A ô. H صدêس ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà êëسà àëشق ëمappleشêس ëس à àش ششâapple صâ éصéëش. . é î à,. ½ش ز

Transkript

1 A ô H صدêس ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà êëسà àëشق ëمappleشêس ëس à àش ششâapple صâ éصéëش. é î à,. ½ش ز ئ ô شش ëéش طشàش, appleappleâ é ë شâ âêâ âق â œ êê طâà س, ô شش ëéش fi àâêâطâµش fi ش ں ق ëâطâµش fi دàëéâ à زâé (ôں) Trachana M, Diafa K. The role of biologic agents in the management of Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, First Dept of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Greece. Paediatr N Gr 2008, 20: ô éطسس. صë éس ë àfiسêس ëâ apple صâزêشâطâµش â قسî àشêقâ ëس àش شâapple صâ éصéëش ( ) àâش- ض àدâ âéâàë ê ص é apple ëش د êëé ëسµش د, شش ë é fiêâà زâé ëش àص ëش د êëس êق ëش ص é apple قâé- زد. ëêش, ëسà ë ط ë 10 ë س دé à êëé زس êëسà apple - é µµ ش îéêس àë µàشêëمà ش زfiéà appleéâfiàëà ëâ àâêش â êêëق ëâ appleâ قappleطد âàë ش êëسà apple صâµدà êس ëس àfiêâ ش êëس êàëéسêس ëس îéfiàش زط µقâà ëâ éصéش â قدà. appleéâfiàë ë à ش âش زط µقâàم ش ëë éâ à ش شش ë é â TNF-, س IL-1, س IL-6 طط ش ë ط قزâ ëë é. ش àë µàشêëد ëâ ë قâàâ- طàش àëشêمق ë appleâ êق âà ëش ëë éâ à ë à êà êقدàâش ش طëâ appleââî, ضâ ë éمàâà ëس é êس ëâ ش à êëدططâà ëسà ضدطشضس ëس îéfiàش زط µ- قâà. ق é à ش ش صدêشقâش âش àëش-tnf apple é µâàë Etanercept, Infliximab ش Adalimumab, âش àë µàشêëد ëà appleââîدà ëس IL-1 ش ëس IL-6 ش ëâ قâàâ طàش fi àë- êق ë ëâ appleشز à ش â قâéâ CD20 ëâ -ط قزâ- ëë éâ. ëسà apple éâê à ê fiappleسêس à طâàë ش ë î - é ëسéشêëش ëà apple é apple à شâطâµش مà apple é µfiàëà, âش à ض ش ش âش à appleشصقسë àدéµ ش. ëéدîâàë â- قدà appleéâ ëسà ق éâappleéfiص êقس êز ط ش ش appleâë ط - êق ëش fiëسë ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà à ش àص ééàëش-. ô éâêش ë ش fiقس س ش صà طط ش س 5 ë قapple ش- é ëâ دàëéâ. دطâ, àâàë ش apple àëê ش ê éëق - ë appleâ apple êîâطâà ëس ش صà âشàfiëسë àم êµîéfià appleéâ appleëâà àدâش appleéâطسق ëشêقâ µش ëâ قدططâà. Abstract. Unraveling the pathogenic mechanisms of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) has expanded new horizons regarding the therapeutic strategies of the refractory to conventional therapy disease types. In the last decade, scientific research has focused on the production and application of immune products antagonists, which are involved in the JIA pathogenesis as well as in the maintenance of the synovial chronic inflammation. These products include the inflammatory cytokines namely TNF-, IL-1, IL-6 and the B-cells. Their antagonists either in the form of monoclonal antibodies which bind to the cytokines or as recombinant soluble receptors, neutralize cytokines and shut the inflammation down. Consequently, the anti-tnf agents Etanercept, Infliximab and Adalimumab, the IL-1 and IL-6 receptor antagonists, and the anti-cd20 monoclonal antibody are available in the market. This review article describes the characteristics of the above biologic agents the indications and their adverse effects. The current data regarding the long-term safety and efficacy of the biologic agents are promising. The international and the 5-year Centers experience on the administration of the biologic agents to patients with refractory JIA are also presented. Finally, answers to relevant questions posed by the international community and new issues towards the future biologic agents administration will be discussed. دض ش- ط شش : à àش شâapple ص éصéëش, شâطâµش â apple é µâàë, ص é apple àش شâapple صâ éصéëش. Key words: juvenile Idiopathic Arthritis, biologic agents

2 ô شش ëéش BںI ½, 20, شê µµ àش شâapple ص éصéëش (, Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA), à ش ëâ appleشâ êîàfi é ق ëش fi àfi- êسق êëسà apple شش سطش ش appleâطâµ ë ش fiëش appleéâ- ê طط ش 1 êë 1000 µش apple شش 1. fiéâ à زدé ë ش ê قش ë éâµ à âق éصéëشà µàêëس شëشâ- طâµ, âش âappleâ قز àâàë ش appleéشà ëâ 16 â دëâ ëس -, دîâà ش é ش ëâط îشêëâà 6 âق ش à âز طâàë ش ê ططس شë /àfiêâ appleâ à ش à ëfi à appleéâ طط ش طشàش îéfiàش éصéëش. ½ش éà ë ش ê ش زâé قâéزد à طâµ ق ëâà ëappleâ دà éضس, ëسà appleâé ش ضدطشضس ëس àfiêâ ش ëسà apple éâê قس âéشêقدàà éسق ëà ش ëمà ëس àfiêâ. ص قâéز à طâµ ق ëâà ëappleâ دà éضس ش appleâé - دî ش ش زâé ëش appleéfiµàêس ش apple شë ش زâé ëش- ص é apple ëش àëشق ëمappleشêس. ش ش زâé ص é apple ëش د êëé ëسµش د appleâ ز é- قfiâàë ش µش ëسà àëشق ëمappleشêس ëس êëâî âà êëسà à î ëشêس ëس ضدطشضس ëس îéfiàش زط µقâà ëâ éصéش â قدà, êëسà à âزشêس ëâ êص àâ applefi ëâà applefiàâ ش êëس ش ëéسêس ëâ éâ ëس شàسëش fi- ëسë ëà éصéمê à مêë à appleâëé apple س µ ë - êë êس قfiàشقس êµ قس, ق ëéâز ش apple - é قfiéزê ëâ1,2. ش ëسà appleشëî ëâ ëâ êëfi- îâ دîâà îéسêشقâappleâشسص ë قس êë éâ ش àëشزط µ- قâàمس ز éق, ë âéëش âêë éâ ش ش دà apple - éشêêfië é ëéâappleâappleâشسëش ëس àfiêâ àëشéé ق ëش ز éق (Disease modifying antirheumatic drugs DMARDs) fiapple س ق صâëé ض ëس ( ا), س طâêappleâ- éàس, س ط زطâàâقس, س êâطز ê ط àس, س éâ- ضîطéâ àس ش apple طشfië é ë ط ë îéêâ ش س D-apple àش شطط قàس. â ë ط ë دîâà apple é ê ش êëâ apple éشصمéشâ ëâط îشêëâà µش ëش é ق ëâapple ص ش ëس apple ش- ش سطش, àم س ا دî ش µà ش ëâ DMARD appleéم- ëس طâµ µش ëس ص é apple ëà apple éشêêfië éà قâé- زمà ëس, قfiàس ê êà êقfi ق âéëش âêë - éâ ش / ش ق طط DMARDs. êëfiêâ, appleâططد زâ- éد س êق ëش ص é apple appleâëµî à ش fiقس ش ق ë appleشâ appleشص ëش êîق ë µà ë ش ط à ë. ëfi دî ش êàدapple ش ëسà appleشقâà ëس à éµfiëسë ëس àfiêâ, س âappleâ âسµ ê ë êëéâزش éصéâapple ص ش ش ê êâ é شàسëش à appleسé ق fiط ëش appleشé ê ش appleâ ë êà apple µ ë ش شش ë é êëâà à - appleëêêfiق àâ apple شش fi âéµ àشêقfi. â µ µâàfi ëfi صم ش س طë éس ë - àfiسêس ëس apple صâزêشâطâµ ëس âµسê ëâ é àسëد, ëسà ë ط ë é ë, êëسà apple - é µµ ش îéêس àë µàشêëمà ش زfiéà appleéâfi- àëà ëâ àâêش â êêëق ëâ, ë âappleâ قappleطد â- àë ش ق ê دقق ê êëسà apple صâµدà êس ëس àfiêâ ش ص éسëش ëâط îشêëâà ص قappleâéâê à à à êë - طâà ëسà ضدطشضس ëس îéfiàش زط µقâà. ش àë µ- àشêëد ëâ طâàë ش شâطâµش â apple é µâàë. appleéâfiàë ëâ àâêش â êêëق ëâ appleâ دî ش é ص fiëش apple âà êسق àëش fi éfiطâ êëسà apple صâزêشâ- طâµ ëس زط µقâà ëâ éصéش â قدà à ش âش Eش. 1. ô صâµ à ëش fi قسî àشêقfi ëس IA. New E J M 2007 (شطشâµé ز 17).

