes derfor blandt andet at kunne påvirke udvikling af intelligens hos spædbørn (25). Der er desuden meget, som tyder på, at der er en sammenhæng mellem mængden af sialinsyre og mængden af DHA i hjernens gangliosider (25,27). I mennesker er det næsten udelukkende sialinsyren N- acetylneuraminsyre (Neu5Ac), der forekommer, mens det i nogle dyr, herunder køer, primært er sialinsyren N- glycolylneuraminsyre (Neu5Gc) (27). I humant mælk forekommer sialinsyre primært i form af Neu5Ac, hvoraf 70 % er bundet til oligosakkarider, 27 % er bundet til glukoproteiner, mens de sidste 3 % forekommer i fri form (28). I modermælkserstatning udgør Neu5Ac kun mellem 5 og 35 % af den totale mængde sialinsyre, mens Neu5Gc udgør den resterende mængde (28). Samtidig har en undersøgelse af modermælk sammenlignet med flere forskellige modermælkserstatninger (28) vist, at erstatning indeholder mindre end 25 % af den mængde sialinsyre, der forekommer i matur modermælk. Den samme undersøgelse viste desuden, at 70 % af sialinsyren i erstatning er bundet til protein, mens kun 28 % var bundet til oligosakkarider og under 1 % forekom i fri form (28). HO OH OH HN O O OH OH Figur 1: Strukturformel for N- acetylneuraminsyre (Neu5Ac) O OH Mekanismerne for optagelse af sialinsyre er stadig ukendte, og det vides derfor ikke hvilken betydning det har for spædbarnet, at hovedparten af sialinsyre i modermælkserstatning er bundet til protein frem for oligosakkarider. Det menes, at sialinsyre ikke spaltes fra de prebiotiske oligosakkarider af pancreatiske eller mukosale enzymer (24,28), hvorfor sialinsyre og oligosakkarider endnu hænger sammen når de når colon. Her spaltes sialinsyren fra oligosakkariderne med sialinase fra tarmbakterierne, hvorefter sialinsyre kan optages i fri form gennem tarmvæggen (24). Det har desuden vist sig, at spædbørn, der ammes har en højere koncentration af sialinsyre i deres spyt, sammenlignet med spædbørn, som får erstatning (25,29), hvilket tyder på en større mængde af sialinsyre i cirkulationen. Dette kan både skyldes, at sialinsyre forekommer i større mængder i modermælk eller, at størstedelen af sialinsyre i modermælkserstatning forekommer i en form, som ikke naturligt findes i menneskekroppen og derfor ikke kan udnyttes. Den humane lever er i stand til selv at syntetisere sialinsyre ud fra andre, simple sukkermolekyler. Dog er spædbørn ikke i stand til at syntetisere tilstrækkeligt med sialinsyre, da leveren er relativt umoden, og hjernens hurtige udvikling kræver store mængder sialinsyre (28). Det er derfor vigtigt, at spædbarnet får tilført sialinsyre gennem kosten Proteiner Protein udgør i modermælk 0,9-1,5 g/100 ml, som det også ses i tabel 1. Der er to grupper af proteiner i modermælk, kasein og valleprotein. Kasein er en gruppe af amfolytiske proteiner, som kun findes i mælk, og optræder i forbindelse med kalciumfosfat, der binder proteinmolekylerne sammen, og tilsammen Side 9 af 41

11 danner miceller. Dette muliggør transport af kalciumfosfat fra mor til barn uden at kalcium aflejres i glandulae mammae og ductus lactoferi (30). Valleproteiner er en gruppe globulære proteiner, som både kan syntetiseres af celler i glandulae mammae og overføres direkte fra blodbanen. Herunder hører blandt andet immunglobuliner og albumin (11). Ratioen af kasein:valleprotein er i colostrum 10:90 og i modermælk 45:55 (14) Immunglobuliner Fosteret er under graviditeten beskyttet af moderens immunsystem, men begynder sideløbende med udviklingen af de øvrige organsystemer at danne immunsystemet. Fosterets egen immunglobulinproduktion begynder omkring midt i graviditeten. Prænatalt kan immunitet overføres fra moderen til fosteret gennem placentabarrieren. Som det ses i tabel 2, er det dog kun IgG, der kan passere placenta under graviditeten således, at barnet modtager antistoffer mod nogle af de mikroorganismer moderen har været udsat for (31). Ved fødslen er makrofager, neutrofile granulocytte og dendritiske celler fra det innate immunsystem tilstede i kroppen, mens IgM- og IgG- producerende celler er tilstede i tarmen. IgA- producerende celler er stort set fraværende eller sjældne (32). Hos den nyfødte ses først koncentrationer af IgM og senere IgA, men sammenlignet med voksnes er disse koncentrationer dog meget lave. IgG- produktionen begynder i knoglemarven umiddelbart efter fødslen, hvorefter produktionen stiger kraftigt de efterfølgende måneder (31). Immunglobulinproduktionen øges signifikant i løbet af det første leveår, dog producerer de ikke mængder tilsvarende en