Mamma. Kap. 9 i Klinisk patologi

Transkript

1 Mamma Kap. 9 i Klinisk patologi

2 Mamma anatomi

3 Mamma - anatomi Brystet består af kirtelvæv og fedtvæv. Kirtelvævet er mere eller mindre halvkugleformet med en snip eller udløber, processus axillaris, der strækker sig ud mod armhulen. I dybden afgrænses kirtelvævet mod muskulus pectoralis af en tynd bindevævsfascie. Overfladen er beklædt med hud med papil og areolaområde centralt. Brystet indeholder talrige lymfekar. Brystkræft er hos kvinder den hyppigste cancerform med ca nye tilfælde om året. Hos mænd diagnosticeres ca. 25 tilfælde årligt.

4 Mamma - histologi Brystkirtlerne er sammensatte forgrenede alveolære kirtler, der består af ca. 20 lobi, som hver indeholder et stærkt forgrenet gangsystem. De mindste forgreninger indgår i lobuli, som består af udførselsgange og alveoler. Lobuli består af drueklaselignende strukturer i kirtelvævet. Gangene samles i de terminale ductus. Disse samler sig i de større intermediære ductus, der til sidst ender i de store mælkegange, ductus lactiferi, som udmunder i papillen. Under areola er ductus lactiferus udvidet i sinus lactiferus, der fungerer som mælkereservoir. Både ductus og alveoler består af 2 slags celletyper: inderst er der et lag cylinderepitel og uden på dette og inden for basalmembranen et lag myoepiteliale celler.

5 Mamma - funktion Funktionen er mælkeproduktion, laktation. Mælkesekretion omfatter sekretion af mælkeprotein og mælkefedt, hvilket foregår ved henholdsvis merokrin og apokrin sekretion. Brysterne har også en stor betydning for selve moderskabet og for den kvindelige seksualitet. Den funktionelle enhed i kirtelvævet udgøres af lobuli med tilhørende terminale ductus, den såkaldte terminale lobuloduktale enhed. Lobuli er under hormonel indflydelse af østrogen, progesteron, prolaktin m.m. og ændrer udseende og funktion i takt med menstruationscyklus, graviditet og laktation.

6 Mamma - klinik Symptomer ved sygdomme i brysterne er relativt få. En tumor i brystet er langt den hyppigste årsag til lægekontakt. Den næsthyppigste er blødning og/eller sekretion fra papillen. Smerter er ikke specielt relateret til brystkræft. Mastalgi er en klinisk diagnose karakteriseret ved smerter, men uden specifikke patoanatomiske forandringer. Ved inspektion ses efter formforandringer: forandringer af papillen, indtrækninger, og huden over brystet samt hudødem som følge af tumorcellernes blokering af lymfekarrene, hvor huden kan antage et appelsinskalslignende udseende (peau d orange).

7 Mamma - klinik Mastitis Inflammationen skyldes ofte stafylokok aureus eller streptokokker. De kliniske tegn på inflammation er rødme, varme, smerter og hævelse. Mikroskopisk ses uspecifik inflammation. Behandlingen er antibiotika og hyppige udmalkning. Fedtnekrose Fedtnekrose er altid traumatisk betinget og præsenterer sig som en relativt hård, dårligt afgrænset tumor, der kan være ledsaget af indtrækning af huden. Mikroskopisk ses nekrose af fedtvævet og fedtholdige makrofager. Fedtnekrosen heler op med fibrose.