3 136 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 Eش. 2. ½ش زâéâappleâسêس ëà apple éصدàà ëë éà à طâµ ق ëâ apple éش ططâà ëà ëë éâ شàمà. APC: àëشµâàâapple éâêش êëش fi ëë éâ, Treg: éصقشêëش ëë é, h17: T ëë é appleâ éàâà ëسà شàë éط àس 17, IFN-µ: شàë éز éfiàس µ, Decreased autoimmunity: ë êëâط ëس ëâ àâê, Increased autoimmunity: apple µµ ëس ëâ àâê. زط µقâàم ش ëë éâ à ش شش ë é â apple é µâ- àë àد éêس ëà fiµ à (TNF-a) ش âش شàë éط - à IL-1 ش IL-6. شش fië é, fiêâà زâé ëسà apple صâزêشâطâµ ëس éصéëش, à ش appleطدâà ض ص éâ fiëش éîش دîâ- ق ق âشà زط µقâà ëâ éصéش â قدà ق appleéâ- دîâàë ëë é ë appleâطقâéزâappleéسà, س âappleâ êëس êàدî ش ش زâéâappleâش ë ش appleéâ îéfiàش شش زط µ- قâà êëسà âappleâ appleéâدîâà ë ط قزâ ëë é. زط µ- قâà ë êàëسé ë ش ق ëâà apple é ë قسî àشêقfi: ë à éµâappleâشسقدà CD4+ ط قزâ ëë é ش µ éâà ë ق éâز µ à apple é µâà ëش زط µقâàم ش ë- ë éâ à TNF-a, IL-1 ش IL-6. ëد à ش éصقشêëش- د appleéë à appleâ apple âà êسق àëش fi éfiطâ ëfiêâ êëس زêشâطâµش ط شëâéµ ëâ àâêش â êêëق ëâ fiêâ ش êëسà ططسطâî ëà àëشé ê à appleâ appleéâ- ط ëس زط µقâàمس ش éµ ê êëس. طش âش ëë éâ à ëد ش µ éâàë ë îâàéâ ëë é, ëâ شàâط êë ش ëâ âêë â ط êë apple µâà ëسà ë êëéâز ëâ îfiàéâ ش ëâ âêëâ 1,3,4,5,6 (ش.1). appleشappleéfiêص ë âش ëë éâ à appleâ éàâàë ش applefi ë ق éâز µ - àëشµâàâapple éâêش êëش (APC)- ش زâ- éâappleâشâà ë apple éصدà ëë é (na ve T cells) ê é - êëش â appleâappleطسصêقâ. ôéfiêز ë ë ëâappleâشصس دà appleâappleطسصêقfi ëà CD4+ T ëë éà, ë Th 17 ë âappleâ éàâà ëسà IL-17 ش ص éâàë ش دà apple - صâطâµش fi appleطسصêقfi êëسà à éµfi. شش fië é ë APC éàâà ëâà ضسëش fi apple - é µâàë TGF- â âappleââ ش زâéâappleâش ë apple éصدà ëë é ê éصقشêëش (Treg) ê Th 17. appleشappleطدâà ëâ TGF- apple éâê ëà IL-6 ش IL-23 apple µ ش ëس ش - زâéâappleâسêس ëà ëë éà ê Th 17, ë âappleâ àâ- âà ëسà ëâ àâêس àëé êس ê àëص êس ق ë Treg ë âappleâ ëسà apple éشâéâà. à ش appleéâز àد fiëش س - êصسëس شêâééâapple ق ë ض ëà ëë éâ شàمà appleâ - éàâàë ش applefi ë APC à ش ë appleâ ص صâéê ش ë - طش ëسà ëâ àâêس apple àëسêس 7 (ش. 2). ë ط ë îéfiàش à ë ش شش ë éس éëسë êëسà éîش ش ش ê à éµâappleâسêس ëà ëë - éà ش êëâ ëéfiappleâ à î ëشê ëس. à éµâappleâ- سêس ëà ëë éà ض شà ق ëسà à µàمéشêس ëâ àëشµfiàâ applefi ëâà appleââîد ëâ ëë éâ (TCR) ش âطâ طسéمà ë ش ق ëس êàشدµ éêس (costimulation). îâà appleéâêشâéشêë ش زâé ââ êàشدµ éêس ëà ëë éà, طط س appleشâ ط ق ط ëسقدàس à ش س CD80/86:CD28 âfi. êà êس CD80/86:CD28 appleéâ- µ ش ëسà appleطéس à éµâappleâسêس ëà ëë éà, ëسà à apple é µµ ëâ ش ëسà apple é µµ ëà ëë éâ ش- àمà. à ش appleéâز àد fiëش س ط ëش ëéâappleâappleâسêس ëس êàشدµ éêس ëà ëë éà قدê ëس à êëâط ëس êà êس ëâ CD80/86 ق ëâ CD28 قappleâé à - appleâë طدê ش àد ص é apple ëش appleéâêدµµشêس ëس. ôéâ ëسà ë صàêس ë âش ق طدë éê âàë ش ê ضدطش- ضس 8,9 (ش. 3). دطâ, êëfiîâ êëش دé à ëà ë ط ë à ëمà دµشà à ش ë -ط قزâ ëë é ë âappleâ قappleطد âàë ش ق ق ë ط قزâ ëë é êëسà apple صâµدà ش ëس ں - ق ëâ شâ éصéëش (ں) ëà àسط à ق د éشêس

4 ô شش ëéش BںI ½, 20, ا é ëسéشêëش ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà Eش. 3. à êëâط ëس êàشدµ éêس ëà ëë éà (â CTLA4 ش fiappleë ش appleâëéدapple ش ëسà ططسط appleé êس ëâ CD28 ق ëâ CD80/86 ش à êëدطط ش ëس êàشدµ éêس). ëë éâ شàمà ق apple éâê êس àëشµfiàà êëâ ë- ë éâ ق à éµâappleâسêس ëë éà ëدطâ ق apple - é µµ ëâ àëشêق ëà (é ق ëâ ش apple é µà). ëêش àد ص é apple appleâ êëâî âà êëسà ض ط ش- س (depletion) ëà ط قزâ ëë éà appleâêëسé ë ش fiëش appleâë طâà ضشfiappleشêëس à طط ëش appleشطâµ êëسà àëشق ëمappleشêس ëس ں, fië à âش êق ëش د ص é apple à دîâà ëâ appleشصقسëfi appleâëدط êق 10. ش ق éâîéfiàش ش appleappleâà دé à êëسà apple - صâµدà êس é ëس é ق ëâ شâ éصéëش ëà àسط à طط ش ëس âµسê à êëسà apple é ê ش طâزâé appleطسصمé شâطâµش مà apple é µfiàëà applefi ëâ âappleââ ص à ز éصâà ëâ appleâ îéسêش- قâappleâشâàë ش êق é é µش ëسà àëشق ëمappleشêس ëس : âش à êëâط ëس é êس ëâ TNF- àë-tnf- apple é µâàë fiapple Etanercept (), Infliximab, ( INFL) ش Adalimumab,( D2E7), â àë µàشêë ëâ appleââ- îد ëس IL-1 (Anakinra), â àë µàشêë ëâ appleââîد ëس IL-6 (MRA), âش à êëâط ëس êàشدµ éêس ëà ëë éà (Abatacept) ش ëâ قâàâ طàش fi àëêق ë ëâ appleشز à ش â قâéâ CD20 ëâ ط قزâ- ëë éâ (Rituximab). 