voksens, hvorfor børn ikke lige så let kan bekæmpe patogener (33). Plasmakoncentrationen af IgG når et niveau svarende til 50 % af niveauet hos en voksen efter cirka 12 måneder, og 100 % ved 3- årsalderen. IgA koncentrationen er først på højde med voksnes ved 12- årsalderen (31) Immunglobuliner i colostrum og modermælk Børn der ammes modtager IgM, IgG og IgA først gennem colostrum og efterfølgende gennem modermælken. Som det ses i tabel 2, er mælkens indhold af immunglobuliner generelt betydeligt lavere sammenlignet med colostrum, der især har et højere indhold af IgA, hvorimod IgG og IgM niveauerne næsten er de samme (31). IgA er særligt vigtig gennem hele amningsperioden, da det danner en beskyttende kappe over tarmkanalen og næsesvælget, der blokerer for indtrængende patogener og allergener, hvilket blandt andet medvirker til at reducere barnets risiko for at udvikle allergier (34). Immunglobulin Passerer placenta Modermælk mg/ml IgA Nej. 1,5 12,2 IgG Ja, IgG overføres til barnet under graviditeten. 0,1 0,1 IgM Nej. 0,4 0,6 Colostrum mg/ml Side 10 af 41

12 IgD Nej. - - IgE Nej. - - Tabel 2: Mængden af immunglobuliner i matur modermælk og colostrum, samt hvilke immunglobuliner, som er i stand til at passere placentabarrieren. Tabellen er modificeret ud fra (31) Colostrums indflydelse på spædbørns immunglobulinkoncentration Et studie målte colostrums effekt på spædbørns immunglobulinniveau (35) og fandt, at børn, der ikke fik colostrum efter fødslen, havde et lavere niveau af immunglobuliner i serum fem dage efter fødslen. Undersøgelsen omfattede 31 spædbørn, som ved fødslen fik taget en blodprøve og målt koncentrationen af IgA, IgM, IgG i blodbanen. 18 af børnene modtog i de efterfølgende fire dage colostrum, mens de resterende 13 fik erstatning. Børnene i de to grupper havde ved fødslen nogenlunde samme immunglobulinkoncentration. På femtedagen fik børnene i de to grupper igen målt immunglobulinkoncentration i serum. Målingerne viste, at børnene, der havde fået colostrum både havde højere koncentration af IgG, IgA og IgM i serum i forhold til ved fødselstidspunktet, mens der hos børnene, som ikke havde fået colostrum sås et fald i IgG, men ikke i IgA og IgM (35). Det kan ud fra resultaterne fra dette forsøg antages, at colostrum har en stimulerende effekt på spædbarnets egen immunglobulinproduktion. Stigningen i immunglobulinkoncentrationen hos de spædbørn, der havde fået colostrum, kan blandt andet skyldes de særlige prebiotika, som modermælken indeholder, herunder Human Milk Olligosaccharides. Disse prebiotika menes sammen med tarmfloraen at være med til at stimulere produktionen af blandt andet IgA i barnets mucosaceller i tarmen (36) Fedt Som det fremgår af tabel 1 udgør fedt 3,5-4,1 g/100 ml modermælk. Fedtsammensætningen i modermælk består af triglycerider, fosfolipider og kolesterol, hvor triglycerider udgør cirka 98 % (10). Disse lipider bliver i mave- tarmkanalen spaltet af lipase til mere vandopløselige produkter som monoglycerider og frie fedtsyrer, der sammen med galdesalte danner miceller, som kan optages fra tyndtarmen (14). Fedtsammensætningen i moderens kost afspejles i modermælken (37), hvilket blandt andet har vist sig at være gældende for flere fedtsyrer (4) Fedtsyrer Linolsyre (LA), α- linolensyre (LNA), arachidonsyre (ARA) og docosahexaensyre (DHA) er alle langkædede polyumættede fedtsyrer (LCPUFA), også kaldet omegafedtsyrer. ARA og DHA kan optages gennem kosten eller kan dannes ud fra henholdsvis LA og LNA, som er essentielle fedtsyrer. LA og LNA kan som udgangspunkt ikke udnyttes, i kroppen, i deres oprindelige form, men skal omdannes til andre fedtsyrer, eksempelvis ARA og DHA (38). LNA og DHA er omega- 3 fedtsyrer, mens LA og ARA er omega- 6 fedtsyrer. Det afgørende for om en omegafedtsyrer er en omega- 3 eller - 6 er, hvor den første dobbeltbinding er placeret efter methylgruppen. I en omega- 3 fedtsyre er dobbeltbindingen placeret efter det 3. kulstofatom, mens den er placeret efter det 6. kulstofatom i omega- 6 (39). Der er siden starten af 90 erne sat mere fokus på DHA og ARA, da begge har vist sig at være af stor betydning for udvikling af spædbørns syn og intelligens (4,40). Side 11 af 41

