Bilag I. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur

Transkript

1 Bilag I Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur 1

2 Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Xeljanz Spørgsmål vedrørende kvalitet Xeljanz dispenseres som filmovertrukne tabletter med umiddelbar udløsning, der indeholder hhv. 5 mg og 10 mg tofacitinib (som tofacitinibcitrat) som aktivt stof. Der er anvendt en Quality by Design (QbD) metode ved udvikling af produktionsprocessen for lægemiddelstoffet og ved den farmaceutiske udvikling af det færdige præparat. For begge dele er der foretaget et omfattende udviklingsarbejde. Urenhedsprofilen af det aktive stof er en kritisk egenskab, der er fastlagt på grundlag af historiske batchdata og typiske urenheder i produktionsbatcher; for to af dem indeholder dokumentationen ikke begrundelse for, at de er blevet kvalificeret. Desuden var karakteriseringen af urenhederne PF og PF ikke fuldstændig, da der i dokumentationen ikke blev angivet resultater af Ames test, udført i henhold til ICH Q3A. Analysemetoderne er generelt fyldestgørende beskrevet og valideret. Der blev imidlertid ikke angivet en simpel test for kiral identitet i forbindelse med stoffets kirale renhed. Ansøgeren definerede et designrum for det færdige produkt, hovedsagelig for produktionstrinnene tør granulering og valsning. Ansøgeren har ansøgt om frigivelse af det færdige præparat ved realtidstestning med en nær infrarød (NIR) metode til assay, ensartethed af dosisenheden og identitet. På tidspunktet for udtalelsen var der uafklarede problemer vedrørende metodebeskrivelsen og vedligeholdelsen af den ansøgte NIR-metode efter markedsføringstilladelse. Styringsprotokollerne er ikke færdigudarbejdet. Spørgsmål vedrørende virkning Tofacitinib er et nyt kemisk stof med en anden virkningsmekanisme end eksisterende godkendte midler til behandling af reumatoid artritis. Det kan derfor tænkes at være et terapeutisk alternativ for visse patientkategorier. Foruden ved sin virkningsmekanisme er det først og fremmet bemærkelsesværdigt ved sin orale administrationsvej, hvorved det adskiller sig fra biologiske lægemidler til subkutan eller intravenøs indgift. Der er forelagt data fra fem hovedundersøgelser til dokumentation af den kliniske virkning af tofacitinib, 5 mg og 10 mg, til behandling af reumatoid artritis hos forskellige patientpopulationer. Under vurderingen foreslog ansøgeren at imødekomme de sikkerhedsmæssige betænkeligheder ved at begrænse den daglige dosis til 5 mg to gange dagligt og indskrænke indikationen til patienter med inadækvat respons på mindst et biologisk sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (DMARD). Når data fra disse undersøgelser betragtes under et, anses virkningen af tofacitinib ikke for at være fuldt påvist, da der generelt kun er opnået samstemmende resultater hvad angår bedring i tegn og symptomer (ACR 20) og fysisk funktion (HAQ-DI). Dataene for virkning på sygdomsaktivitet (opnåelse af en DAS28-score på <2,6) er ikke overbevisende. For 5 mg dosen kunne der ikke påvises gavnlig virkning på strukturbeskadigelse hos målpopulationen. I hovedundersøgelsen (undersøgelse 1044) af virkning på strukturbeskadigelse nåede det primære endepunkt (mtss) kun statistisk signifikans for den højere dosis (10 mg), ikke for den lavere dosis (5 mg). Desuden var der bekymring for, at de anvendte statistiske metoder kan medføre overvurdering af behandlingseffekten for de patienter, der udgik af den 2

