Besvarelse af opgavesættet ved Reeksamen forår 2008

Besvarelse af opgavesættet ved Reeksamen forår 2008 10. marts 2008 1. Angiv formål med undersøgelsen. Beskriv kort hvordan cases og kontroller er udvalgt. Vurder om kontrolgruppen i det aktuelle studie er velvalgt. Svar: Undersøgelsens formål er at vurdere om en association mellem paradentose og risikoen for myokardieinfarkt gælder både mænd og kvinder. Endvidere at vurdere rygnings betydning for denne sammenhæng. Cases var personer i 35 til 69 års alderen der i tidsrummet september 1997 til december 2001 blev indlagt med myokardieinfarkt på et hospital i Erin og Niagara counties i Western New York. Cases med diagnosticeret cancer, tidligere koronar hjertesygdom, symptomatisk angina eller anden medicinsk eller kostbehandlet hjertekarsygdom blev ekskluderet. Potentielle kontroller i alderen 35 til 64 år blev tilfældig udvalgt fra kørekortsregisteret. Kontroller i alderen 65 til 69 år blev tilfældig udvalgt fra et sygesikringsregister (Health Care Financing Administration list). For kontrollerne gjaldt de samme eksklusionskriterier som for cases. Formålet med kontrolgruppen er at den skal repræsentere eksponeringshyppigheden i kildepopulationen som er ophav til cases. Ifølge forfatterne har 95 % af alle indbyggere i NewYork i alderen 35-64 kørekort og næsten alle i alderen 65-69 er registreret i sygesikringsregisteret. Det er derfor rimeligt at antage at kontrolgruppen repræsenterer kildepopulationen til cases. Man kunne have undersøgt hvor mange af cases, der var registreret i kørekortsregisteret eller sygesikringsregisteret. Hvis andelen af ikke-registreret er stor, vil det kunne medføre bias, hvis det også er associeret til hyppigheden af paradentose. 2. Brug oplysningerne i Table 1 til at beregne et 95% prædiktionsintervaller for alder, for BMI og for klinisk fæstetab (CAL) for mænd i kontrolgruppen under antagelse af at variationen kan beskrives ved en normalfordelinger. Diskuter rimeligheden af denne antagelse i lyset af de oplysninger der i øvrigt findes i artiklen. Svar: Tabellen indeholder oplysninger om gennemsnit og spredning og prædiktionsintervaller kan så beregnes v.h.a. den sædvanlige formel (mean +/- 1.96 sd). Vi får mean sd lower upper Alder 56.6 10.2 36.6 76.6 BMI 28.7 4.6 19.7 37.7 CAL 2.6 0.9 0.8 4.4 I metodeafsnittet nævnes at kontroller er tilfældigt udvalgt blandt personer med en alder mellem 35 og 69 år, så prædiktionsintervallet for alder er næppe velegnet. Artiklen indeholder ikke yderligere oplysninger om fordelingen af BMI, som muliggør en vurdering af 1