13 DHA O Figur 2: Strukturformel for docosahexaensyre OH DHA kan, som tidligere nævnt, dannes ud fra den essentielle fedtsyre LNA, der findes i bestemte planteolier som raps- og soyaolie (39). DHA forekommer naturligt i laks, tun, sild, makrel og andre fede koldvandsfisk (39), og har vist sig at være vigtig for udviklingen af spædbørns hjerne og retina (41). Hos voksne udgør DHA 40 % af alle LCPUFA i hjernen, og hele 60 % i retina. DHA indgår som en vigtig del af cellemembranernes fosfolipider, der er essentielle for vækst og udvikling af neuroner, samt regulering af neuronernes transport over cellemembranerne og synaptiske funktioner (42). Spædbørn, der ammes modtager 60 mg eller mere DHA dagligt, hvoraf det antages, at de optager mere end 95 %. Ud af den mængde er det kun cirka 10 mg, der udnyttes og oplagres i kroppen, resten går til spilde blandt andet på grund af oxidation. Ud af disse 10 mg oplagres 48 % i hjernen, hvilket i løbet af de første 6 levemåneder øger hjernens mængde af DHA med 39 %, svarende til 905 mg. Ved fødslen har spædbarnet i alt mg DHA i hele kroppen. Børn, der ammes oplagrer yderligere mg, mens børn, der får erstatning uden tilsat DHA mister 993 mg. Dette svarer til, at børnene henholdsvis oplagrer 10,3 mg om dagen eller mister 5,1 mg om dagen (43). Hos børn, der får erstatning uden tilsat DHA, ses kun en oplagring af DHA i hjernen, hvorimod der hos børn, som modtager modermælk ses en oplagring i hele kroppen. Således oplagrer børn, der får erstatning uden tilsat DHA, kun 450 mg DHA i hjernen, mens der efter 6 måneder ikke længere er målbare mængder DHA i resten af kroppens væv (43). Det må derfor med rimelighed kunne antages, at resten af kroppens væv frigiver sine depoter af DHA, for at sikre, at hjernen får den mængde den har brug for, for at kunne udvikles ARA O Figur 3: Strukturformel for arachidonsyre OH ARA er en omega- 6- fedtsyre, der hovedsageligt forekommer i kød, mens LA findes i de fleste planteolier (39). Der foreligger meget lidt forskning, der alene koncentrerer sig om ARAs virkning på spædbørns udvikling. Til gengæld er der efterhånden forsket en del i effekten af tilsætning af både ARA og DHA i modermælkserstatning, hvor der er bred enighed om, at en kombination af ARA og DHA giver de bedste resultater, frem for tilsætning af DHA alene (4,41,44,45) DHA og ARA I et forsøg foretaget blandt ammende mødre (4), blev indholdet af DHA og ARA i modermælken målt efter indtagelse af LNA og LA eller DHA og ARA. Forsøget viste, at mængden af DHA og ARA i modermælken kun steg efter indtagelse af DHA og ARA. Side 12 af 41

14 Dette understøtter at moderens kostsammensætning afspejles i modermælken, hvorfor det kan tænkes, at den ammende mor til en hvis grad selv er i stand til aktivt at påvirke indholdet af DHA og ARA i modermælken. Det er endvidere uklart, om indtaget af LNA og LA påvirker mængden af LNA og LA i modermælken (4). Nyere forskning har desuden vist, at spædbørn i de første levemåneder kun i meget ringe grad, er i stand til selv at omdanne LNA til DHA i leveren, hvorfor der i de senere år er forsket en del i tilsætning af DHA og ARA til modermælkserstatning (4,42). Det er i flere forsøg (4,41,44,45) blevet fundet, at DHA og ARA har en positiv effekt på spædbørns udvikling er syn og intelligens. I forbindelse med disse forsøg er der også foretaget målinger af spædbørns vækst, hvor der ikke er fundet en sammenhæng mellem vækst og tilskud af DHA og ARA gennem kosten (4,41,44,45) Vitaminer og mineraler I modermælken findes de fedtopløselige vitaminer A, D, E og K (se tabel 1), som optages fra tarmen bundet til lipider (14). Vitamin A er blandt andet vigtig for vækst og differentiering af epitelceller og knoglevæv. Hovedfunktionen for vitamin D er at øge optagelsen af kalcium og fosfor fra tarmen, samt reabsorptionen i nyrerne. Gennem modermælk indtager børnene mindre end 1 µg vitamin D om dagen, hvorfor det anbefales, at der ved amning gives tilskud fra barnet er 14 dage gammelt (46). Ifølge EU s Scientific Committee on Food (14), bør småbørn indtage 5-10 µg vitamin D om dagen, i Danmark anbefales 7 µg om dagen (47). Vandopløselige vitaminer i modermælken er blandt andet B 1 (thiamin), B 2 (riboflavin), B 3 (niacin) og B 12 (cobalamin) (se tabe 1), hvoraf B 12 er særlig vigtig for blandt andet celleproliferation. Hovedmineralerne i modermælk er kalcium, fosfat og magnesium (11), som er vigtige for blandt andet at sikre en optimal knoglemineralisering hos barnet (47) Miljøfremmede stoffer I modermælk findes flere miljøfremmede stoffer, herunder Kviksølv og polychlorerede biphenyler (PCB), som har vist sig at være forstyrrende for barnets udvikling (48-51). Brug af flere miljøfremmede stoffer, herunder PCB blev ifølge Stockholm Konventionen af 2001 (52) forbudt. Resultater fra en omfattende og årelang WHO undersøgelse (53), samt tal fra Sundhedsstyrelsen i