3 randomiserede behandling. En anden undersøgelse, der omfattede MTX-naive patienter, viste virkning på strukturbeskadigelse ved begge doser af tofacitinib. Disse støttende data anså CHMP imidlertid ikke for tilstrækkelige til at opveje den manglende påvisning af virkning på strukturbeskadigelse hos den ansøgte målpopulation, da det er usikkert, om dataene kan ekstrapoleres til den målpopulation, der er defineret ved ovennævnte indikation. CHMP konkluderede derfor, at den kliniske virkning af tofacitinib ikke var tilfredsstillende godtgjort til den ansøgte indikation og dosering hos målpopulationen. Sikkerhedsspørgsmål Patienter med reumatoid artritis har generelt højere risiko for infektioner og højere dødelighed af kardiovaskulær sygdom end voksne i den almindelige befolkning. Dette skyldes sandsynligvis både ændrede immunologiske funktioner (som følge af sygdommen) og andre faktorer, herunder behandlingerne af sygdommen. Fra udviklingsprogrammet for tofacitinib foreligger der sikkerhedsdata fra næsten personer, dog kun begrænsede opfølgende langtidsdata. Tofacitinib er den første i klassen af hæmmere af JAK-1, JAK-3 og i mindre omfang Jak-2. JAK-3 er en integreret del af cytokinreceptoren for cytokinfamilien IL4, IL7, IL9, IL15 og IL21. De ikke-kliniske data viste højselektiv virkning af tofacitinib på T-celleproliferation og -differentiering. I de ikke-kliniske undersøgelser blev der sammen med en funktionel farmakodynamisk virkning desuden iagttaget fald i NK-celler, CD8+ og CD4+ celler, og disse effekter ansås ikke for fuldt reversible. I fase 3-udviklingsprogrammet var der høj forekomst af alvorlige infektioner og opportunistiske infektioner. Spektret af opportunistiske infektioner omfattede Pneumocystis Carinii, Cryptococcus og CMV og blev anset for at tyde på nedsat cellemedieret immunitet. I nogle tilfælde var infektionerne forbundet med lymfopeni af betydelig grad. Disse bivirkninger blev kun i mindre omfang vurderet nærmere, da der i det kliniske udviklingsprogram ikke systematisk blev indsamlet data for lymfocytundergruppen, navnlig T-celleundergruppen. De kunne derfor ikke vurderes tilstrækkeligt. Desuden var de funktionelle effekter af tofacitinib på immunsystemet ikke tilstrækkeligt karakteriseret i udviklingsprogrammet. CHMP var derfor ikke overbevist om, at den farmakodynamiske virkninger af tofacitinib hos målpopulationen var tilstrækkeligt karakteriseret. I betragtning af tofacitinibs virkningsmekanisme og de prækliniske undersøgelser måtte der forventes indvirkning på funktionen. Endelig fandtes det ikke tilfredsstillende påvist, at den farmakodynamiske virkning var reversibel. På grund af disse usikkerheder og sikkerhedsproblemernes alvorlighed blev risiciene ikke vurderet til at kunne håndteres i klinisk praksis. Ansøgeren har foreslået en stor undersøgelse af virkning og sikkerhed efter markedsføring. På grund af tofacitinibs virkningsmekanisme og resultaterne af de ikke-kliniske og kliniske undersøgelser blev denne tilgang imidlertid ikke anset for tilstrækkelig til at imødegå manglerne i form af manglende overvågning, manglende vurdering af immunsystemets funktion og manglende vurdering af reversibiliteten af den farmakodynamiske virkning i det udviklingsprogram, der er forelagt til støtte for ansøgningen om markedsføringstilladelse. Andre betænkelige aspekter af sikkerhedsprofilen er den høje forekomst af gastrointestinal perforation og den øgede risiko for malignitet, herunder EBV-relateret lymfom. Forekomsten af malignitet blev fundet at være højere i de langsigtede forlængede undersøgelser, hvor der var en stigning i raterne fra andet til tredje behandlingsår. Det kan ligeledes ikke udelukkes, at tofacitinib har potentiale for at forårsage lægemiddelinduceret leverskade, idet én patient opfyldte 3