beregningen, men resultatet ser ikke urimeligt ud. For klinisk fæstetab ved vi fra Table 1 at 21% af de raske mænd har en værdi over 3 mm. Er fæstetabet normalfordelt vil 50% ligge over gennemsnittet på 2.6 mm og 16% ligge over gennemsnit plus én spredning 2.6 + 0.9 = 3.5. Selvom disse oplysninger ikke strider mod hinanden, ville man nok have forventet flere over 3 mm, hvis normalfordelingen gav en dækkende beskrivelse. (Der er 33% chance for at et udfald fra denne normalfordeling vil være over 3 mm den studerende forventes ikke at lave denne udregning). 3. Estimér sandsynligheden for at en tilfældigt udvalgt mand i kontrolgruppen har et gennemsnitligt klinisk fæstetab på mindst 3 millimeter. Beregn tilhørende 95% sikkerhedsinterval. Hvad er fortolkningen af dette interval? Svar: Der er 385 raske mænd og 81 af dem har et klinisk fæstetab på mindst 3 mm. Det ønskede estimat bliver derfor 81/385 = 0.2104, som det også fremgår af tabellen. Usikkerheden på dette estimat er 0.0208, så sikkerhedsgrænserne bliver 0.1697 og 0.2511. Sikkerhedsintervallet angiver de værdier af den ukendte sandsynlighed som ikke kan afvises på grundlag de indsamlede oplysninger. Intervallet vil med 95% sikkerhed indeholde den sande værdi. 4. Beskriv bortfaldet i studiet på baggrund af Table 3 og vurder under hvilke omstændigheder det vil medføre bias. Svar: På baggrund af tallene i første række i Table 3 må 1075 (632+443) cases være blevet kontaktet og 1818 (919+899) kontroller. Det betyder at deltagelsesprocenten på baggrund af denne tabel er 59 % for cases og 51 % for kontroller. Den lave deltagelsesprocent behøver ikke at medføre bias. Spørgsmålet er om sammenhængen mellem paradentose og myokardie infarkt er den samme for de der deltager og de der ikke deltager. Hvis bortfaldet er dobbeltskævt, d.v.s at det både afhænger af eksponering og udfald vil det medføre bias af estimatet. I det aktuelle studier er bortfaldet størst blandt kontroller. Hvis andelen af personer med paradentose er større blandt de bortfaldne kontroller end blandt de kontroller, der deltager, vil vi overvurdere sammenhængen mellem paradentose og myokardieinfarkt. 5. Beskriv kort hvordan oplysninger om eksponering og udfald er indsamlet. I teksten angives at alvorlig paradentose defineres ved et gennemsnits klinisk fæstetab på mindst 3 mm. Udregn på baggrund af oplysninger i Table 1 en ukorrigeret odds ratio for sammenhængen mellem alvorlig paradentose og myokardieinfarkt for mænd. Vurdér om denne sammenhæng kan være behæftet med informationsproblemer og om disse vil medføre bias af resultatet. 2

Svar: Udfald: Myokardieinfarkt. Oplysninger om myokardieinfarkt indhentes fra medicinske journaler. WHO s kriterier for myokardieinfarkt anvendes. Eksponering: Paradentose. Oplysninger om paradentose indsamles ved at måle den gennemsnitlige dybde af tandkødslommerne i hele munden. OR = (162*304)/(281*81) = 2.16; 95 % CI (1.58-2.96). Det vil givetvis være en vis grad af usikkerhed i målingen af tandkødslommerne og dermed risiko for misklassifikation. Hvis denne usikkerhed er uafhængig af sygdomsstatus er der tale om ikke-differentieret misklassifikation, hvilket vil medføre bias mod nulhypotesen i det aktuelle studie vil estimatet blive undervurderet. Ikke differentieret misklassifikation kan altså ikke forklare sammenhængen. Hvis kendskab til sygdomsstatus påvirker målingen af tandkødslommerne, vil der være risiko for differentieret misklassifikation. Hvis man blinder personen, der måler tandkødslommerne, for patientens sygdomsstatus vil man reducere risikoen for differentieret misklassifikation. I artiklen er der ikke oplysninger om, at det var tilfældet, men det nævnes at examiners were trained and calibrated... (side 700 th), så man har(i det mindste) forsøgt at ensarte undersøgelserne. 6. Brug oplysningerne i Table 1 til at beregne en ukorrigeret odds ratio med tilhørende 95% sikkerhedsinterval for sammenhængen mellem alvorlig paradentose og myokardieinfarkt for kvinder. Er der statistisk signifikant forskel på styrken af denne association for mænd og kvinder? På grundlag af oplysningerne i Table 1 kan følgende 2x2 tabel opstilles kvinder CAL cases controls total over 3 44 45 89 under 3 87 457 544 I alt 131 502 633 Vi får derfor OR 5.136 lnor 1.636 selnor 0.242 lower 3.195 upper 8.256 For mændene fandt vi på tilsvarende vis OR 2.164 lnor 0.772 selnor 0.159 lower 1.584 upper 2.956 3

