Kardiovaskulær farmakologi. Hypertension. Behandlingsprincipper. Kardiovaskulær farmakologi. Kap Hvorfor hypertension skal behandles?

Transkript

1 Kap Thomas Dalsgaard., Kontor: Bartholinbygningen, 3. sal, lokalenr: 349 Hypertension Definition: Systolisk BT > 140 mm Hg Diastolisk BT > 90 mm Hg Blodtryk (BT) = hjertets minutvolumen (SV x frekvens) x modstand Modstanden er øget Hvorfor hypertension skal behandles? Komplikationer til hypertension Hypertensive Malign hypertension (fundus hypertonicus IV) Hjerneskade (encefalopati) Hjerneblødning (haemorragia cerebri) Venstre ventrikelhypertrofi Kongestiv hjerteinsufficiens/svigt Nyreinsufficiens Aortadissektion Arteriosklerotiske Blodprop i hjernen (thrombosis cerebri) Iskæmisk hjertesygdom Angina pectoris, myokardieinfarkt, rytmeforstyrrelser Perifer arteriel insufficiens (claudicatio intermittens) Behandlingsprincipper Risikofaktorer: Familiær disposition til Kardiovaskulær sygdom, Hyperkolesterolæmi (> 6,5 mm eller LDL > 4,0 mm, Mænd > 55 år, kvinder > 65 år, abdominal fedme Lav risiko: Non farmakologisk BT-kontrol hver måned Middel risiko: Nonfarmakologisk intervention under BT-kontrol i 3-6 mdr Høj/meget høj risiko: Farmakologisk intervention Farmakologiske behandlingsmuligheder ACE-hæmmere (angiotensin I converting enzyme inhibitors) AIIA (=AT 1 ) (angiotensin II receptor type 1 antagonister) β-adrenoceptor antagonister (β-blokkere) Calcium antagonister (calciumkanalblokkere) Diuretika 1

2 ACE-hæmmere og AT 1 -receptor antagonister Binyre Aldosteron (ADH) Renin-angiotensin systemet Reninhæmmere Øget Na+og vand reabsorption Angiotensinogen Renin Vaskulær vækst Angiotensin I Angiotensin II Vasokonstriktion ACE ACE-hæmmere Bradykinin Vasodilatation AT 1 -receptor antagonister ACE-hæmmere Enalapril, ramipril, kaptopril, lisinopril, perindopril Blokerer ACE (Angiotensin I converting enzyme). Perifer modstand (og nedbrydningen af bradykinin hæmmes). Na + -udskillelsen Ligeværdigt førstevalg til hypertensionsbehandling Særlig gavnlig ved samtidig hjerteinsufficiens, diabetes eller manifest arteriosklerotisk sygdom - også gavnlig virkning hos normotensive! Tør hoste (bradykinin), svimmelhed, ortostatisk hypotension, besvimelse, hyperkaliæmi (via hæmmet aldosteron) AT 1 -receptor antagonister Losartan, candesartan, irbesartan, valsartan Perifer modstand. Na + -udskillelsen Særligt fordelagtig ved diabetisk nefropati Til hjerteinsufficiens ved ACE-hæmmerintolerans Ingen bivirkninger Svimmelhed, ortostatisk hypotension, hyperkaliæmi S-kreatinin bør følges β-adrenoceptor antagonister (β-blokkere) Atenolol, metoprolol, carvedilol, bisoprolol Blokerer β 1/2 -receptorer. Selektivt. Egenstimulerende virkning. Hjertets minutvolume, samt (på sigt) perifer modstand. Reduktion i renin-sekretion reduceret [angiotensin-ii] Blodtryk Træthed, svimmelhed, søvnforstyrrelser, mareridt, depression, gastro-intestinale gener, bradykardi, AV-blok, kolde hænder og fødder, bronkospasmer, ændret lipidprofil, øget insulinresistens, seponeringssyndrom. Calcium-antagonister (Calciumkanalblokkere) Calcium-antagonister Dihydropyridin-derivater (Amlodipin, nifedipin, felodipin) Karselektive Nifedipin Verapamil Non-dihydropyridiner Papaverin-derivat = Verapamil Benzodiazepin-derivat = Diltiazem Påvirker både hjerte- og karmuskulatur Diltiazem 2