4 kriterierne for Hy s lov uden anden forklaring. Tofacitinib inducerer desuden en dosisafhængig stigning i LDL-kolesterol med potentielt øget kardiovaskulær risiko til følge. På grund af de fastslåede og potentielle sikkerhedsproblemer blev sikkerhedsprofilen af begge doser af tofacitinib (5 mg og 10 mg) som helhed anset for utilstrækkeligt karakteriseret og uacceptabel, hvilket udelukker sikker anvendelse af lægemidlet i klinisk praksis. Derfor konkluderede CHMP den 25. april 2013, at benefit/risk-forholdet for Xeljanz er negativt. CHMP konkluderede den 14. april 2013, at Xeljanz ikke kunne godkendes til følgende indikation: Med eller uden methotrexat (MTX), behandling af moderat til svær aktiv rheumatoid artritis (RA) hos voksne patienter, som enten har haft inadækvat respons på eller er intolerante over for tidligere behandling med mindst ét biologisk DMARD. Tofacitinib kan gives som monoterapi ved intolerans over for MTX eller når fortsat behandling med MTX er uhensigtsmæssig. Tofacitinib er påvist at hæmme udviklingen af ledskader, bedømt ved måling på røntgen, og at bedre den fysiske funktion. Ud fra følgende begrundelse for afvisning af ansøgningen om markedsføringstilladelse: der er utilstrækkelig evidens for, at en dosis på 5 mg tofacitinib to gange dagligt har virkning i form af forebyggelse af strukturbeskadigelse hos den ansøgte patientpopulation (dvs. patienter, som enten har haft inadækvat respons på eller er intolerante over for tidligere behandling med mindst ét biologisk DMARD). Virkningen hos denne population kan ikke kvantificeres tilstrækkeligt på grund af de begrænsede foreliggende data hos den ansøgte patientpopulation og på grund af tvivl om muligheden for at ekstrapolere fra de foreliggende data fra andre patientpopulationer i det kliniske undersøgelsesprogram. Desuden er der betænkelighed ved, at behandlingseffekten kan være overvurderet på grund af de statistiske metoder, der er anvendt for de patienter, der fik seponeret den randomiserede behandling, der er vigtige uafklarede betænkeligheder i form af antallet af alvorlige og opportunistiske infektioner, som er konstateret med tofacitinib, og som tyder på nedsat cellemedieret immunitet. Disse risici hænger sammen med den primære farmakologiske virkning af dette stof, som er det første i sin klasse. Det kliniske udviklingsprogram har begrænsninger i form af manglende tilstrækkelig karakterisering af disse risici; relevante oplysninger fra toksikologiprogrammet er ikke fyldestgørende fulgt op i det kliniske udviklingsprogram, hvilket medfører usikkerheder i forståelsen af virkningsmekanismen, den overordnede sikkerhedsprofil og tvivlspunkterne omkring sikkerheden er ikke acceptable, navnlig forekomsten og sværheden af infektioner, maligniteter, lymfom, gastrointestinal perforation, forhøjede leverenzymer/lægemiddelinduceret leverskade og risici omkring lipider og kardiovaskulær sikkerhed. Sikkerhedsdata for den ansøgte patientpopulation er begrænsede, og der savnes sikkerhed for, at de foreliggende data fra andre patientpopulationer i det kliniske undersøgelsesprogram er fuldt anvendelige. Der er derfor usikkerhed omkring risicienes størrelse og håndtering i klinisk praksis, hvilket ikke opvejes af fordelene ved behandlingen, indsendte ansøgeren den 13. juni 2013 en detaljeret begrundelse for anmodningen om fornyet overvejelse af CHMP s udtalelse, der anbefaler afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse. Sammenfatning af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse: Ansøgeren anmodede om fornyet overvejelse af CHMP s udtalelse om Xeljanz med henblik på revurdering af benefit/risk-forholdet til (i kombination med methotrexat (MTX)) behandling af moderat til svær aktiv reumatoid artritis hos voksne patienter, som har haft inadækvat respons på eller er intolerante over for mindst ét biologisk DMARD. Tofacitinib kan gives som monoterapi ved intolerans over for MTX eller når fortsat behandling med MTX er uhensigtsmæssig. Det er påvist, at tofacitinib 4