Danmark (54) viser tendens til faldende koncentration af blandt andet PCB i modermælk. I modermælk findes gennemsnitligt 0,218 mg PCB/100 g mælkefedt, hvilket er 17 gange mere end mængden i modermælkserstatning (55) Polychlorerede biphenyler PCB er en gruppe af stoffer, som består af to phenylringe (C 6 H 5 ) forbundet af en enkel carbon carbon binding, hvor der på hver ring er tilkoblet 1-10 chloratomer. Nedbrydning af PCB afhænger af hvor mange chloratomer, der er tilkoblet biphenylringene, flere chloratomer øger nedbrydningsperioden (56). PCBs svært nedbydelige egenskaber gør det optimalt for opkoncentrering i levende organismer (56). Mennesker eksponeres hovedsageligt for PCB gennem føden og gennem luft og vand. PCB kan endvidere bindes til Side 13 af 41

15 biologisk væv som fedt, hvorfor den kan opkoncentreres gennem fødekæden (56). Især fede fisk indeholder PCB, da det bindes til opløseligt organisk carbon i vand, hvorfra de kan optage det (56). PCB optages let i mave- tarmkanalen og ophober sig i lever og fedtvæv hos mennesker. Da PCB både kan passere placenta, og udskilles med modermælken kan det opkoncentreres i spædbarnet (57). Effekten af postnatal eksponering for PCB er generelt et uudforsket område, i forhold til effekterne af prænatal eksponering. Dog viser flere studier (58) (48,49), at præ- og postnatal eksponering for PCB er associeret med højere forekomst af respirationsvejsinfektioner, dårligere udvikling af immunsystemet (58) (48,49) samt forstyrrelser i neurologisk og kognitiv udvikling (48,49) Kviksølv Kviksølv findes, foruden i sin rene form, også i forskellige sammensætninger, herunder den organiske methylkviksølv (CH 3 Hg), som findes i store rovfisk, heriblandt tun og sværdfisk (59), der er hovedkilden for eksponering af methylkviksølv hos mennesker (59). Methylkviksølv kan udskilles gennem modermælken (51), hvorved det særligt kan påvirke udviklingen af barnets hjerne (59,60). Methylkviksølv optages fuldstændigt gennem mave- tarmkanalen, hvorefter cirka 90 % bindes til røde blodlegemer, og kan efterfølgende krydse blod- hjerne- barrieren (61). Methylkviksølv kan desuden overføres gennem placenta (61), hvorfor det er svært at adskille effekterne af præ- og postnatal eksponering. Der er uenighed om, hvorvidt eksponering for methylkviksølv prænatalt kan forårsage neurologiske forstyrrelser. Nogle studier (62,63) viser, at eksponering for methylkviksølv kan give øget muskeltonus (62), nedsat hukommelse og verbale færdigheder (63). Modsat viser et studie (64), at der ingen association findes mellem eksponering for methylkviksølv og neurologiske forstyrrelser. Sundhedsstyrelsen i Danmark anbefaler i deres rapport Anbefalinger for spædbarnets ernæring (1), at gravide og ammende mødre ikke spiser mere end 100 g store rovfisk om ugen. Den normale anbefaling for voksne og børn >14 år, lyder på g fisk om ugen ifølge Sundhedsstyrelsen i Danmarks 8 kostråd (65). 6.2 Modermælkserstatning Den første modermælkserstatning kom på markedet i 1867, og indeholdt hvedemel, komælk, maltmel og natriumbicarbonat (NaHCO 3 ) (66). Siden den første modermælkserstatning blev lanceret, er der gennem årene tilføjet flere komponenter, for så vidt muligt at få modermælkserstatningen til at ligne modermælk. Allerede i 1915 blev en modermælkserstatning baseret på komælk, laktose, animalsk og vegetabilsk fedt lanceret. Denne sammensætning danner grundlaget for moderne modermælkserstatning (66) Fremstilling af modermælkserstatning Modermælkserstatning findes i to varianter, en pulverform, som skal opblandes med vand og en flydende drikkeklar. Begge fremstilles hos mejerier, herunder ArlaFoods (67). Fremstillingsprocessen er hos virksomhederne, der fremstiller modermælkserstatning en Side 14 af 41

16 fabrikshemmelighed (67). Der foreligger derfor kun en generel vejledning for fremstilling af modermælkserstatning i pulverform (15). Som det ses i tabel 3 er sammensætningen af komælk og modermælk ikke ens. Sammensætningen af komælk reguleres under fremstilling af modermælkserstatning, så den kommer til at ligne modermælk (15). Modermælk Komælk Protein g/l ,5 Kasein g/l 6 27,8 Lactalbumin g/l 9 4,7 Fedt g/l ,5 Kulhydrater g/l ,5 Mineraler g/l 2 8 Tabel 3: Sammensætning af modermælk og komælk. Modificeret ud fra (1,15). Når mejeriet modtager den rå komælk reguleres fedtprocenten, således at den reduceres med 28 % (68). Komælk indeholder desuden omkring den dobbelte mængde protein, sammenlignet med modermælk. Proteinindholdet reduceres ved fortynding af komælken med