1.àë µàشêëد ëâ apple é µâàë àد éêس ëà fiµ à TNF- ( àëش-tnf- شâطâµش â apple é µâàë ) 1.1. Etanercept (ET, Enbrel ) à ش شق éد قش îشق شéش appleéë àس appleâ appleéâ- appleë ش applefi ëس êàëسضس ëâ ض ëë éشâ ëقق ëâ ëâ ëë éش â appleââîد -2 ëâ TNF ق ëâ ëقق Fc ëس àصéمappleشàس àâêâêز شéàس IgG1.â ê êق é à êëâطد ëس êà êس ëâ TNF ق ëâ appleشز à ش â ëë éش â appleââî ëâ ش êà appleم ضâ ë éمà ش ëس شâطâµش ëâ é êëسéشfiëس- ë â ET êàد ë ش ق ëâà TNF ق îسقش êµµد- à ش زâéد apple éشêêfië éâ apple fiëش âش زêشâ- طâµش â appleââî ش ض à ش ëâ appleâëدط êق ëس é - êس ëâ êà fiق àâ ش ق طط ëë éâ à fiapple ق ëسà ط قزâëâضàس- ش ëâà TNF- 2. اâéسµ ë ش appleâ- fiéش ê fiêس 0,4-1 mg/kg 1-2 زâéد ëسà âق - (ش. 4) Infliximab (INFL, Remicade ) à ش دà îشق شéش fi قâàâ طàش fi IgG1 àëêق appleâ appleâë ط ë ش ë 25% applefi IgG1 appleâàëش â (Fab ëقق ) ش ë 75% applefi IgG1 àصéمappleâ (Fc ëق- ق ). â appleéمëâ appleâë ط ëâ ëقق êà êس ëâ INFL ق ëâ ش طëfi ش ش ق قé àش fi TNF-a àم ëâ - ë éâ (Fc ëقق ) à êëدطط ش ëش طط شâطâµش د é - êëسéشfiëسë ëâ TNF-a 2,11-13 (ش. 5). اâéسµ ë ش àâ- زطدش, apple àë ê êà êقfi ق ق صâëé ض ëس µش à appleâز îصâà êâ éد à appleشصقسë àدéµ ش (appleî - ëâ àâê ) صم ش زط ëش د àëشé ê ش êëâ ê- êë ëش fi ëâ appleâàëش â. â âêâطâµش fi êîق apple éش- ط ق à ش îâéµسêس ëâ ز éق â ê fiêس 3-5 mg/kg êëش âق 0,2,6 ش êëس êàدî ش à 4 8 âق. î ش ق µ طë éâ îéfiàâ سقê ش applefi ëâ ET ش قappleâé à دî ش ق µ طë éس ش é ش ص é apple ëش fi appleâëدط êق صم appleéâ ط ق ëâ قس- î àشêقfi ëس applefiappleëêس ض ط شس ëà ëë éà appleâ apple é µâà TNF. Eش. 4. îسق ëش apple ش fiàشêس ëس é êس ëâ Etanercept

5 138 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 Eش. 5. îسق ëش apple ش fiàشêس ëس é êس ëâ INFL ëâ âappleââ ضâ ë éمà ش ëâà ش طëfi ش ش ق é àش fi TNF Adalimumab (D2E7, Humira ) ôéfi شë ش µش ëâ appleéمëâ appleطé àصéمappleشàâ قâ- àâ طàش fi àëêق, ëâ âappleââ ش صدë ش سط ض ش- êس ش êµµدà ش appleéâ ëâà TNF-a. ½ à ش éà - ë ش appleéâ ëس âق ش ëس ط شëâéµ ëâ applefi ëس ز- êش àصéمappleشàس IgG1 ش دî ش ë طش fi îéfiàâ سقê ش apple éfiقâشâ ق àâà ëس àصéمappleشàس IgG1 (apple - éappleâ 14 سقدé ). ½ à êàد ë ش ق طط ëë éâ- à, fiapple س ط قزâëâضàس. â D2E7 ê ëس ص é - apple ëش ëâ é êس قappleââàë ëسà ططسط appleé - êس ëâ TNF ق ëâ àëêëâشîâ ëë éâ appleشز à ش - â appleââî ëâ p55 ش p75. اâéسµ ë ش appleâfi- éش ê fiêس 25 mg/m 2 قش زâé ص 2 âق (ش. 6). 2. àë µàشêëد appleââîدà ëë éâ شàمà 2.1. àë µàشêë ëâ appleââîد ëس IL-1 (IL- 1R ) Anakinra (Kineret ). Eà ش دà à êà - Eش. 7. îسق ëش apple ش fiàشêس ëس é êس ëâ Anakinra (Kineret). IL-1: àë éط àس 1. IL-1Ra: êش fi àë µàشêë ëâ appleâ- âîد ëس شàë éط àس 1. êقدàâ àë µàشêë ëâ appleââîد ëس IL-1, appleâ قش- قâق àâ ëâ زêش fi àë µàشêë ëس IL-1 قappleâ ش ëس êà êس ëس IL-1 ق ëâà appleââîد, ëfiêâ ëâà IL-1 fiêâ ش ëâà IL-1b ش ق ëâà ëéfiappleâ ëfi ضâ ë éم- à ش ëس é êس ëس. î ش قش éfi îéfiàâ سقê ش ش apple شë صسق éشà appleâfiéش îâéµسêس ê fiêس mg/kg 2,12 (ش. 7) àë µàشêë ëâ appleââîد ëس IL-6 (IL- 6R ) MRA (Tocilizumab ). à ش ëâ appleéمëâ à êà- êقدàâ قâàâ طàش fi àëêق ë ëâ appleââ- îد ëس IL-6, ëâ âappleââ قappleâ ش ëس êà êس ëس IL-6 ق ëâà appleââîد ëس ضâ ë éمàâàë دëêش ëس é - êس ëس. اâéسµ ë ش àâزطدش ê قش قâà ش fiêس 4 8 mg/kg ش س ز êس ش é 2-6 âق 2,17-19 (ش. 8). Eش. 6. ë ش ضدطشضس ëâ àë -TNF قâàâ طàش â àëشêمق ëâ.