5 hæmmer progressionen af ledskader, bedømt ved måling på røntgen, og bedrer den fysiske funktion. Ansøgeren gennemgik følgende punkter: Der er påvist klinisk betydningsfuld virkning for en række endepunkter og behandlingslinjer, der spænder fra MTX-naive patienter til patienter med inadækvat respons på bdmard. Der er godtgjort virkning til forebyggelse af progression af strukturbeskadigelse hos populationen af MTX-naive patienter (primære endepunkt) og af patienter med inadækvat respons på MTX (sekundære endepunkter og følsomhedsanalyser). Virkningen ved tredjelinjebehandling er af samme størrelse den, der ses ved tredjelinjebehandling med rituximab. Sikkerhedsprofilen af tofacitinib hos populationen i tredjelinjebehandling svarer til profilen hos hele populationen. Sikkerhedsprofilen af tofacitinib, 5 mg to gange dagligt, er veldefineret for et lægemiddel inden godkendelse. Denne profil er velkendt af behandlere med erfaring i anvendelse af immunmodulerende og antiinflammatoriske DMARD og kan håndteres i overensstemmelse med det produktresumé og den risikostyringsplan, ansøgningen omfatter. Det var ansøgerens opfattelse, at tofacitinib, 5 mg to gange dagligt, derfor vil udgøre en ekstra behandlingsmulighed med unik virkningsmekanisme, oral administrationsvej, dokumenteret virkning og acceptabel sikkerhedsprofil til patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artritis, som har udvist inadækvat respons på eller intolerans over for tidligere behandling med mindst ét bdmard. Disse behandlingsrefraktære patienter har behov for nye behandlingsmuligheder med nye virkningsmekanismer. CHMP gennemgik følgende punkter: CHMP vurderede hele ansøgerens argumentation og detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse og tog i betragtning udtalelserne fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelvurdering (PRAC) fra dettes møde den juli 2013 og fra den rådgivende ekspertgruppes møde den 15. juli CHMP s stillingtagen til begrundelse 1 De kortsigtede virkninger på strukturbeskadigelse (placebokontrolleret undersøgelse 1004) var vanskelige at fortolke, da estimaterne for virkning i høj grad bygger på lineær ekstrapolation af progressionsraten fra tre til seks måneder for en stor del af placebogruppen, både hvad angår den primære analyse (ændring i modificeret total Sharp-score (mtss) og responderanalysen ( ingen radiografisk progression i måned 6 ). For placebopatienter ses numerisk langsommere progression efter skift til tofacitinib, hvilket underbygger tofacitinibs evne til at bremse progressionen, skønt effektens størrelse er usikker. Effekten synes også at være nogenlunde på linje med historiske data om biologiske DMARD, skønt sådanne sammenligninger skal fortolkes med varsomhed, da der kan være forskelle mellem de prognostiske faktorer hos undersøgelsernes populationer. Desuden kunne der ikke drages endelige konklusioner af undergruppeanalysen af patienter med inadækvat respons på TNF-hæmmere, da tofacitinib ikke adskilte sig statistisk signifikant fra placebo. Resultaterne for den ansøgte 5 mg dosis er ikke så pålidelige som for 10 mg dosen. I visse primære analyser og i følsomhedsanalyserne blev der ikke opnået statistisk signifikans, hvilket ligeledes gælder den relevante undergruppe (dvs. den ansøgte målpopulation af patienter med manglende respons på biologiske DMARD). Vigtigere bemærkedes det desuden, at 5 mg dosen overordnet er mindre optimal til forebyggelse af strukturbeskadigelse end 10 mg dosen, hvilket også gælder den ansøgte målpopulation af patienter med manglende respons på biologiske DMARD. Dette er i sig selv hovedbegrundelsen for, 5