Det ses at sikkerhedsintervallerne ikke overlapper (øvre grænse for mænd < nedre grænse for kvinder), så vi kan umiddelbart slutte, at der er signifikant forskel på associationen for mænd og for kvinder. Beregnes et test (ikke nødvendigt) fås z = -0.8645/ 0.2898 = -2.983, svarende til en p-værdi på 0.0029. 7. Beskriv kort studiets resultater. Kan du ud fra oplysningerne i Table 2 s højre side umiddelbart afgøre om køn er en effektmodifikator for sammenhængen mellem paradentose (beskrevet ved klinisk fæstetab i millimeter) og myokardieinfarkt? Test hypotesen om at den korrigerede sammenhæng mellem klinisk fæstetab og myocardieinfarkt er den samme for mænd og kvinder. Hvad er fortolkningen af p-værdien? For mænd øges risikoen for MI for i takt med den gennemsnitlige målte CAL svarende til OR = 1,34 (1,15-1,57) per mm. Det samme gør sig gældende for kvinder hvor associationen er stærkere, OR=2,08 (1,47-2,94). Der findes også en sammenhæng mellem paradentose og myokardieinfarkt hos både ikke-rygere og rygere, OR henholdsvis 1,4 (1,06-1,86) og 1,49 (1,26-1,77). Ser man på OR for henholdsvis mænd og kvinder, ses det at punktestimaterne ikke ligger i hinandens konfidensintervaller. Konfidensintervallerne overlapper dog hinanden, så der skal laves en test for at afgøre om der er signifikant forskel på de to estimater. For at beregne testestørrelse, skal standard errors findes ud fra sikkerhedsintervallerne i artiklen: korrigeret OR lower upper lnor selnor mænd 1.34 1.15 1.57 0.29267 0.079417 kvinder 2.08 1.47 2.94 0.732368 0.176823 Vi får derfor z = -0.4397/ 0.1938 = -2.268, svarende til p = 0.023. Der er således en signifikant forskel på associationen hos mænd og hos kvinder. Fortokning: P-værdien angiver, at i et studie som det aktuelle vil der omkring 2 ud af 100 gange optræde en forskel på de to estimerede odds ratioer mindst så stor som den fundne forskel, når associationen mellem CAL og myokardienfarkt er den samme for mænd og kvinder 8. Kan rygning i dette studie antages at være en confounder for associationen mellem klinisk fæstetab og myokardieinfarkt? I den første søjle i Table 2 anføres et estimat for den ukorrigerede sammenhæng mellem gennemsnitlig CAL og myokardieinfarkt for henholdsvis mænd og kvinder. Vurder om disse resultater er påvirket af den manglende korrektion for confoundere. Er confounderproblematikken løst ved at lave den korrigerede analyse, som forfatterne gør? 4

For at rygning kan være en confounder skal det være: 1) selvstændig risikofaktor for myokardieinfarkt, også blandt ikke-eksponerede, 2) være skævt fordelt mellem eksponerede og ikke eksponerede i kildepopulationen og 3) ikke være et led i årsagskæden. Ad 1)- der er rimelig evidens for at rygning er risikofaktor for myokardieinfarkt. Ad 2) ud fra tabellerne i artiklen har vi ikke mulighed for at se fordelingen af rygere blandt eksponerede og ikke eksponerede hos kontrollerne. Der er dog anført i introduktionen og diskussionsafsnittet at rygning er stærk associeret med paradentose. Ad 3) rygning er ikke led i årsagskæden fra paradentose til myokardieinfarkt. Vi mangler altså oplysninger om rygnings fordeling blandt eksponerede og ikke-eksponerede i kildepopulationen (kontrollerne), men hvis vi antager at forfatteren har ret i at det er associeret til eksponering, opfylder rygning kravene til en confounder. Ser man på 2. søjle kan man se at OR reduceres efter at have kontrolleret for de faktorer der står nævnt i fodnoten til tabellen. Reduktionen er mest udtalt for kvinder. Det tyder altså på at de ujusterede resultater har været confoundet. Der kan fortsat være confounding fra faktorer, der ikke er justeret for. Eksempelvis kan det ikke afvises at der kan være confounding ved socioøkonomiske faktorer, som der ikke er justeret for i dette studie. Ligeledes kan eventuelle informationsproblemer angående confoundere bevirke, at der er noget residual confounding. Endelig kan det ikke afvises at der er confounding fra ukendte faktorer i et observationelt studie 9. I Table 2 findes korrigerede odds ratio estimater for sammenhængen mellem klinisk fæstetab og myokardieinfarkt for rygere og for ikke-rygere. Beregn på grundlag af disse to estimater et vægtet, fælles odds ratio estimat for sammenhængen mellem klinisk fæstetab og myokardieinfarkt med tilhørende 95% sikkerhedsinterval. Hvad er fortolkningen af dette estimat? De indledende beregninger fremgår af følgende tabel: korrigeret OR lower upper lnor selnor nonsmoke 1.4 1.06 1.86 0.336472 0.143446 smoke 1.49 1.26 1.77 0.398776 0.086701 Den vægtede analyse kan nu gennemføres ved at udfylde regneskemaet. Man får korrigeret lnor selnor w w*estimat nonsmoke 0.336472 0.143446 48.59866 16.3521 smoke 0.398776 0.086701 133.0307 53.04948 181.6294 69.40158 5