6 ô شش ëéش BںI ½, 20, Eش. 8. îسق ëش apple ش fiàشêس ëس é êس ëà àë µàشêëمà ëà appleââîدà. Receptor blockade: à êëâط ëâ appleââîد, Receptor antagonist: àë µàشêë ëâ appleââîد, Monoclonal antibody: قâàâ طàش fi àëêق, No signal: à êëâط شد- µ éêس. 3. àë µàشêëد ëë éâ appleشز à ش مà قâéà 3.1. àë µàشêë ëâ ëë éâ appleشز à ش â قâ- éâ CTL-A4 ëà ëë éâëâضش مà ëë éà - batacept (Orencia, Cytotoxic T lymphocyte - associated antigen 4 àëشµfiàâ appleâ êî ë ë ش ق ë ëë éâëâضش CD8+ ëë é ) à ش قش appleطé àصéمappleشàس appleéë àس êàëسضس àfi appleشز à ش â قâéâ ëâ ëë éâ ق ëس êë - ص é apple éشâî ëس éش طê ëس àصéمappleشàس IgG1. à ش ê قش àد µ àش شâطâµش مà apple é µfi- àëà, âش âappleââش à ش µàêëâ à êëâط ëس êà- شدµ éêس (costimulation blockers). appleéë àس ê- àëسضس CTL-A4, êàد ë ش ق ëâ قfiéشâ CD80 CD86 ëس appleشز à ش ëâ àëشµâàâapple éâêش êëش â ëë éâ (APC) à êëدططâàë دëêش ëس êà ê ëâ ق ëâ قfi- éشâ CD28 ëس appleشز à ش ëâ ëë éâ ش ë appleد- ë êس à êëدطط ë ش س à éµâappleâسêس ëâ ëë - éâ12, اâéسµ ë ش ق àâزطدش âق ش µîê ش ê fiêس 10 mg/kg àë µàشêë ëâ ëë éâ appleشز à ش â قâ- éâ CD20 ëà ëë éà Rituximab (Mabthera ). à ش دà îشق شéش fi قâàâ طàش fi àëêق appleâ appleéâدéî ë ش applefi ëس êà êس ëâ êë ص éâ ëقق ëâ àصéمappleشàس àâêâêز شéàس ق ëâ ق ë طسëfi ëقق àâêâêز شéàس appleâàëش â. àد ë ش ق ëâ CD20 àëش- µfiàâ, ëâ âappleââ à ش قش ش ق قé àش appleéë àس appleâ زé ë ش êëسà appleشز à ش ëâ ط قزâ ëë éâ ê fiط ë êë ش ëس ضدطشض ëâ. ½ à زé ë ش êëâ éîدµâàâ شقâappleâشسëش fi ëë éâ âë ê ëë é ط- طà زêشâطâµش مà شêëمà. ش ëâà طfiµâ ëfià ëâ CD20 àëشµfiàâ à ش دà ش àش fi قâéش fi êëfiîâ µش îé- êس شâطâµش â apple é µâàë â âappleââ à ص appleéâ ط ëâضش fiëسë ê طط êêëق ë ê ططâ شêëâ. Eش. 9. سî àشêقfi é êس ëâ àëش-cd20 قâàâ طàش â àëش- êمق ëâ µش ëسà ض ط شس ëà ëë éà applefi ëسà طâزâ- é. apple µµ ëس applefiappleëêس (1), ëس ëë éfiطêس قدê à é- µâappleâسêس ëâ êقappleطسéمق ëâ (2) ش ëس àëشêق ëâ ض é- ëمق àس ëë éâëâضش fiëسë (3). êàصس fiêس à ش 375 mg/m 2 قش زâé ëسà â- ق µش 4 âق 17, قسî àشêقfi é êس ëâ àë-cd20 قâàâ ط- àش â àëشêمق ëâ µش ëسà ض ط شس ëà CD20+ - ë- ë éà à ش ëéشappleطfi: apple µ ش ëâà ص à ëâ ëà - ëë - éà ë قدê ضسقدàس applefiappleëêس ë قدê à é- µâappleâسêس ëâ قسî àشêقâ ëâ êقappleطسéمق ëâ ش ëë éfiطêس ëدطâ قدê à éµâappleâسêس ëà ë- ë éâëâضش مà CD8+ T ëë éà (ش. 9). ëêش µش 6-12 قà à àشîà âàë ش -ط قزâ ëë é êëâà âéfi ëà êص àمà, µ µâàfi ëâ âappleââ صà ë ش µش قش é - ضسêس ëس êîàfiëسë ëà طâشقمض à êëâ ش êëسق ëfi 24. ôéfi شë ش µش ëسéش د êàص طâشقم- ض ش appleâ êapple àش à ش éشد, زfiêâà âش àâêâêز ش- éà, ë â ë éfiزشط ëâ apple éشز éش â ق ëâ ش ë ط قزâ ëë é êapple àش appleسé âàë ش. قapple شé applefi ëس îâéµسêس ëà شâطâµش مà apple - é µfiàëà êëس à àش ششâapple ص éصéëش 1. Aàë-TNF- apple é µâàë ش àëش-tnf- apple é µâàë îâéسµâàë ش ê êص à ق âش âappleââش قappleappleëâà ê âéشêقدà ëسµâé ê fiëش زâé ëâà ëappleâ دà éضس ش appleâé ëس àfiêâ صم ش ëسà apple àëسêس fiîش êëس êق ëش ص é - apple. شش fië é îâéسµâàë ش ê : ) êص à ق ق appleâط éصéش fi ëappleâ دà é- ضس (âéâص ëش âéâ éàسëش appleâط éصéëش ). ) êص à ق êêëسق ëش fi ëappleâ دà éضس ش ق - ë appleëêس ê appleقâàس appleâط éصéëش. µ) êص à ق âطشµâ éصéش fi ëappleâ دà éضس, ق appleâé appleد ë êس ê apple éشêêfië é applefi 4 éصéمê ش, fië à à apple àëâà êëس êق ëش ص é apple, appleâ دî ش

7 140 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 â شق êص µش ëâط îشêëâà 3-6 قà. ) êص à appleâ à âà ê طط قâéزد ë ضش- àfiقسêس (éش êش éصéëش, éصéëش appleâ êî ë- ë ش ق àص êëش ) ش appleâ appleêس à apple àëâà êëس êق ëش ص é apple ق ë 3 قà ëâط îشêëâà. àëâî êëس êق ëش ص é apple ش س appleقâàس à éµfiëسë ëس àfiêâ à ش apple é ëسë appleéâ appleâصدê ش µش ëسà دà éضس ëس àë-tnf ص é apple êëش â ë - ط ë âق êص àمà àم êëسà appleâط éصéش âéâص ëش قâéز à ش ëâ ز éق â طâµ applefi ëسà appleéم- شقس fiقس ز êس ëس àfiêâ. ش àëش-tnf apple é µâàë ز à ë ش fiëش دîâà ق µ طë éس appleâë ط êق ëش fiëسë fië à êµîâéسµâàë ش ق ا appleâشâ ططâ DMARD apple ê àâî êëس ا (appleî. طâêappleâéàس) µ طë éس قapple شé applefi ëس îâéµسêس àëش-tnf- apple é µfiàëà apple éî ش µش ëش قâéزد ëس ق appleâ- ط éصéش fi ëappleâ دà éضس / ش appleâé. ëش ق طدë appleâ سقâêش âàë ش ش زâéâà ëس îéêس ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà س ضشâطfiµسêس ëà êص àمà دµشà êقزà ق ë ش صà éشëéش ë âappleâ âàâق êëس à êش د apple é ق ëéâش ëقسêس ëس د êس ëس (Core set of outcome). éش- ëéش ë appleâ à زدéâàë ش êëâà appleà 1 صâé- âà à apple éî ش طëêس ( ë 30%, 50% 70%) fiîش ëâ êص à ê êîدêس ق ëس ص é apple appleâ apple é- à ش ش âàâق âàë ش ش صàم ACRped (American College Rheumatology -pediatric version) 32. ôéمëâش âش Lovell ش êà. à âàê à ë àص é- éàëش ش appleâطط appleâêîfiق à appleâë طدêق ë قش appleâ- ط àëéش ق طدëس س âappleâ apple éشدط 43 apple شش ق ë âappleâ êقappleطéê à 2 îéfiàش ص é apple ق Etanercept. â ET îâéسµصس ê fiêس 0,4 mg/kg (max 25 mg) appleââé 2 زâéد ëسà âق. applefi - ëâ ëâ 43 êص à appleâêâêëfi 81% appleدëî ACR30, 79% ACR50, ش 67% ACR70. 2 apple شش قز àشê à êâ- éد à appleشصقسë àدéµ ش ( à ق طâµش ق êسappleëس قسàشµµëش ëâ دà ش appleشapple appleط µقدàس êس ëâ ططâ) 33. âطâصسê à ش طط ق طدë ق ططâ àëش- TNF apple é µâàë ق قش éfië éâ îéfiàâ apple é âطâصس- ôà 1. ô é ق ëéâش ëقسêس ëس appleâé ëس àش شâapple صâ éصéëش * E ëقسêس ëس éëسë ëس applefi ëâà ش ëéfi ëقسêس ض (well-being) applefi µâàد / êص à صقâطfiµسêس ط شëâéµش ش àfiëسë (GHAQ) éشصقfi éصéمê à ق à éµfi éصéëش éشصقfi éصéمê à ق apple éشâéشêقدàس شàسëش fiëسë * طëêس: طëêس 30% ê 3 apple é قدëéâ, Eappleش àêس: appleش àêس ë 30% ê 1 apple é ق ëéâ êس ê êµ éشêس ق ëس ق طدëس ëà Lovell ش êà. ش ق appleâë طدêق ë ë àfià àص ééàëش 34,35. ش Kietz ش êà. 36 سقâê ê à ق ق طدëس س âappleâ apple - éشدط 22 apple شش ق ش appleâط éصéش appleâé. ë applefi 2 îéfiàش ص é apple ق fiطâش âش êص à قز àشê à êسق àëش طشàش طëêس ëà شâµ - قدàà éصéمê à ë 49%, ëà êصسëà éصمê à ë 94% ش ëâ êàfiطâ ëà appleéâê - طسقدàà éصéمê à ë 48%. ½ à à زدéصس à êسق àëش د à appleشصقسë àدéµ ش. ش Lahdenne ش êà. 37 ق طدëسê à ëسà êز ط ش ش appleâë ط êق ëش fiëسë ëâ Infliximab ش ëâ Etanercept ê êص