6 at virkningen ikke anses for pålidelig eller relevant for 5 mg dosen, og at en specifik indikation ikke er begrundet. CHMP konkluderede, at forebyggelse af ledskader er det endelige mål ved første- og andenlinjebehandling af reumatoid artritis. Ved den ansøgte dosis på 5 mg to gange dagligt er der endnu ikke med sikkerhed påvist forebyggelse af strukturbeskadigelse. Ved den mundtlige fremlæggelse den 22. juli 2013 foreslog ansøgeren at slette reduktion af strukturbeskadigelse i indikationen. CHMP fandt imidlertid, at reduktion af symptomer også er et vigtigt behandlingsmål for et sygdomsmodificerende middel. Virkning på strukturbeskadigelse ved den ansøgte dosis er relevant for den ansøgte målpopulation, og den manglende påvisning heraf var et væsentligt usikkerhedsmoment i dokumentationen. CHMP s stillingtagen til begrundelse 2 Ansøgeren hævdede, at de relevante oplysninger fra det toksikologiske program blev fulgt op i det kliniske udviklingsprogram, men at artsforskellene mellem gnavere, aber og mennesker forhindrede en præcis viden. Observationerne hos aber og andre dyrearter kunne ikke reproduceres hos mennesker. Fra litteraturen om immunosuppressiva vides det, at når data fra forsøgsdyr peger på påvirkning af immunsystemet, bør dette signal følges op, skønt det ikke altid er nemt at fortolke, og ekstrapolation fra dyr til mennesker i højere grad må baseres på generelle principper. Farmakodynamiske (PD) data og lymfocytovervågning Tofacitinib påvirker den cellulære immunitet hos patienter med reumatoid artritis, hvilket er forventeligt, da tofacitinib hæmmer flere interleukiner, der er involveret i proliferation af lymfoide celler (f.eks. IL7, IL21), og da det bekræftes af både prækliniske og kliniske undersøgelser. I de begrænsede foreliggende data angives kun medianværdien af faldet i forhold til baseline, og det er ikke klart, hvor mange personer, der faktisk havde et niveau af CD4/8-celler under et kritisk niveau. Det iagttagne spektrum af infektioner knyttet til lymfopenierne kunne have været forudset ud fra tofacitinibs virkningsmekanisme og den deraf følgende svære hæmning af cellemedieret immunitet. Ansøgeren har ikke forelagt tilfredsstillende evidens for reversibiliteten at denne farmakodynamiske effekt på immunsystemet. Det var CHMPs opfattelse, at ansøgeren i det kliniske udviklingsprogram ikke tilstrækkeligt undersøgte, i hvilket omfang tofacitinib påvirker den cellulære immunitet ved det ansøgte dosisniveau, eller sammenhængen heraf med den kliniske virkning og sikkerhed. Dette er en mangel, da overvågning af CD4/8-celler eller andre lymfocytundergrupper kunne have været nyttig til yderligere kontrol med infektionsrisikoen. Desuden er det ikke vurderet, hvordan de farmakodynamiske virkninger af tofacitinib på det cellulære immunsystem relaterer til andre DMARD såsom MTX og TNF-inhibitorer. Dette ville have været nyttigt til at vurdere de relative risici og opnå indsigt i virkningsmekanismen. Ansøgeren hævdede, at den farmakodynamiske virkning af tofacitinib må forventes at være mere kortvarig end af biologiske DMARD, da tofacitinib har en kortere eliminationshalveringstid (3 timer) end biologiske DMARD (flere uger). Der er imidlertid utilstrækkelige data om farmakodynamisk halveringstid (dvs. gendannelse af nærmere bestemte lymfocytter efter ophør af behandlingen). Ansøgeren foreslog rutinemæssig overvågning af totalt lymfocyttal, da det totale lymfocyttal bidrog til risikoen for opportunistiske og/eller alvorlige infektioner. Det totale lymfocyttal forklarede imidlertid kun delvis risikoen for alvorlige og/eller opportunistiske infektioner. Det totale lymfocyttal kan være for groft et mål i betragtning af, at de relevante undergrupper af lymfocytter (CD4/8) kun bidrager til det samlede lymfocyttal med en lille procentdel. Den manglende dybtgående undersøgelse under det kliniske udviklingsprogram betyder imidlertid, at risikokarakteriseringen ikke er tilstrækkelig, hvorfor der ikke kan opstilles en fyldestgørende overvågningsstrategi til at håndtere risikoen i klinisk praksis. 6