8 Mamma non-neoplasi Fibroadenomatose Det handler om en række non-neoplastisk vækstforstyrrelse med varierende epitelproliferation og stromahyperplasi. Her er tale om benigne forandringer, dog meget forskellige fra hinanden, og nogle er forbundet med øget risiko for cancer. Her er de forskellige eksempler: Skleroserende adenose Viser sig som en palpabel tumor, indeholder mikroforkalkninger. Mikroskopisk ses proliferation af gangene i lubulus. Bindevævsproliferation og sklerosering medfører at gangene i lobulus deformeres, klemmes og forvrides. Hvis der er flere lobuli der er involveret, taler man om adenose-tumor. Uafklaret om den er forbundet med cancerrisiko

9 Mamma non-neoplasi Radialt ar Arlignende indtrækning med et fast, hvidligt, ofte stribet, uskarpt afgrænset område centralt. Ikke forbundet med cancerrisiko Duktal epitelhyperplasi Kan indeholde mikroforkalkninger og cystedannelse, her ses proliferation af epitelcellerne i ductus, hyperplasien omfatter begge epiteltyper. Ved nogle tilfælde kan hyperplasien ledsaget af epitelatypi og der er cancerrisiko forøget. Lobulær epitelhyperplasi Ses ikke så ofte, og hyperplasien findes i alveolerne, som udspiles af ensartede lyse celler. Også her ses epitelatypi og er derfor forbundet med cancerrisiko

10 Mamma non-neoplasi Duktektasi Duktektasi er en dilatation af intermediære og store ductus. Den kan give symptomer som smerter, tumordannelse, papilsekretion og papilinvertering. Ætiologien er uklar og der ses ingen sammenhæng med graviditet og amning. Mikroskopisk ses en cystisk dilateret ductus indeholdende skummakrofager og omgivet af lymfocytter og plasmaceller. Cyster Cystedannelser i brysterne er dilatationer i lobuli. Større cyster viser sig som palpable, runde, glatte tumorer og er relativt simple at diagnosticere mammografisk, evt. kombineret med UL. Cysterne indeholder væske, varierende i farve fra lyst gult til mørkere brunt. De recidiverer sjældent efter punktur. Mikroskopisk er de udklædt med et affladiget epitel og ikke sjældent er cystedannelsen ledsaget af apokrin metaplasi. Gynækomasti Den almindeligste benigne forandring hos mænd

11 Mamma - neoplasi Benigne tumorer Fibroadenom Fibroadenom forekommer i alle aldersklasser, men er hyppigst hos yngre kvinder. Ved palpation føles en afrundet, frit bevægelig tumor op til et par cm i diameter. Snitfladen er skinnende, ensartet eller let trabekulær og hvidlig. Mikroskopisk er billedet karakteriseret ved proliferation af både epitel og stroma. Gangene danner forgrende kløfter i stroma. Fibroadenomer bliver aldrig maligne. Phyllodes tumor Kan opfattes som en variant af fibroadenom. Den har mikroskopisk et mere cellerigt stroma, som til tider indeholder mitoser. Nogle gange er det vanskeligt at afgøre, om den er benign eller malign.

12 Mamma - neoplasi Papillom Papillom forekommer som solitære, centrale papillomer tæt ved papillen og som multiple papillomer (papillomatose) perifert i mammae. De centrale papillomer viser sig altid ved sekretion eller blødning fra papillen. De består af en bindevævsgrundstok beklædt med benignt epitel og myoepitel. De er altid benigne. Papillomatose sidder i de små ductus i mamma og er undertiden led i en fibroadenomatose. Her kan epitelet vise atypi eller carcinoma in situ.

13 Mamma - neoplasi Carcinoma in situ Forekomst af maligne tumorceller i gange eller alveoler men uden indvækst i det omgivende stroma. Der findes to slags: Duktalt carcinoma in situ Lobulært carcinoma in situ

14 Mamma - neoplasi Duktalt carcinoma in situ (DCIS) Er den hyppigste form. Man skelner mellem 2 former: comedo carcinoma in situ og andre. Risikoen for progression til invasivt karcinom varierer afhængig af typen og er størst for comedotypen svarende til 75 % over 5 år. DCIS kan ofte ses ved mammagrafi som mikroforkalkninger, også inden forandringer har resulteret i en palpabel tumor. Mikroskopisk findes ductus udfyldt af uddifferentierede epitelceller uden forekomst af myoepitel. Comedotypen er karakteriseret af store pleomorfe celler i en solid proliferation med central nekrose (comedo). De øvrige har mindre celler og mikropapillifert vækstmønster. Basalmembranen er intakt.