à ق àص ëش. ëêش 14 êص à ق appleâط éصéش قâéز دط à INFL àم 10 êص à دط à ET. طëêس ëà êص àمà ëشقصس ê 3, 6 ش 12 قà. ش âش 2 âق ق- ز àشê à êسق àëش طشàش طëêس. ACR50 appleدëî à êëâ 3, 6 ش 12 قà âش 9/10 (90%), 8/9 (89%) ش 8/9 (89%) êص à ق ET ش âش 8/12 (67%), 10/12 (83%) ش 7/9 (78%) êص à ق INFL àëêëâشî. ëâ 12 قà ACR75 appleدëî ëâ 67% ëà êص àمà ش êëش â âق. ش Gerloni ش êà. 38 ê ق قâàâ àëéش appleéâ- âappleëش ق طدëس îâéµسê à INFL ê 56 êص à ق àص ëش. applefi ëâ 23 êص à appleâ âطâ طé- ê à 2 قà ص é apple appleâêâêëfi 50% appleدëî ACR50. ش êµµé ز à زدéâà سط appleâêâêë appleâëéâapple (19,6%) ش à appleشصقسëà à éµ شمà applefi ëسà 1 س دµîêس (50%). ش éشfië é à appleشصقسë àدéµ ش appleâ à زدéâàë ش à ش àëشé ê ش ë ëس ش é ش ëس دµîêس (êappleàâش, appleâàâ دز طâ, éµâ, applefië - êس, ë î é ش ê â apple éشappleëمê ش âسق ط - éµµ ), à éâطâµش د îش ëéش د ش ë é îد, appleدé- ë êس, appleà قâàش طâقضس applefi CMV, ق éâê âappleش شق ëâé. 5 êص à (8,9%) à appleëîصس à àëش- DNA àëشêمق ë ë âappleâ êî ëâàë à ق àëêëâش- îس طشàش âàëfiëسë. ôéfiêز ë à âشàمصس à applefi ëâ Lovell ش êà. 39 ë appleâë طدêق ë ëس éîش ëâ ق طدëس, س âappleâ apple éشدط ë طش 32 apple شش ق, ë âappleâ êقappleطéê à 4 îéfiàش ص é apple ق Etanercept. Aapplefi ëâ êص à ëâ ëâ 94% appleدëî ACR30 àم ëâ 78% appleدëî ACR75 ACR70. êîàfiëسë êâ éمà à appleشصقسëà à éµ شمà ë à 0,13 / êص à / دëâ àم س êîàfiëسë êâ éمà طâشقمض à ë à 0,04 / êص à / دëâ. appleشâ êîà à appleشصقسëس àدéµ ش ë à س appleâ- ëéâapple. ½ à à زدéصس à ص à ëâش âص ش. ق ططس appleâط àëéش ق طدëس 40 îâéسµصس- Adalimumab ê 155 apple شش ق àص ëش êëس ق صâëé ض ëس appleâط éصéش. ë applefi 16 âق -

8 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 141, ACR30 appleدëî ëâ 95% ëà êص àمà appleâ ط ق- à à ë ëfiîéâà ش ق صâëé ض ëس ش ëâ 88% ëà êص àمà appleâ دط à Adalimumab قâàâص é apple. à طâµ ق طدë applefi ëâ ô شش ëéش fi ں - ق ëâطâµش fi دàëéâ à زâé ëس ôش ش ëéش طشàش ëâ ôœ é àصس س êز ط ش ش س appleâ- ë ط êق ëش fiëسë éîش ëâ ET ش ëâ INFL 2 ش é- µfië é س êز ط ش ش appleâë ط êق ëش fiëسë ëâ ET ش ëâ Adalimumab (D2E7) ê apple شش ق àص ëش د êëس êق ëش ص é apple قâéزد ( âقدà applefi س- قâê êس). appleط شâàfiëسë ëà êص àمà (91,3% ) - î ش àâappleâشسëش د éشêëس apple àëسêس ëfiêâ êëâà 1 â îéfiàâ fiêâ ش ق ë 4 îéfiàش îâéµسêس ق ëâ ET ëâ D2E7 ش ق ë â, éق ë appleâ êقزàâà ق ë ëà appleéâ à ز éصدàëà êµµé زدà. ½ش زâé - ëش ë à س قapple شé ق ëâ Infliximab. àم ëâà 1 â îéfi- àâ âش apple éشêêfië éâش êص à appleدëî à ACR70, ëâ 2 â îéfiàâ دapple ê é ق ëش س appleâë ط êق ëش fiëسë ëâ ز éق â صم appleâëéâapple ê à ش شد â à âش apple - éشêêfië éâش applefi ëâ قشêâ êص à àم âش applefiطâشappleâش appleâëéâapple ê à قدê ق ë ëâ 2 â îéfiàâ. appleâ- ëî ë appleâ ë ش ق ططâà êëسà ë î à appleëضس ضâ ë éëش مà àëشêق ëà. êâà زâé ëس êêëسق ëش â ëappleâ دà é- ضس (SoJIA), apple é ëâà éîش fi àصâêش êقfi êëش appleéم- ë قش éد ق طدë µش ëسà appleâë ط êق ëش fiëسë ëà àëش-tnf apple é µfiàëà, éî ش à ش ز à ë ش appleطدâà س ق شقدàس قش é ش é ش àë applefi éشêس ëس قâé- ز ë ê ëâ ëâ â ëس ص é apple. 41,42, IL-1Ra (Anakinra, Kineret ) قapple شé applefi ëس îéêس ëس êëس à ش apple éشâéش- êقدàس 44. سà ë ط ë ش ë éص à êëâ ز âش appleéم- ë àص ééàëش د سقâêش ê ش êî ëش ق ëسà appleâ- ë ط êق ëش fiëسë, ëسà ë îëسë é êس ش ëسà êز - ط ش ëâ Anakinra êëس êêëسق ëش قâéز ëس, ê قش éfi éشصقfi apple éشappleëمê à ش Werbsky ش êà. à âàê à µش appleéمëس زâé ëâ 2004 ëسà ق - êس appleâë ط êق ëش fiëسë ش ëس ش ëéسêس ëس ز êس µش 6-12 قà ق ë ëسà دà éضس ëس ص é apple ق Anakinra ê â apple شش 4 ش 12 ëمà appleâ دapple êî à applefi àص ëش SoJIA. â 2005 âش Pascual ش êà. س- قâê ê à ë appleâë طدêق ë ëس îâéµسêس ëâ Anakinra ê 9 apple شش ق àص ëش SoJIA. ôطéس ز - êس apple é ëسéصس ê 7 apple شش. دطâ, ëâ 2006 âش Mirkinson ش êà. سقâê ê à ëسà apple éappleëêس àfi ëéîéâàâ apple ششâ ق SoJIA êëâ âappleââ îâéسµصس Anakinra ش س ز êس شé ê µش 6 قà. ش س قapple شé ëâ ش â ق دàëéâ à ش apple éfiقâش. 2 apple شش ق àص ëش ê ص ص é apple SoJIA س îâé- µسêس ëâ Kineret appleدز é ز êس ش é ش 6-12 ق- à ( سقâê ë âقدà ). 3. IL-6Ra (MRA, ocilizumab ) appleéمë appleâë طدêق ë ëس îâéµسêس ocilizumab ê apple شش ق sâjia à âشàمصس à applefi ëسà Woo ش êà. ëâ ëس ق طدëس êقق ë î à 18 apple شش ق SoJIA applefi ëâ àقدàâ êط شâ ش ëس طط. fiط ë apple شش îâéسµصس àâزطدش ocilizumab ê fi- êس 2,4 8 mg/kg. طâش âش êص à قز àشê à طشàش- طëêس ê 48 مé. applefi éشêس ë ACR30 êëسà appleéمëس âق appleشë îصس êëâ 70% ëà êص àمà àم ë طشàش ش éµ êëسéش âزدطس شé ê à apple - éشêêfië éâ êëش âق appleâ دط à سطfië é fi- ê ش. àë applefi éشêس ë ACR50 ش ACR70 êëسà appleéم- ëس âق appleشë îصس ê 4 ش 2 êص à àë- êëâشî, êëسà âق appleâ دط 4 mg/kg. ½ appleدàë êص à قز àشê à appleش à appleشصقسë àدéµ ش. ôد- àë êص à قز àشê à êâ éد à appleشصقسë àدé- µ ش ( à ق طâµش, apple à ëë éâapple à, appleâëéâapple ëس àfiêâ). ½ à à زدéصس à êâ éد ëسéش د طâش- قمض ش. 4. Abatacept (Orencia ) ½ à دî ش â شق êص êëس. 5. àë-cd20 ( Rituximab, Mabthera ) appleéمëس ز éقâµ ëâ àë-cd20 زâéâê - âصس àâêق ë ëë éش appleéâدط êس, fiapple ëâ قس-Hodgkin طدقزق, س îéfiàش ط قزâ ëë éش ط - î شق, ëâ appleâطط appleطâà قدطق ش س ط قزâ apple éappleط êëش ش ë é î ق ë applefi ق ë قfiêî êس. ëس ê- àدî ش îâéسµصس ê ëâ àâê àâêق ë, س apple - صâµدà ش ëà âappleâà êî ë ë ش ق ëسà à ضدط µ ëس apple é µµ àëشêق ëà applefi apple صâطâµش fi طمàâ ط قزâ ëë éà, fiapple âش ëâ àâê ëë éâapple à (س ëâ àâêس شقâطëش à شق () ش س ëâ - àâêس صéâقâapple à ) 49. ôéfiêز ë دî ش â شق êص ê àâêق ë ëâ êà ëش â شêëâ fiapple êëâ êëسق ëش- fi éصسق ëمس â ( ) 25,26,50, ëس ش ëس - àش ½ éق ëâقâêëش ( ½ ) طط س قapple شé - à ش fiقس appleâط apple éشâéشêقدàس µش à ض îصâà ضشfiappleشêë êقapple é êق ë. à appleشصقسë àëشé ê ش-àسëش â ààâش applefi ëس îéêس ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà î ëش ق ëش à appleشصقسë àëشé ê ش applefi ëس îéêس ëà àëش-tnf- apple é µfiàëà à زدéâàë ش: ) ضسقدàس êîàfiëسë à appleéêس طâش- قمض à, شش ë é ëس زق ëêس appleâ زâé é