7 Kliniske sikkerhedsdata vedrørende infektioner Hovedspørgsmålet var, om tofacitinibs specifikke virkning på den cellulære immunitet øger risikoen for infektioner eller medfører en anden type infektioner end alternative DMARD. Forekomsten af herpes zoster var 1,6 gange højere end med TNF-inhibitoren adalimumab ved direkte sammenligning og dobbelt så høj som med MTX i monoterapiundersøgelsen hos naive patienter. Ansøgeren angav, at den iagttagne forekomst af herpes zoster totalt er højere end beskrevet for DMARD i litteraturen. I en direkte sammenligning var forekomsten af alvorlige indlæggelseskrævende infektioner næsten dobbelt så høj for tofacitinib som for TNF-inhibitoren adalimumab. En metaanalyse viste imidlertid, at raterne af alvorlige infektioner i undersøgelserne med tofacitinib var på linje med andre bdmard, herunder adalimumab. Denne analyse blev udført med data fra en række forskellige kliniske undersøgelser, herunder forskellige patientpopulationer og vurderinger, hvilket udelukker en fuldstændig pålidelig konklusion. Desuden bemærkes det, at der i de kliniske hovedundersøgelser med tofacitinib blev udvalgt patienter med lav infektionsrisiko, og at risikoen for infektioner kan være højere i målpopulationen af intensivt forbehandlede patienter. I litteraturen beskrives desuden invasive mykoser, TB, Cryptococcus- og disseminerede Herpes Zosterinfektioner. Det er imidlertid vanskeligt at sammenligne raterne mellem undersøgelserne, da der i litteraturen ikke er anvendt en standarddefinition af opportunistiske infektioner. Opportunistiske infektioner anses i almindelighed for at være en vigtig risiko med tofacitinib, idet forekomsten er 0,8 % i det poolede datasæt af patienter behandlet med 5 mg dosen. Risikohåndtering af infektioner Indehaveren af markedsføringstilladelsen foreslog følgende foranstaltninger til at minimere risikoen: (a) kun den lave 5 mg dosis tillades, da risikoen er større med 10 mg dosen, (b) det totale lymfocyttal skal overvåges og behandlingen afbrydes ved lave værdier (<500/mm³), og (c) alle patienter skal screenes for TB og hepatitis før behandlingen. Desuden skal der indsættes advarsler i produktresuméet om konstaterede risikofaktorer for infektion såsom høj alder, komorbiditet i form af diabetes og brug af steroider. Disse foranstaltninger anså CHMP for hensigtsmæssige, men ikke tilstrækkelige til at ophæve usikkerhederne omkring den brede virkning af tofacitinib på det humorale og cellulære immunsystem. CHMP konkluderede, at der er stor usikkerhed forbundet med den høje infektionsrisiko, da patienter ved behandling med tofacitinib udviklede alvorlige og fatale opportunistiske infektioner, og da dette sygdomsspektrum tyder på nedsat cellemedieret immunfunktion. De farmakodynamiske virkninger af tofacitinib på den cellulære immunitet, der er iagttaget i de prækliniske undersøgelser, har ansøgeren ikke fulgt tilstrækkeligt op i det kliniske undersøgelsesprogram og således ikke håndteret fyldestgørende. Desuden blev der ofte indberettet opportunistiske og alvorlige infektioner med tofacitinib. Infektionsrisikoen forventes at være endnu højere hos den ansøgte målpopulation af patienter med fremskreden sygdom, der i forvejen er blevet behandlet med andre immunmodulerende DMARD, herunder et biologisk. Nogle af fase 3-undersøgelserne omfattede patienter med behandlingssvigt på biologiske DMARD, og punktestimaterne for infektionsrisici svarede tilsyneladende til dem, der angives for den samlede undersøgelsespopulation. Datasættet anses imidlertid for samlet at være for lille til at drage faste konklusioner om den målpopulation af patienter, der er behandlingsrefraktær over for flere forskellige DMARD. Hos denne mere sårbare population tilbagestår der således for mange tvivlspunkter om sikkerheden til, at der kan udstedes markedsføringstilladelse på dette trin. Af de forelagte data var det desuden fortsat uklart, om der efter seponering opnås restitution hos de patienter, der får et fald i CD4/8 eller andre lymfocytundergrupper som følge af behandlingen tofacitinib. Ansøgeren har ikke tilfredsstillende begrundet, at det er acceptabelt at indføre de 7