vand, kulhydrater og fedt indtil mælken når et proteinindhold på 15 g/l. Herefter tilsættes vitaminer og mineraler (15). Modermælk indeholder desuden større mængder LCPUFA end komælk, hvorfor mængden af de essentielle fedtsyrer og DHA og ARA er mindre (15). Store producenter som Arla og Nestlé tilsætter i dag DHA og ARA til modermælkserstatninger tilegnet børn <6 måneder (6,7). Der foreligger ikke oplysninger om, hvor DHA og ARA, som anvendes i modermælkserstatninger er udvundet fra. En producent af modermælkserstatning (67) oplyser, at DHA og ARA opkøbes andetsteds fra. Det, som adskiller fremstillingen af modermælkserstatning i pulverform fra den flydende drikkeklare er, at den flydende efter opblanding bliver pasteuriseret, hvorimod den i pulverform spraytørres, og derved behandles med Ultra Høj Temperatur (UHT) ( o C), hvorved pulveret pasteuriseres (15) Kulhydrater Kulhydrater, som tillades i modermælkserstatning er laktose, maltose, maltodextrin, forkogt stivelse, gelatineret stivelse, sakkarose, glucosesirup eller tørret glucosesirup, de tre sidstnævnte tillades dog kun i hydrolyseret proteinbaseret modermælkserstatning (14). I modermælk findes Human Milk Oligosaccherides, som har vist sig at være til gavn for spædbarnet (18). Der er for modermælkserstatning ikke fastsat krav om tilsætning af oligosakkarider, dog er der fastsat en maksimumgrænse (14,47). Som det ses i tabel 1 er oligosakkarider ikke tilsat nogen danske modermælkserstatninger Proteiner Der er ifølge EU s Scientific Committee on Food (14), tre forskellige former for protein, som benyttes til fremstilling af modermælkserstatning; komælksprotein, isoleret soyabønneprotein og hydrolyseret komælksprotein. Side 15 af 41

17 Den første soyaproteinbaserede modermælkserstatning kom på markedet i 1929, og blev udviklet for at modvirke komælksallergi. Dog anbefaler Sundhedsstyrelsen i Danmark i deres rapport anbefalinger for spædbarnets ernæring (1) i henhold til EU s Scientific Committee on Food (14), at soyaproteinbaseret modermælkserstatning kun anvendes i særlige tilfælde. Modermælkserstatning baseret på hydrolyseret komælksprotein er tilegnet børn med særlig risiko for atopiske sygdomme, da hydrolyseret protein er delt i mindre molekyler, som in vivo og in vitro har mindre antigeneffekt (14). Minimumsværdien for protein i modermælkserstatning er højere i hydrolyseret protein- og soyaproteinbaseret modermælkserstatning end i almindelig komælksbaseret modermælkserstatning, for at kompenserer for en eventuelt lavere biologisk værdi end komælksprotein. Proteinindholdet i modermælkserstatninger er generelt højere end i modermælk for at kompensere for en eventuelt lavere optagelse i mave- tarmkanalen (14) Immunglobuliner Ifølge Bekendtgørelse om modermælkserstatninger og tilskudsblandinger til spædbørn og småbørn, som er af dansk lovgivning, er der ikke fastsat krav til indhold af immunglobuliner i modermælkserstatning. Immunglobuliner fremgår desuden ikke af ingredienslisten fra Nestles modermælkserstatninger, NAN (69). Ved fremstilling af modermælkserstatning benyttes behandling med ultra høj temperatur (UHT), der denaturer immunglobulinerne, hvorfor de mister deres egenskaber og ikke yder nogen beskyttelse i barnets luftveje og mavetarm- kanal (70). Dette kan være en forklaring på, hvorfor der ikke forekommer nogen immunglobuliner i modermælkserstatning Fedt Fedtenergien i modermælkserstatning skal ifølge EU s Scientific Committee on Food (14) og Bekendtgørelse om modermælkserstatninger og tilskudsblandinger til spædbørn og småbørn (47) udgøre mindst 40 % og højst 55 %. Heraf skal de essentielle fedtsyrer LA og LNA udgøre henholdsvis 7-12 % og mindst 1 % (14,47). Desuden skal LA:LNA- ratioen være mindst 5:1 og højst 15:1 (47). Denne maksimumratio er fastsat, da enzymerne, som omdanner LA og LNA til henholdsvis ARA og DHA, foretrækker at omdanne LA til ARA. Ved tilsætning af for meget LA sammenlignet med LNA, vil der derfor ske en depletion af enzymerne, hvorfor det kun er LA, som bliver omdannet og spædbarnet ikke syntetiserer DHA (4,42) Fedtsyrer Fedtsyrerne DHA og ARA blev i starten af 90 erne opdaget i modermælk, og herefter er funktionen af disse, i forbindelse med spædbarnets udvikling, blevet undersøgt (71). Fra omkring 2009 begyndte man i Danmark at tilsætte DHA og ARA til modermælkserstatning til præmatur børn samt nogle erstatninger til børn født til termin (66). Der findes dog stadig enkelte erstatninger på verdensplan, som endnu ikke indeholder DHA og ARA (5). Der er desuden i Danmark endnu ikke fastsat minimumsgrænse for indholdet af DHA og ARA i modermælkserstatninger (47), dog tilsætter store producenter af modermælkserstatning, som Nestlé og Arla, i dag, DHA og ARA til alle deres modermælkserstatninger til børn 6 måneder (6,7). Side 16 af 41