lnorw 0.382 ORw 1.465 selnorw 0.074 lower 1.267 upper 1.695 Det ses at det fælles, vægtede estimat bliver OR = 1.465 med et 95% sikkerhedsinterval på 1.267 1.695. Estimatet angiver den forøgede risiko, udtrykt ved en OR, som en person med et fæstetab på x+1 mm har i forhold til en person med samme rygestatus og et fæstetab på x mm. 10. En logistisk regressionsanalyse af data fra en tilsvarende undersøgelse af sammenhængen mellem klinisk fæstetab og myokardieinfarkt gav følgende indbyrdes korrigerede estimater Køn OR Kvinde (reference) 1 Mand 3.12 Ryger aldrig (reference) 1 tidligere 1.25 nuværende 1.39 Hypertension nej (reference) 1 ja 2.32 Kolesterol normalt (reference) 1 forhøjet 3.21 Klinisk fæstetab (mm) for kvinder 1.29 for mænd 2.35 Brug disse estimater til at sammenligne følgende tre personers risiko for at få myokardieinfarkt: Person A: En mand, som aldrig har røget, ikke har hypertension eller forhøjet kolesteroltal, og som har et klinisk fæstetab på 4 mm. Person B: En kvinde, som tidligere har røget. Hun har ikke hypertension, men et forhøjet kolesteroltal og et klinisk fæstetab på 2 mm. Person C. En mand, som ryger og har hypertension, men normalt kolesteroltal og et fæstetab på 1 mm. Hvem har størst risiko og hvem har mindst risiko for myokardieinfarkt? Begrund svaret. 6

For hver person beregner vi en odds ratio relativt til en referenceperson, som er en kvinde, som aldrig har røget, uden hypertension, med normalt kolesteroltal og med et klinisk fæstetab på 0 mm. Person A (relativt til reference): OR = 3.12*1*1*1*2.35 4 = 3.12*30.50 = 95.15 Person B (relativt til reference): OR = 1*1.25*1*3.21*1.29 2 = = 6,68 Person C (relativt til reference): OR = 3.12*1.39*2.32*1*2.35 1 = 23.6 Person A har størst odds ratio og derfor også størst risiko, mens person B har mindst risiko. 11. Kan man på baggrund af dette studie udtale sig om en kausal sammenhæng mellem paradentose og myokardieinfarkt? Nævn et andet studiedesign, der kan bruges til at belyse sammenhængen mellem paradentose og myokardieinfarkt og nævn kort hvilke fordele og ulemper, der vil være ved det. I dette studie måles eksponeringen først efter sygdommen er opstået. Et af Bradford Hills kriterier i vurdering af evidens for årsagssammenhænge er at årsager kommer før konsekvens. Det kan være svært at afgøre i dette studie om cases havde paradentose inden de udviklede myokardieinfarkt. Forfatterne har ikke angivet hvor lang tid, der er gået fra diagnosen af myokardieinfarkt til tidspunkt for undersøgelse. Hvis patienterne er undersøgt forholdsvis kort tid efter indlæggelsen, er det nok usandsynligt, at paradentosen er opstået efter indlæggelsen, da paradentose udvikler sig over længere tid. Men er patienterne først undersøgt f. eks. et år efter indlæggelsen kan vi ikke ud fra dette studie afgøre om paradentose er årsag til MI eller MI er årsag til paradentose. Det kan heller ikke afvises at resultatet kan skyldes confounding fra blandt andet socioøkonomiske faktorer eller andre. Tiltroen til fundene svækkes også hvis/når der er mistanke om residual confounding. Da mænd og kvinders rygevaner er forskellige vil en ufuldstændig korrektion af rygning kunne introducere en forskel associationen for mænd og for kvinder. Et follow up studie hvor der tages udgangspunkt i eksponeringen (paradentose) ville kunne løse problemet angående den tidsmæssige relation. Ulempen er at man vil være nødt til at undersøge rigtig mange for paradentose og så følge dem nogle år for at se om de udvikler myokardieinfarkt. Det vil blive meget dyrt og tidskrævende. Endvidere vil der i follow up studiet fortsat være problemer med confounding (residual eller fra ukendte faktorer). 7