3 Calcium-antagonister (Calciumkanalblokkere) Blokerer calciumkanaler Kardilaterende: Perifer modstand hjertets arbejde Dilatation af koronararterier hjertets blodgennemstrømning Natriuretisk effekt i lav dosering Negativ ino- og kronotrop virkning (Non-dihydropyridiner) OBS: Verapamil/diltiazem og β-blokkere =>KONTRAINDICERET Diurektika - Farmaka, der øger udskillelsen af Na + og dermed vand Loop diuretika -Furosemid Ascenderende ben 25% øget udskillelse Tiazider -Bendroflumetiazid Distale tubuli 10% øget udskillelse Kaliumbesparende - Spironolakton Samlerør 3% øget udskillelse Diuretika Tiazider Volumen (Na + -udskillelse ). På længere sigt, perifer modstand Hypokaliæmi, metabolsk alkalose Loop diuretika Volumen (Na + -udskillelse ). Hypokaliæmi, metabolsk alkalose, kraftig diurese Kaliumbesparende Volumen (Na + -udskillelse ). Svagt virkende. Anvendes især som supplement til anden diuretisk behandling Hyperkaliæmi Behandling med diuretika; Karakteristika 3 diuretiske grupper (tiazider, loop, kaliumbesparende) Forskellig virkningsprofil pga forskellige angrebspunkter i tubuli, kombinationsbehandling virker synergistisk Alle øger natrium- og hermed vandudskillelse Renal kompensation dæmper effekten over tid, hvorfor kombinationsbehandling ofte anvendes Stofferne tolereres generelt godt og anvendes meget Elektrolytforstyrrelser er næsten uundgåelige, især hypo-/hyperkaliæmi Vigtigste indikationer: Hjerteinsufficiens, hypertension, lever- og nyresygdom Tiazider er til moderat diuretisk behov det generelle førstevalg Ved akut og kraftigt virkningsbehov samt ved nyreinsufficiens anvendes loop Kaliumbesparende, specielt spironolakton, har visse specielle indikationsområder (hjerteinsufficiens, leverinsufficiens, hypokaliæmi) Øvrige præparater Pulmonal hypertension Der er kun mangelfuld dokumentation for α- blokkere, central virkende antihypertensiva og aldosteron-antagonisternes effekt på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet I ALLHAT-undersøgelsen blev doxazosin-armen (α-antagonist) lukket præmaturt pga øget forekomst af hjertesvigt De hyppigst anvendt centraltvirkende antihypertensiva i DK er; Metyldopa = α 2 -adrenoceptor agonist (ved graviditet) (Monoxidin) Karakter: Tryk ofte > 30 mmhg i hvile Symptomer Funktionsdyspnøe, Ortopnøe Besvimelse Tegn på højresidig hjertesvigt Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år 3

4 Pulmonal hypertension - Endotelfunktion Pulmonal hypertension -Farmaka Prostacyklinanaloger Iloprost Endothelinreceptor-antagonist Bosentan Fosfodiesterase type 5 hæmmer Sildenafil Antikoagulantia Calciumkanalblokker Nifedipin, amlodipin virker ved 10-15% Angina pectoris ( hjertekrampe ) Årsag Myokardieiskæmi: Hjertets iltbehov iltforsyning Symptomer Smerter i brystet, udstråling til venstre skulder og arm. Smerter udløst af anstrengelse (stress, varme, kulde, osv) Angina pectoris Farmakologisk behandling Angina pectoris Farmakologisk behandling Hjertets iltbehov iltforsyning Hjertets iltbehov = iltforsyning Fyldningstryk (preload) Ventrikelvægtryk (perfusion) Minutvolume Tømningstryk (afterload) Koronare gennemstrømning 4

5 Angina pectoris -Farmaka Vasodilatatorer Organiske nitrater Nitroglycerin (glyceryltrinitrat), isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat Calcium antagonister Amlodipin, diltiazem, verapamil, felodipin K + -kanalåbnere Nicorandil β-adrenoceptor antagonister Atenolol, metoprolol, carvedilol, bisoprolol Angina pectoris; Farmakologisk behandlingsstrategi Akut angina pectoris-anfald Nitroglycerin/isosorbiddinitrat Dilaterer koronarkar Universel kardilatation = reduktion i pre- og afterload Anfaldsprofylakse Nitratpræparater med protraheret virkning Kaliumkanalåbnere (Nicorandil) Reducerer pre- og afterload via vasodilatation Calcium antagonister Kardilaterende Negativ inotropi β-adrenoceptor antagonister Dæmper anfaldsprovokerende stimuli (stigning i puls og BT ved fysisk aktivitet eller psykisk anspændelse) Glyceryltrinitrat (nitroglycerin) Glyceryltrinitrat (nitroglycerin) Administration: Sublingualt, p.o., i.v. spray, kutant Bivirkninger: Ortostatisk hypotension, takykardi, ansigtsrødme, hovedpine, toleranceudvikling Hjerteinsufficiens Definition: Hjertet er ikke i stand til at opretholde det minutvolumen, som er tilstrækkeligt for at forsyne vævene med ilt KARDIELLE ÅRSAGER: -Iskæmisk hjertesygdom -Myokardit -Kardiomyopati -Klaplidelser -Medfødt hjertefejl EKSTRAKARDIELLE: -Hypertension -Anæmi -Infektion -Endokrine lidelser AKUT = lungeødem eller kardiogent shock HJERTEINSUFFICIENS KRONISK Takykardi, dyspnø, nedsat arbejdstolerance, væskeretension, arytmier Arytmier Pumpesvigt Død 5