18 6.2.5 Vitaminer og mineraler For fedt- og vandopløselige vitaminer, som findes i modermælk er der ifølge Bekendtgørelse om modermælkserstatninger og tilskudsblandinger til spædbørn og småbørn (47), og EU s Scientific Committee on Food (14) fastsat krav til indholdet i modermælkserstatning (se tabel 1). Tilskud af vitamin D til børn, der modtager erstatning, er ikke nødvendig, da der i modermælkserstatning er tilsat tilstrækkelige mængder, som det ses i tabel 1. Flere mineraler er vigtige for vækst og udvikling af barnet, og mængden af disse mineraler skal reguleres i modermælkserstatning efter krav og lovgivning (14,47). Kalcium er vigtig for blandt andet knoglemineralisering, nervetransmission og muskelkontraktion. Kravet for mængden af kalcium i modermælkserstatning er højere end indholdet i modermælk som det ses i tabel 1. Dette skyldes, at den gennemsnitlige absorption af kalcium fra komælk er lavere end fra modermælk, henholdsvis 38 % og 58 % (14). Fosfor er ligeledes vigtig for blandt andet knoglemineralisering. Absorptionen af fosfor er cirka 85 % fra modermælk sammenlignet med cirka 80 % fra komælksbaseret modermælkserstatning (14). Kravet for indholdet af fosfor i modermælkserstatning er derfor højere end mængden, der findes i modermælk (se tabel 1) (14,47) Miljøfremmede stoffer Indholdet af miljøfremmede stoffer i modermælkserstatning er som nævnt lavere end i modermælk, blandt andet er indholdet af PCB cirka 17 gange mindre, end i modermælk (55). Ifølge Bekendtgørelse om modemælkserstatninger og tilskudsblandinger til spædbørn og småbørn, kap (47) er der fastsat en maksimumgrænse for pesticidrester på 0,01 mg/kg i modermælkserstatning. Der er desuden ifølge samme bekendtgørelse, bilag 8, forbud mod brug af bestemte pesticider i landbrugsprodukter, som er bestemt til brug i modermælkserstatning. 6.3 Betydning af spædbarnets ernæring for udvikling af diabetes og adipositas Type 1 diabetes mellitus Der er udført en del undersøgelser (72,73,74,75), hvori amning og modermælkserstatnings påvirkning på udvikling af type 1 diabetes mellitus (T1DM) undersøges. Herunder om modermælk besidder beskyttende egenskaber mod udvikling af T1DM og om tidlig eksponering for modermælkserstatning er en risikofaktor. Et case- søskende studie (72) undersøgte, om der forekom en sammenhæng mellem amningsperiodens længde, samt tidlig eksponering for komælksproteiner og udvikling af T1DM. Studiet sammenlignede en casegruppe bestående af 116 børn med T1DM med en kontrolgruppe bestående af deres 122 søskende uden T1DM. Børnene i casegruppen blev ammet i gennemsnit 3,3 måneder, mens kontrolgruppen blev ammet i 4,6 måneder. Der forekom ligeledes en forskel for hvor tidligt børnene blev eksponeret for komælksprotein gennem modermælkserstatning, dette skete ved henholdsvis 3,3 og 4,5 måneder. Forskellen i tallene for længden af amningsperioden og alder for første eksponering for komælk, forekommer på grund af standard error. Side 17 af 41

19 Undersøgelsen konkluderede, at en kort amningsperiode og tidlig eksponering for komælksprotein gennem modermælkserstatning, har indflydelse på udvikling af T1DM (72). Samme problemstilling blev behandlet i to case- kontrol studier (73) (74), der inkluderede henholdsvis 692 og 2631 børn. Begge studier fandt ligeledes en sammenhæng mellem amningsperiodens længde samt tidlig eksponering for komælksprotein gennem modermælkserstatning og udvikling af T1DM. I et andet case- kontrol studie (75), blandt 200 børn, blev sammenhængen mellem udvikling af T1DM og amningsperiodens længde samt tidlig eksponering for komælksprotein ligeledes undersøgt. Studiet viste, at modermælk ikke havde en beskyttende effekt mod udvikling af T1DM. Det blev desuden konkluderet, at tidlig eksponering for komælksprotein gennem modermælkserstatning ikke var en risikofaktor for udvikling af T1DM (75) Type 2 diabetes mellitus Flere studier har beskæftiget sig med, om amning har en beskyttende effekt mod udvikling af type 2 diabetes mellitus (T2DM). To studier (76,77) med henholdsvis 720 canadier af pima- indianer stammen og 46 canadiere af blandet oprindelse, samt en omfattende metaanalyse (78) af 7 studier med i alt forsøgspersoner, har undersøgt, om der var større risiko for udvikling af T2DM, hvis