9 142 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 ëâ àطش 51,52. ) âappleش د àëشé ê ش êëسà appleâfiéش دµîêس Adalimumab êêëسق ëش د طط éµش د àëشé ê ش ë ëس ش é ش ëس دµîêس ق INFL 53. ش àëشé ê ش ëد appleéâط ق àâàë ش ط îشêëâappleâشâàë ش, à appleéشà ëسà دµîêس îâéسµسص ë قشàâز àس, شز شàé قàس ش ê ق éش د apple éشappleëمê ش éâ âéëشfiàس. µ) ½سقشâéµ àدà ëâ àëشêق ëà (ANA, R 1, LKM, ATA), appleâ ë àfià à êà âàë ش ق àëêëâشîس àâêâطâµش âàëfiëسë ق طدë appleâ دîâà سقâêش ص ëâ appleâêâêëfi قز àشêس àدà - ëâ àëشêق ëà ê apple شش ق appleâ ط ق àâà àë- TNF ص é apple ق à ë ش applefi 1-8,33% سطfi- ë éâ appleâêâêëfi (23,1%) appleقâàà (ش é ش 12ق- à ) àدà àëشêق ëà éدصس ê ق ق طدëس appleâ appleé µق ëâappleâشصس êëâ ôں ëس ô½ طشàش ëâ ôœ. ق طدëس زâéâê 26 êص à ق appleâ appleâ ططâàë à ê ق é ش é ش ص é apple ق àëش- TNF 57. قسî àشêقfi ëس apple é µµ àدà ëâ àëش- êق ëà ë ëس ش é ش ëس àëش-tnf ص é apple à دî ش fiقس appleâê زسàشêë appleطé. ) ôشص àم ضسقدàس êîàfiëسë êق طشàëش- مà êàéfiقà ëâ ش âسص شمà, é ط قزق ëà êëâ àطش. ë apple شش دî ش apple éش- µé ز ق apple éappleëêس âappleëش à éëش ë ëس ش é- ش ëس ص é apple ق ET 58. appleé êس ëà àëش-tnf apple é µfiàëà êëس é µâ- شëش appleâ êàد ë ش ق à ش قزشط µfiق àس. ش Reiff ش êà 59. à زدéâà طëêس ëس é µâ شëش- ق ëس îâéµسêس ëâ àم ططâش êµµé ز fiapple â Hashkes 60 ش âش Schmeling ش Horneff 61 êس- ق شمàâà دض éêس à appleëضس é µâ شëش ق ëâ شâ ز éق â. applefi ش زâé طط ق طدë ز à ë ش fiëش ëâ INFL ش ëâ Adalimumab à ش appleشâ appleâë ط êق ëش applefi ëâ êëس îéfiàش شéشâ طëش (). êص à ق appleâëéâappleش âê appleéشà ëس îâéµسêس ز à ë ش fiëش apple é قدàâà ê سطfi ààâ à قز àêâà appleâ- ëéâappleد apple é ëس ص é apple ق îéêس ëà àëش-tnf- apple é µfiàëà êëس ص é apple ëس àص ëش دî ش ط ëëمê ش ëسà appleمط ش ëس fié êس applefi 22-66% appleâ ë à appleéشà ëâ 1990 ê 3-25% 66. ش à appleشصقسë àëشé ê ش applefi ëس îéêس ëâ Anakinra apple éشط ق àâà ëâappleش د àëشé ê ش êëâ êس- ق â ëس دà êس, â ë éâapple à, صéâقâapple à ش س- êشàâزشط. â Rituximab µà ë ش µ àش م ط à ëfi applefi ë apple شش. êîàfië é êق ق ë apple é ëسéâàë ش - ë ëسà دµîêس ëâ ز éق â, âز طâàë ش êëسà apple - ط صدéêس ëë éâ شàمà ش apple éشط ق àâà ش - ص ê, appleé ëfi, éµâ, appleâàâ دز طâ, àسêقfi. apple àشfi- ë é دîâà à ز éص ض àصسق, applefië êس, éâµîfi- êapple êقâ ش µµ شââسق. ش apple éشêêfië é àëشé - ê ش à ش appleش ش appleâîéâà ëfiق ë ق ë ëس ش - âapple ëس دµîêس. âéشêقدàâ êص à قز àâ- àë ش âق قà ق ë ëسà دµîêس éصé طµ, µµ شëش, âéâàâê, ش ق êس appleà قâàëش, é µâ ش- ëش, apple قزشµâ شد ش appleقâàس â ë éâapple à. ش àëشé ê ش ëد âز طâàë ش ê µàêëâ àâêâ- طâµش â قسî àشêقâ24. ôéâطسق ëشêقâ قapple é êق ë ô é ëس êسق àëش appleéfiââ appleâ دî ش êàë ط êë ëسà ë ط ë ë fiêâà زâé ëس îéêس ëà شâطâ- µش مà apple é µfiàëà, appleâطط éëق ë µ éâàë ش êëس ش صà ش ëéش âشàfiëسë êî ëش ق ëسà êز ط ش ش appleâë ط êق ëش fiëسë ëà appleéâfiàëà ëمà, ë âappleâ à دîâà appleطé apple àëسص. éشfië é éëق ë à ش ë ض: ôâشâ à ش â ë ططسطfië éâ îéfiàâ îâéµسê ëâ; applefi ëسà éî ê apple éappleëêس appleشص ëش àfiêâ apple - é ق éâàë ë طط DMARDs, قfiàâ ê apple éappleëêس appleâëî ëà àëدé; œ é ë ش appleطدâà apple س دµ ش- éس ش appleشص ëش apple éدق êس êëش قâéزد ëس ق appleâ- ط éصéش appleâé appleéâط ق à ش ëسà طشàش ش ëشàâ- طâµش ضدطشضس ëس àfiêâ ê صâ îéfiàâ. ش applefiêâ ش êëسق appleéدapple ش à îâéسµâàë ش مêë à à ش êز ط appleéâ ëش appleمë é à appleشصقسë àدéµ ش ; ôfiêâ ش é âà ë طشàش ش ëشàâطâµش âزد- طس ق ë ëس ش âapple ëس ص é apple ; ش applefiêâ îéâàش fi ش êëسق ق ë ëسà ش àâappleâشس- ëش apple àëسêس ëâ êص àâ appleéدapple ش à êà îêâق ëس îâéµسêس ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà ( à ط ش ق طشêë à applefiس ëâ ëâ سطfi fiêëâ ë ëس ص é apple ) مêë ش à قسà î êâق ëسà apple àëسêس ë ش à ëس êàëسéêâق ê à à طط ëش ص - é apple ëش êëé ëسµش 67 ; éëق ë ë à ش - ê âطâ à apple àëسصâà fiقس µش ë ز àfi êëش apple éشê- êfië é apple éشappleëمê ش ëâ ش êëسق ض ëâقش ë ش ش ز ëدéâ îé ش âàë ش ق éâîéfiàش ق طدë apple é â- طâصسêس. apple éîâà appleéâµàêëش â ë ê ص êص à fiêâà زâé ëسà apple àëسêس êëس ص é apple ش ëسà ëâضش- fiëسë ë; fiقس à دîâà é ص. ôâشfi à ش ëâ appleéâزط êز ط ش ëà شâطâµش مà apple é µfiàëà ë ëس ش é ش î شéâéµش appleدق - êس ق ëâ قâطش êقâ; applefi ق طدë دî ش appleéâ- ش fiëش ë ëس ش é ش î شéâéµش appleدق êس ص appleéدapple ش à ش fiappleë ë ش س îâéµسêس شâطâµش مà apple é - µfiàëà µش 2-5 زâéد ëسà سقشapple éââ ëâ -

10 ô شش ëéش BںI ½, 20, ص àfi applefi ëâ appleéشà ش ق ë ëسà appleدق êس à - طâµ ق ëس éëسë ëس ش à طappleë ë ش â êص - à ق àëششâëش. êâà زâé ë قfiطش, قfiàâà ë appleâ apple éشدîâà مàë ض êص àسقدàâ قش- éââéµ àشêقâ à êµîâéسµâàë ش ق ëâ شâطâ- µش â apple é µâàë àم ë طط appleشëéدappleâàë ش ش apple - éدîâà ش àâappleâشسëش àâêش apple àëسêس ôâشد à ش âش appleشappleëمê ش êëسà ضسêس ëà apple ش- شمà ق طط é ق ëش àâêق ë ; قدîéش ëمé شطشâµé زش âقدà appleâêëسéâà fiëش âش àëش-tnf apple é µâàë êàëسéâà ط ëسà ضسêس ëà apple ششمà êë âappleâ îâéسµâàë ش, شfiëش طدµîâà appleâ- ë ط êق ëش ëس îéfiàش زط µقâà appleâ صà ë ش µش ëسà ë êëâط ëس72. دطâ, قappleâéâق à apple ëîâق طë éâ êëfi- îâ ق ëس âص ش ëس ë îàâطâµ ( طط appleéë à طط appleشز à ش قfiéش fiقس ش µâàش ); س دî ش appleéâîéê ش س دé à apple شé ق ëش ق êëfiîâ ط- ط زط µقâàم ش ëë éâ à fiapple س IL-7, س IL-17 ش IL-32, âش âappleâ زé âàë ش êëâà éصéش fi قدà ش êëâ éصéش fi µéfi ش ز à ë ش fiëش دîâà appleشappleéfi- êص ëâ êà éµش fi éfiطâ ق ëâà TNF ش ëسà IL-1 êëسà apple µµ ëس éصéش زط µقâà ش ëس ë êëéâ- ز ëس éصéêس in vivo ش in vitro à ش د شâ fiëش ëâ قدططâà ëà شâطâµش مà apple - é µfiàëà êë é ق ëش àâêق ë applefiêî ë ش appleâطط. طë éس ë àfiسêس ëà àâêش مà apple àëê à appleâ شدappleâà ë àâêق ë ë, ص âسµê ش êëسà à - طس àدà ش طë éà êëfiîà µش شش د ص - é apple. ق é ضشâطâµâàë ش êà êقâ شâطâµش- مà apple é µfiàëà µش êà éµش é êس êë îéfiàش - ëâ àâê àâêق ë. ش ض طض ش ëد قappleâé à appleش- ëéدâà êëâ طشàش â µش ëéâ à ق µشêëâappleâشâà ëس îéêس ëمà ëà àدà ص é apple شمà ش à appleشëîâà طشàش âزدطس, ë âappleâ appleéâسµâقدà ص éâàë à ëfiéصë. appleêappleâë îé ش âàë ش apple éشêêfië é طشàش د ق طدë ش ق µ طë éâ îéfiàâ apple é âطâصسêس ëà êص àمà appleâ îéسêشقâappleâشâà شâطâµش â apple é - µâàë مêë à âصâà