8 usikkerheder, der følger af ikke at overholde anbefalingerne for udførelse af funktionelle immunoassays i henhold til ICH-S8-vejledningen. Endelig fandtes det ikke tilfredsstillende påvist, at de farmakodynamiske virkninger er reversible. CHMP stillingtagen til begrundelse 3 Solide tumorer Forekomsten af maligniteter i den poolede forsøgspopulation steg fra 0,79/100 patientår i undersøgelsens første seks måneder til 1,41 i perioden mellem 12 og 36 måneder. Dette fandt CHMP betænkeligt, da de forelagte data havde skæringspunkt i måned 36. Selv om stoffet ikke var mutagent i de prækliniske undersøgelser, kan det ikke udelukkes, at det af tofacitinib bevirkede fald i NK-celler er medvirkende årsag til denne risiko. Ved opfølgning efter 36 måneder aftog forekomsten igen til 0,3-0,6 pr. 100 patientår, men der kan vanskeligt drages konklusioner af den lille udvalgte population, der blev behandlet længere end 36 måneder. Den samlede forekomst af hændelser i hele overvågningsperioden svarer også til den, der angives for andre DMARD. Der var ikke stigende tendens i forekomsten af de fleste almindelige maligne sygdomme i løbet af den toårige opfølgningsperiode CHMP konkluderede på grundlag af de foreliggende data, at tofacitinib næppe medfører højere risiko for solide tumorer end andre biologiske DMARD. Der tilbagestår dog usikkerhed, og der kræves længere opfølgning for at fastlægge dette nærmere. Lymfom Risikoen for lymfom er bestemt hos aber og hos transplantationspatienter ved doser, der er over vedligeholdelsesdosen ved reumatoid artritis. Ved de lave doser, der blev anvendt i undersøgelserne med reumatoid artritis, svarede risikoen til sammenligningsstoffet adalimumab. De forelagte data udelukker dog ikke, at risikoen er kumulativ på lang sigt ved den lave dosis, da forekomsten i løbet af den toårige opfølgningsfase næsten fordobledes (fra 0,05 til 0,08 pr. 100 patientår). Skønt det snævrere sikkerhedsinterval kan være et tidligt tegn på stabilisering, er det for tidligt at udelukke en yderligere stigende tendens. Den rapporterede forekomst efter to år var inden for det område, der angives for TNF-hæmmere og andre bdmard såsom abatacept og tocilizumab (0,06-0,14 pr. 100 patientår). Patienter med reumatoid artritis vides at være en population med risiko for lymfom, uanset behandlingen. Der kræves imidlertid yderligere opfølgende overvågning for nærmere at fastlægge dette. Hidtil har de langsigtede opfølgningsdata for tofacitinib ikke vist større risiko end med andre patienter med reumatoid artritis og andre DMARD. Der tilbagestår dog nogen usikkerhed, og yderligere bekræftelse er nødvendig, navnlig hos den sårbare målpopulation af patienter, der i forvejen er blevet behandlet med flere forskellige immunmodulerende DMARD. Andre bivirkninger (lipider, kardiovaskulære risici, leverenzymer og gastrointestinal perforation) Det er uklart, hvilke virkninger de af tofacitinib forårsagede lipidændringer har på risikoen for kardiovaskulære hændelser. Undersøgelsen af kolesterolflux-kinetik viste, at HDL- og LDL-kolesterol steg fra baseline efter introduktion af tofacitinib hos patienterne, men baseline-niveauet var lavere end raske forsøgspersoners og steg til et niveau svarende til referenceværdien hos raske forsøgspersoner. Andre undersøgelser bekræfter ligeledes, at kolesterolniveauet er forholdsvis lavt ved højaktiv sygdom. I de ikke-kliniske undersøgelser med tofacitinib blev der ikke konstateret større risiko for kardiovaskulære hændelser med tofacitinib end med adalimumab eller i forhold til referencedata fra den generelle patientpopulation med reumatoid artritis. Dette må dog fortolkes med forsigtighed, da undersøgelserne omfattede en udvalgt population med lav risiko. I klinisk praksis ville det derfor kræve yderligere overvågning af risikoen for kardiovaskulære hændelser, navnlig i betragtning af, at patienter 8