forsøgspersonerne havde været eksponeret for modermælkserstatning. Undersøgelserne viste, at de ammede børn, havde 39 % lavere risiko for at udvikle T2DM (78), sammenlignet med dem, som modtog modermælkserstatning (76,77). Et af studierne (76) fandt desuden, at børn, som både blev ammet og fik erstatning stadig havde en lavere risiko for udvikling af T2DM, sammenlignet med dem som kun fik modermælkserstatning (76). Samtidig har andre resultater vist, at amningsperiodens længde er af betydning for udvikling af T2DM (79,78). Det har desuden vist sig, at ikke- ammedess seruminsulin koncentration var højere, både i barndommen (79,80) og voksenlivet (81), sammenlignet med ammede børns, hvilket er en risikofaktor for udvikling af T2DM (82) Adipositas Det har i lang tid været anerkendt, at adipositas er en risikofaktor for udvikling af T2DM (83). Det har vist sig, at ammede børn indtager % af den samlede mængde energi for et måltid i løbet af de første 4 minutter ved hvert bryst (84). Efter 5 minutter øges fedtkoncentrationen i mælken, hvilket medfører at kalorieindholdet stiger. Dette signalerer til barnets mæthedscenter om at stoppe indtagelsen af mælk (76). Da modermælkserstatning har en ensartet sammensætning, er den volumenreguleret, hvorfor barnet ikke modtager signal om at stoppe indtagelse, før strækreceptorerne i ventriklen aktiveres. Dette kan være medvirkende til at barnet overspiser, hvilket kan være årsag til adipositas og øget insulinresistens hos unge og voksne (76). Det har desuden i en rapport fra WHO (78,85) vist sig, at amning er associeret med 22 % lavere risiko for udvikling af adipositas senere i livet. Side 18 af 41

20 7. Problemformulering Som tidligere nævnt findes der ingen immunglobuliner i modermælkserstatning, da disse ødelægges ved fremstillingen. Dette medfører, at børn, der ikke ammes blandt andet ikke har den samme beskyttende kappe af IgA i næsesvælget og mave- tarmkanalen. Modermælk har endvidere vist sig at have en stimulerende effekt på spædbørns immunglobulinproduktion, hvilket kan skyldes tilførslen af Human Milk Oligosaccharides. Human Milk Oligosaccharides har desuden vist sig at være gavnlig for barnets mikrobiota, hvorfor der ses en højere forekomst af potentielt skadelige bakterier i tarmen hos børn, der får modermælkserstatning. Sialinsyre findes tilhæftet Human Milk Oligosaccharides, og menes blandt andet at være af betydning for hjernens udvikling. Ligeledes er der noget, der tyder på, at LCPUFA, særligt DHA og ARA, muligvis er af betydning for spædbarnets udvikling af intelligens og syn. Det er desuden blevet fundet, at amning og amningsperiodens længde kan være en beskyttende faktor mod udvikling af T1DM i barndommen, samt udvikling af T2DM og adipositas senere i livet. Modsat har det vist sig, at der forekommer langt flere miljøfremmede stoffer, herunder PCB, i modermælk, sammenlignet med modermælkserstatning. Da DHA og ARA muligvis er af betydning for udvikling af syn og intelligens hos spædbørn, og der endnu ikke er fastsat krav om tilsætning af disse i modermælkserstatning, vil det derfor være interessant at undersøge, hvor stor betydning DHA og ARA egentlig har for spædbarnets udvikling under og efter amningsperioden. Dette leder frem til problemformuleringen: Hvilke konsekvenser har det for spædbarnets udvikling af syn og intelligens, hvis barnet ikke modtager DHA og ARA? Side 19 af 41

21 8. Problemløsning 8.1 DHA i hjernen Undersøgelser af omegafedtsyrers funktion og påvirkning på hjernen og intelligensen, har primært fokuseret på n- 3 fedtsyrer, særligt DHA, mens der kun forekommer meget få forsøg, hvor n- 6 fedtsyrer, særligt ARAs, egentlige rolle undersøges. DHA findes hovedsageligt i cellerne i cortex cerebri (86), hvor det forekommer i form af aminofosfolipiderne ethanolaminfosfoglycerider og fosfatidylserin (87,88), hvoraf fosfatidylserin er den hyppigst forekommende i den humane cortex cerebri (88). Størstedelen af hjernens vækst sker i fosterstadiet, og hjernen vejer ved fødslen 70 % af en voksens. I løbet af det første leveår vokser hjernen yderligere 15 %, mens den ved 6- årsalderen cirka vejer det sammen som en voksens (86). Fra fødslen og frem til voksenlivet sker en række udviklingsmæssige ændringer, der blandt andet indebærer synaptogenese og myelinisering af neuroner. Synaptogenesen sker gradvist i forskellige områder i hjernen. Det visuelle cortex er eksempelvis et af de første områder, som når dets maksimale antal synapser, hvilket sker allerede når barnet er 4 til 12 måneder gammelt (89). Det