apple àëê ش êë éëق ë ش ëâ appleéâطسق ëشêقâ ق 76. êêêمé êس ëس ش صàâ قapple شé ص صâéê ش ë طش ëس êëé ëسµش ز éقâµ ëس ص é apple ëس IA ش ëà ططà é - ق ëش مà àâêسق ëà ëس apple شش سطش ق ëâ شâ- طâµش â apple é µâàë شطشâµé ز 1. Wilkinson N, Jackson G, Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis. Arch Dis Child 2003, 88: à âس-ê طâ, é î à, ôé ëêâ- دé- ëêس ô, êشط ش س. ز éقâµ àد ص é apple ëش êëé - ëسµش êëسà àëشق ëمappleشêس àص ëش مà قâéزمà à àش ششâapple صâ éصéëش. ô شش ëéش âé â طط â 2002, 14: Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001, 344(12): Goronzy JJ, Weyand CM ( ë زé êس: éسëش fi ½). ں - ق ëâ ش éصéëش. In: ô êî طس ا, ed. ں ق ëâطâ- µ, 1st ed 2004: Sullivan KE. TNF and TNFa inhibitors: Mechanisms of action. Pediatr Rheumatol Online Journal 2004, 2(1): Bondeson J, Feldmann M, Maini RN. TNF as a therapeutic target. Immunologist 2000, 8(6): Gutcher I, Becher B. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation. J Clin Invest 2007, 117: Kremer JM. Selective costimulation modulators: a novel approach for the treatment of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2005, 11(3 Suppl): S Goronzy JJ, Weyand CM. T cell regulation in rheumatoid arthritis. Cur Opin Rheumatol 2004, 16(3): Patel DD. B cell-ablative therapy for the treatment of autoimmune diseases. Arthritis Rheum 2002, 46(8): Klippel JH. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000, 343(22): Chira P, Sandborg CI. Novel therapies in pediatric rheumatic diseases. Curr Opin Pediatr 2003, 15(6): Murray KJ, Lovell DJ. Advanced therapy for juvenile arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002, 16(3): Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003, 48(1): Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, Fischkoff SA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003, 30(12): Van de Rutte LB, Rau R, Breedveld FC, Kalden JR, Malaise MG, van Riel PL, et al. Efficacy and safety of the fully human anti-tumour necrocis factor Monoclonal antibody adalimumab (D2E7) in DMARD refractory patients with rheumatoid arthritis: a 12 week, phase II study. Ann Rheum Dis 2003, 62: Singh R, Robinson DB, El-Gabalawy HS. Emerging biologic therapies in rheumatoid arthritis: cell targets and cytokines. Curr Opin Rheumatol 2005, 17(3): Woo P, Wilkinson N, Prieur AM, Southwood T, Leone V, Livermore P, et al. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe

11 144 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement. Arthritis Res Ther 2005, 7(6): R Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004, 50(6): Hervey PS, Keam SJ. Abatacept. BioDrugs 2006, 20(1): DallEra M, Davis J. CTLA4Ig: a novel inhibitor of costimulation. Lupus 2004, 13(5): Teng GG, Turkiewicz AM, Moreland LW. Abatacept: a costimulatory inhibitor for treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther 2005, 5(9): Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R, Steinfeld S, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003, 349(20): Mâêîfiس, éقس, éë ëâ-ë صâappleâطâ. àëش- CD20 îشق شéش fi قâàâ طàش fi àëêق êëس ص é apple ëش appleé ضس. ½ طë ô شش ëé طشà ô à apple صسàمà 2004, 51(4): Looney RJ, Anolic JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, et al. B-cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004, 50: Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC, Ehrenstein MR, Isenberg DA. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2005, 44(12): Epub Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, Wilkinson N, Espada G, Wouters C, et al. Results of a randomized trial of Infliximab (IFX) plus Methotrexate (MTX) for the treatment of Polyarticular Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA). Ann Rheum Dis 2005, 64(Suppl III): Lipsky PE, van der Heijde DM, St.Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000, 343(22): Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor- monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999, 354(9194): Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000, 343(22): Schmeling H, Mathony K, John V, Keysser G, Burdach S, Horneff G. A combination of etanercept and methotrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. Ann Rheum Dis 2001, 60(4): Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 1997, 40: Lovel DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000, 342(11): Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Olson JC, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003, 48(1): Lovell DJ, Giannini EH. Etanercept therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004, 22(4): Kietz DA, Pepmueller PH, Moore TL. Theurapeutic use of etanercept in polyarticular course juvenile idiopathic arthritis over a two year period. Ann Rheum Dis 2002, 61: Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003, 62: Gerloni V, Pontikaki I, De Marco G, Valcamonica E, Gattinara M, Teruzzi B, et al. Long-term evaluation of efficacy amd safety of infliximab in the treatment of persistently active juvenile idiopathic arthritis (JIA), refractory to standard treatments. Ann Rheum Dis 2005, 64(Suppl III): Lovel DJ, Reiff A, Olcay Y, Schneider R, Nocton J, Stein LD, et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54: Lovel DJ, Ruperto N, Goodman S, Reiff A, Martini A, Giannini EH, et al. Preliminary data from the study of adalimumab in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) (abstract) 2004, 50(suppl): s Russo Ra, Katsicas MM, Zelazco M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002, 20(5): Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Humell D, Szer I et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005, 32(5): Quartier P, Taupin P. Bourdeau F, Lemelle I, Pillet P, Bost M, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003, 48(4): Burls A, Jobanputra P. The trials of Anakinra. Lancet 2004, 364(9437): Furst DE, Breedveld JR, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Bijlsma GR, et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor (TNF ) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic di-