9 med reumatoid artritis er en population med risiko for kardiovaskulære hændelser og med forhøjet forekomst af fedme og diabetes. Desuden blev der oftere indberettet hypertension med tofacitinib end med placebo. Generelt findes sikkerhedsprofilen af tofacitinib at være ugunstig i betragtning af lipidændringerne, stigningerne i transaminaser, den potentielle hepatotoksicitet og perforationer i den nedre del af mavetarmkanalen, som alle indberettes med lavere hyppighed for adalimumab i den direkte sammenligning. Konklusion vedrørende sikkerhed CHMP konkluderede, at hos den population, hvor tofacitinib skal anvendes som tredjelinjebehandling, er der betydelig usikkerhed omkring risikoen for opportunistiske og/eller alvorlige infektioner, maligniteter, lymfom, gastrointestinal perforation, forhøjede leverenzymer/lægemiddelinduceret leverskade og risici vedrørende lipider og kardiovaskulær sikkerhed. Sikkerhedsdata for den ansøgte patientpopulation er begrænsede, og der savnes sikkerhed for, at de foreliggende data fra andre patientpopulationer i det kliniske undersøgelsesprogram er fuldt anvendelige på den ansøgte målpopulation. På grund af disse usikkerheder fandt CHMP, at sikkerhedsprofilen er stærkt betænkelig, og at risiciene ikke kan håndteres i klinisk praksis. Under denne fornyede overvejelsesproces foreslog ansøgeren forskellige foranstaltninger til risikohåndtering. CHMP var imidlertid ikke overbevist om, at disse risikominimeringsforanstaltninger ophæver tvivlspunkterne omkring produktets sikkerhed. Begrundelse for afslaget Ud fra følgende betragtninger: der er vigtige uafklarede betænkeligheder i form af antallet af alvorlige og opportunistiske infektioner, som er konstateret med tofacitinib, og som tyder på nedsat cellemedieret immunitet. Disse risici hænger sammen med den primære farmakologiske virkning af stoffet, som er det første i sin klasse, det kliniske udviklingsprogram har begrænsninger, da det undlod at karakterisere disse risici tilstrækkeligt; relevante oplysninger fra toksikologiprogrammet er ikke tilstrækkeligt fulgt op i det kliniske udviklingsprogram, hvilket medfører usikkerhed om virkningsmekanismen, den overordnede sikkerhedsprofil og tvivlspunkterne omkring sikkerheden giver fortsat anledning til væsentlig betænkelighed, navnlig forekomst og sværhed af infektioner, maligniteter, lymfom, gastrointestinal perforation, forhøjede leverenzymer/lægemiddelinduceret leverskade og risici vedrørende lipider og kardiovaskulær sikkerhed. Sikkerhedsdata for den ansøgte patientpopulation er begrænsede, og der savnes sikkerhed for, at de foreliggende data fra andre patientpopulationer i det kliniske undersøgelsesprogram er fuldt anvendelige. Der er derfor usikkerhed omkring størrelsen af risiciene og deres håndtering i klinisk praksis, de uafklarede problemer vedrørende sikkerhedsprofilen og tvivlspunkterne omkring sikkerheden opvejes ikke af behandlingens fordele, som desuden ikke underbygges af pålidelig evidens om forebyggelse af strukturbeskadigelse ved den ansøgte dosis til den ansøgte patientpopulation, er det CHMP's opfattelse, at sikkerheden og virkningen af ovennævnte lægemiddel ikke er dokumenteret på passende og tilstrækkelig vis i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004. CHMP anbefalede derfor afslag på ansøgning om udstedelse af markedsføringstilladelse for Xeljanz. 9