15 Mamma - neoplasi Lobulært carcinoma in situ (LCIS) Er ikke symptomgivende og specielt ikke tumordannende. LCIS findes hyppigst hos perimenopausale kvinder. Den er karakteriseret ved bilateral forandring og er forbundet med en lavere risiko for cancerudvikling end DCIS. Mikroskopisk ses en eller flere forstørrede lobuli med forstørrede alveoler, der er fuldstændig udstøbt af moderat store ensartede celler med runde kerner og lyst cytoplasma.

16 Mamma - neoplasi Paget disease of the nipple En særlig klinisk præsentation af duktalt carcinoma in situ eller invasivt karcinom karakteriseret ved rødme og eksematisering og evt. ulceration af papil og areolaområdet. Her findes tumorcellerne i epidermis. Tilsvarende forandringer kan ses i huden ved cancer i vulva og anus, såkaldt ekstramammær Pagets sygdom.

17 Mamma neoplasi Adenokarcinom - mammacancer Mammacancer er den hyppigste cancerform hos kvinder i den vestlig verden. Der er en familiær disposition. Derudover er der påvist en vis sammenhæng med høj social status, natarbejde, få og sene fødsler, lang fertilitetsperiode og overvægt. Desuden har forskellige proliferative tilstande i brystet en øget risiko i varierende grad. Den udviser stor heterogenicitet, hvad væksthastighed og spredning angår. Den gennemsnitlige tumorfordoblingstid er hos yngre 80 dage og hos ældre 150 dage.

18 Mamma - neoplasi Adenokarcinom mammacancer (fortsat) Der er identificeret i 2 specifikke gener: BRCA1 (kromosom 17) BRCA2 (kromosom 13) Generne er hovedansvarlige for den arvelige form for mammacancer, der udgør ca. 10% af alle tilfælde. Aktivering af protoonkogener er også fundet. Specielt kendt er overekspressionen af HER2 (antistof mod den: Herceptin), der særligt ses i duktalt carcinoma in situ af comedotype og duktale karcinomer med høj malignitetsgrad.

19 Mamma - neoplasi Tumor er hård og uskarpt afgrænset og ofte med tynde udløbere i det omgivende væv. På snitfladen kan man ofte se tynde, gullighvide kalkagtige striber som elastoid degeneration i tumorstromaet. Man inddeler tumor histologisk i 2 hovedtyper: Det duktale karcinom (75%) Det lobulære karcinom (10%) Uanset type antager man, at mammacancer udgår fra cellerne i den lobulo-duktale enhed. Det duktale karcinom er karakteriseret ved at indeholde områder med tubulære formationer blandet med områder med solid opbygning. Kernerne kan have varierende grader af polymorfi, ligesom mitosetallet kan være højst varierende. Afhængig af graden graderes de duktale karcinomer i 3 malignitetsgrader. Det lobulære karcinom er karakteriseret ved små og ensartede tumorceller, som typisk vokser diffust infiltrerende som enkeltceller eller i enkeltcellerækker i et rigeligt bindevævsstroma.

20 Mamma - sygdomsforløb Symptomet er en palpabel tumor og sjældent smerter. Store tumorer kan medføre indtrækning af huden og hudødem. Mammacancer metastaserer først og fremmest til de regionale lymfeknuder i aksillen. Næstefter lymfeknudemetastaser ses metastaser i knogler, pleura, lunger og lever. Metastaser kan også optræde flere år efter, selvom man har fjernet primærtumor. TNM-klassifikation anvendes ikke ved mammakarcinomer.