præfrontale cortex er derimod langt fra udviklet når barnet når 1- årsalderen, og afsluttes først i teenagealderen (90). Intelligens er ifølge medicinsk ordbog (91) defineret som: summen af kognitive evner for problemløsning og adaption til omverdenen. Intelligensen menes primært at sidde i det præfrontale cortex, som blandt andet er ansvarlig for planlægning, motivation og evnen til at sætte sig i andres sted. Mennesket er det pattedyr, hvor det præfrontale cortex udgør den største andel ud af hele cortex cerebri. Det præfrontale cortex udgør hos mennesket 29 %, mens det hos chimpansen, som har det største præfrontale cortex efter mennesket, udgør 17 % (89) DHA- mangel Der er i flere år forsket i DHAs funktion i hjernen, samt hvilke konsekvenser DHA- mangel må have. DHA menes blandt andet at påvirke synaptogenese og neuronernes evne til at udvikles, (87) samt at have indvirkning på elasticiteten af neuronernes cellemembran (88). Cellemembranens elasticitet menes at afhænge af antallet af dobbeltbindinger i fedtsyren (88). Når kroppen begynder at mangle DHA, og det begynder at depleteres fra hjernen, erstattes det af docosapentaensyre, som indeholder en dobbeltbinding mindre end DHA, hvorfor membranens elasticitet ændres (88,92). Denne tilstand er dog reversibel, hvorfor docosapentaensyre erstattes med DHA, hvis denne igen bliver tilgængelig (88). Flere forsøg (87,93) har desuden vist, at mangel på DHA ikke kun medfører en substituering med docosapentaensyre, men samtidig resulterer i en øget mængde af n- 6 fedtsyrer i menneskehjernen. Hvilken betydning dette har, er endnu uvist. Side 20 af 41

22 Forsøg med dyr har vist, at der ved fald af DHA i hjernen, først ses målbare ændringer i neurale funktioner ved et fald på %, heriblandt ændringer i syn, intelligens og kognitive evner (88). Der ses desuden en forskel i DHA- indholdet i hjernen, der som tidligere nævnt udgør 993 mg hos ammede børn, og 450 mg hos børn, der har fået modermælkserstatning uden tilsat DHA og ARA (43). Som tidligere antydet er depletion af DHA fra hjernen en reversibel tilstand. Forsøg med voksne rotter har vist, at genoptagelsen af DHA i hjernen, dog er en meget langsom proces (88). Det kan dermed antages, at voksne kan genopbygge depotet af DHA i hjernen efter nedbrydning. Det er dog stadig uvist, om spædbørn, der ikke har modtaget DHA, nogensinde vil opnå samme niveau af DHA i hjernen, som spædbørn, der har fået DHA. 8.2 DHA og retina Den højeste koncentration af DHA i kroppen, per kilo legeme, findes i fosfolipiderne i øjets fotoreceptorceller i retina (94,95). Retina er den lyssensitive del af øjet, og indeholder fotoreceptorcellerne stav- og tapceller, som er ansvarlig for transmittering af henholdsvis lys/mørke- og farvesyn (96). DHA findes særligt i stavcellerne (95) Stavceller Stavcellerne inddeles i et ydre og indre segment. I stavcellernes ydre segment findes op til 1000 disks, som hver er dannet af en membran, diskmembranen (96). I den distale ende af stavcellernes ydre segment er diskene ældst, og mest påvirket af oxidation, og er derfor beskadiget, hvorfor de fagocyteres. For at kompensere for tabet af disks, dannes der i den proximale ende af stavcellernes ydre segment nye disks (95). I diskmembranen findes fosfolipider, hvortil DHA er bundet (95). Fosfolipiderne udgør % af de strukturelle lipider i diskmembranen, og DHA udgør % af den totale mængde fedtsyrer (94,95). I diskmembranen findes desuden det transmembrane protein rhodopsin, som er det lyssensitive molekyle i stavcellerne (96). Rhodopsin bliver ved lyspåvirkning spaltet i flere trin til metarhodopsin II, der ved binding til en receptor forårsager elektriske ændringer i stavcellerne, hvilket medfører transmittering til centralnervesystemet via n. opticus (96) DHAs funktion i retina DHA s funktion i retina er endnu ikke nøjagtig defineret. Dog har flere studier på dyr og in vitro vist flere mulige funktioner for DHA i retina (97-101), og modning af det visuelle cortex (92). Studier (97-99) har påvist forandringer i signaleringskaskaden i stavcellernes ydre segment ved mangel på DHA. Et studie (97), hvor marsvin blev givet en diæt med mangel på omga- 3 fedtsyrer herunder DHA viste, at respons på lys blev nedsat med 42 % i forhold til marsvin, som blev givet DHA- holdig diæt. Et lignende studie (99) med mus viste ligeledes nedsat respons på lys efter DHA- manglende diæt. Dette studie viste desuden, at DHA blev erstattet af andre omega- fedtsyrer, som normalt ikke optræder i diskmembranen (99). Endvidere Side 21 af 41