12 ô شش ëéش BںI ½, 20, seases, Ann Rheum Dis 2004, 63(Suppl II): ii2-ii Verbsky JW, White AJ. Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy of resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004, 31: Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M, Banchereau J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. Exp Med 2005, 201: Mirkinson LJ, Nagle D, Jones OY, Kadom N. Anakinra therapy in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis after human herpesvirus 6 encephalitis. J Clin Rheumatol 2006, 12: Pusiol A, Cesaro S, Nocerino A, Picco G, Zanesco L, Bisogno G. Successful treatment with the monoclonal antibody Rituximab in two children with refractory autoimmune thrombocytopenia. Eur J Pediatr 2004, 163: Kuemmerle-Dechner J, Beringer O, Koetter I. Successful single dose Rituximab in a pediatric patient with treatment resistant life threatening SLE. Clin Exp Rheumatol 2005, 23(suppl 37): S Armbrust W, Kamphuis SS, Wolfs TW, Fiselier TJ, Nikkels PG, Kuis W, et al. Tuberculosis in a nine-year-old girl treated with infliximab for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004, 43(4): Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, Chloros D, Patakas D. Tuberculosis in patients receiving anti-tnf agents despite chemoprophylaxis. INT J TUBERC LUNG DIS 2006, 10(10): Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and a predictive model. Aliment Pharmacol Ther 2003, 17(1): Charles PJ, Smeenk RJT, De Long J, Feldman M, Maini RN. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor a: findings in open-label and randomized placebocontrolled trials. Arthritis Rheum 2000, 43: Bobbio-Pallaviccini F, Alpini C, Caporali R, Avalle S, Bugatti S, Montecucco C. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res Ther 2004, 6: R264-R Errikson C, Engstrand S, Sundqvist K-G, Rantapaa-Dahlqvist S. Antibody formation in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf a. Ann Rheum Dis 2005, 64: Kanakoudi-Tsakalidou F, Tzimouli V, Pratsidou-Gertsi P, Chronopoulou E, Trachana M. The significance of persistent newly developed autoantibodies in JIA patients under long-term anti-tnf treatment. Cytokine 2008, doi: /j.cyto Tauber T, Turetz J, Barash J, Avni I, Morad Y. Optic neuritis associated with Etanercept therapy for Juvenile arthritis. J AAROS 2006, 10: Reiff A, Takei S, Sadeghi S, Stout A, Shaham B, Bernstein B, et al. Etanercept therapy in children with treatmentresistant uveitis. Arthritis Rheum 2001, 44(6): Hashkes PJ, Shajrawi I. Sarcoid-related uveitis occurring during etanercept therapy. Clin Exp Rheumatol 2003, 21(5): Schmeling H, Horneff G. Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005, 44(8): Tynj l P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007, 66(4) Sarah H, Lightman S. Anti-TNF therapies in the management of acute and chronic uveitis. Cytokine 2006, 33(4): Biester S, Deuter C, Michels H, Haefner R, Kuemmerle-Deschner J, Doycheva D, et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 2007, 91(3): Taban M, Dupps WJ, Mandell B, Perez VL. Etanercept (enbrel)-associated inflammatory eye disease: case report and review of the literature. Ocul Immuno Inflam 2006, 14: Saurenmann RK, Levin AV, Feldman BM, Rose JB, Laxer RM, Schneider R, et al. Prevalence, risk factors and outcome of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2007, 56(2): Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Emery P, et al. Updated concensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl III): iii2- iii Handwerger B, Kafka S, Dhillon G, Thomson G, Dunn M, Ferbas J, et al. Effects of anakinra (KINERET) on vaccine response in patients with rheumatoid arthritis. Annual Meeting of the American College of Rheumatology October, 2004, San Antonio, TX, USA (abstract no 1477). 69. Wrigt SA, Taggart AG. Pneumocal vaccination for RA patients on TNF-a antagonists. Rheumatology 2004, 43: Kapetanovic MC, Saxne T, Sj holm A, Truedsson L, J nsson G, Geborec P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)2006, 45(1): Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T, Charboneau D and Rubbins JB. The effect of tumour necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004, 33(4): Tynjala P, Lahdenne P, Vahasalo P, Kautiainen H, Honkanen V. Impact of anti-tnf therapy on growth in severe juvenile idopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65: Koenders MI, Joosten LAB, van den Berg WB. Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL) -17 and its

13 146 ô شش ëéش BںI ½, 20, 2 relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65(Suppl III): iii29-iii Hartgring SAY, Bijlsma JWJ, Lafeber FPJG, van Room JAG. Interleukin-7 induced immunopathology in arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65(Suppl III): iii69-iii Dinarello CA, Kim S-H. IL-32, a novel cytokine with a possible role in disease. Ann Rheum Dis 2006, 65(Suppl III): iii61-iii Moots R, Taggart A, Walker D. Biologic therapy in clinical practice: enthusiasm must be tempered by caution. Rheumatology 2003, 42(5): Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. Biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and critical analysis of the evidence. Clin Rheumatol 2008, 27: Lovell DJ. Update on treatment of arthritis in children. New treatments, new goals. Bull NYU Hosp Joint Dis 2006, 64: ططسطâµé ز :. é î à ط شâ œ êê طâà س سط.: Fax: mtrachan@auth.gr Coresponding author: M. Trachana 6 Kleious Str, Thessaloniki Greece سط.: Fax: mtrachan@auth.gr