21 Mamma - mammografi Mammografi er en røntgenundersøgelse af brystet og anvendes til screening og undersøgelse for tumorer, både benigne og maligne. Ultralydsundersøgelse anvendes også og sædvanligvis som supplement til mammografi. Undersøgelsen bidrager specielt til differentialsdiagnostik af cyster og solide tumorer. Mikroforkalkninger er den ikkepalpable forandring i brystet, der hyppigst fører til yderligere undersøgelse.

22 Mamma - behandling Behandlingen er kirurgisk, enten i form af fjernelse af hele brystet (mastektomi) eller af fjernelse af tumor med omgivende sundt væv (lumpektomi) med efterfølgende postoperativ strålebehandling af det resterende kirtelvæv. Ved begge operationstyper fjernes også lymfeknuder i aksillen med metastaser, dels som kurativ behandling, dels med henblik på fastlæggelse af sygdomsstadiet. Afhængig af indgrebet, af tumorstørrelse og type, af malignitetsgrad og spredning til aksillen, samt hormonreceptorforhold kan den postoperative behandling variere fra ingen til stråle og/eller kemoterapi eller endokrine behandling. Kemoterapien medfører ud over tumorcelledrab, kastration og nedsat produktion af østrogen og progression.

23 Mamma - behandling Østrogen- og progesteronreceptorer I mange mammakarcinomer har tumorcellerne i kernen receptorer for østrogen og progesteron og stimulation af disse receptorer medfører øget cellevækst. Hvis over 10% af tumorcellerne udtrykker positiv reaktion for disse receptorer, er der stor sandsynlighed for at de responderer på behandling med en østrogenreceptor-antagonist (Tamoxifen) Epidermal growth factor-receptorer En del mammakarcinomer, der har negative østrogenreceptorer, viser overekspression af væsktfaktorreceptoren HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2, c-erbb2), som er lokaliseret i cellemembranen. Overekspression af receptorproteinet kan påvises immunhistokemisk og i nogle tilfælde suppleres ved hjælp af FISH-teknik. Her har patienten gavn af behandling med et monoklonal antistof rettet mod HER2-receptoren, Herceptin.

24 Mamma Prognostiske faktorer

25 Case 55 årig kvinde med en 15 mm stor tumor Invasivt duktalt karcinom Malignitetsgrad II Østrogen receptor negativ HER2 positiv (3+) Ingen spredning til sentinel lymfeknude i aksillen Røntgen af thorax ia.

26 Behandling af case Alder: Patienten er 55 år. Hun er i lavrisiko gruppe netop fordi hun i den alder ikke danner østrogener (hormoner kan give nemlig øget vækst). Tumor 15 mm: Den er lille, T1. Derfor større overlevelse. Gradering: Invasiv duktalt karcinom: Grad II Afhængig af graden af tubulusdannelse, kernepolymorfi og antallet af mitoser, graderes de duktale karcinomer i 3 malignitetsgrader. Malignitetsgraden har betydning for prognosen. Patienter med malignitetsgrad I har en signifikant bedre prognose end patienter med malignitetsgrad II og III. ER- : østrogen negativ kræften vokser stadig, selvom der ikke dannes østrogen. Tumoren er altså uafhængig af østrogen, derfor virker antagonisten ikke som antihormon behandling HER2+ 3+: HER2 s gen sidder på kromosom 17q og koder for cellemembranproteinet HER2, der er epidermal vækstfaktor receptor 2. Amplikation af genet kan medføre øget ekspression af receptoren, der ses hos ca. 20% af mammacancer patienter. Vores patient skal have Herceptin, et monoklonalt antistof. Den blokerer den ekstracellulære del af HER2. TOP2A: Hun har TOP2A amplikation. TOP2A sidder tæt på HER2 genet på kromosom 17. den regulerer celleproliferation og er DNA-modificerende enzym. Antracykliner (har kraftige bivirkninger) bindes til TOP2A efter brud på dobbelt helix og inducere letal skade. Teorien siger, at TOP2A viser øget følsomhed overfor antracyklin ved amplikation eller deletion som vises vha. FISH.