6 Kronisk hjerteinsufficiens -Kompensationsmekanismer til opretholdelse af tilstrækkeligt minutvolumen Ventrikel dilatation Hypertrofi Cardiac output Trombedannelse Sympatisk nerveaktivitet Parasympatisk nerveaktivitet Kompensationsmekanismer Aldosteron Adrenalin Renin Pre- og afterload forøges yderligere Lungestase og perifere ødemer Svigt Behandling af kronisk hjerteinsufficiens Non-farmakologisk Fysisk træning Ernæring (salt- og væskereduktion, rygestop, alkohol) Vægtkontrol Influenza-vaccination Farmakologisk Kirurgisk/invasiv Farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens (Afhængig af sværhedsgrad) ACE-hæmmere/AT 1 -receptor antagonister β-adrenoceptor-antagonister Diuretika Digitalisglykosider (digoxin, digitoxin) Aldosteron-receptor antagonister (spironolakton) Nitrater (hydralazin, isosorbidnitrat) Desuden Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika etc Farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens Digoxin Virkningsmekanisme β-blokkere (metoprolol) Aldosteronreceptorantagonister (spironolakton) Diuretika Vasodilatorer (hydralazin, nitrat) ACE-hæmmere (captopril) AT 1 -receptor antagonister (losartan) 6

7 Digoxin Blokerer Na + /K + -ATPasen [Ca 2+ ] i inotropi Parasympatisk nerveaktivitet hjertefrekvens /forgiftning Hyppige! Lille terapeutisk index Kardielle: Ventrikulære extrasystoler, takykardi, sinusbradykardi, pauser, atrial takykadi med vekslende AVblok Ekstrakardielle: Gastro-intestinale gener, søvnighed, hukommelssvækkelse, hovedpine, gynækomasti, muskeltræthed, rastløshed, eufori, psykotiske symptomer, konfusion, depression, gulsyn, pletvis tågesyn ( snefnug ), nervesmerter Hjertearytmier Arytmimekanismer Generelt: livstruende svært at diagnosticere svært at anbefale en behandling (uspecifikke midler) diskutabelt om behandlingen forbedre prognosen Hjertearytmi: afvigelse fra den normale sinusrytme: takykardi (hurtig rytme) bradykardi (langsom rytme) ekstrasystoler blokeret sinusoverledning (AV-blok) atriet: takykardi ( ), flagren ( ), flimren ( ) Supraventrikulær Smalle QRS-komplekser Atrier, AV-knude, His-strukturer Ventrikulær Brede QRS-komplekser Grenbundter, Purkinjefibre, ventrikelmyokardium Hjertearytmi Symptomer Palpitationer (fornemmelse af hurtig, uregelmæssig eller kraftig hjertebanken, evt fornemmelse af at et hjerteslag falder væk), svimmelhed, åndenød, angst med svedtendens. Akut hjerteinsufficiens (Afli, afla) Hjertestop (ventrikelflimmer) Besvime (AV-blok, syg sinusknudesyndrom, paroksystisk ventrikulær takykardi) Polyuri (i forbindelse med eller efter takykardianfald) Årsager Hjertelidelser Myokardieinfarkt, hypertensiv hjertesygdom, akut eller kronisk hjerteinsufficiens, klaplidelser, myokardit, degenerative abnormiteter i ledningsapparatet Farmaka Fx atropin, betablokkere, digoxin, neuroleptika, antiarytmika Elektrolytforstyrrelser Især kalium, calcium, magnesium samt syre-base forstyrrelser Endokrine lidelser Tyreotoksikose, myxødem, fæokromocytom Andet Vasovagalt tilfælde, elektricitetsulykker, hypovolæmi, hypoksi, akut feber, anæmi, hyper- og hypotermi Antiarytmika; Generelle behandlingsprincipper Visse arytmier er ubehagelige men benigne (supra- og ventrikulære ekstrasystoler hos iøvrigt hjerteraske) Behandling tilstræber at genetablere normal sinusrytme eller patientens grundrytme før den behandlingskrævende arytmi Farmakologisk/nonfarmakologisk (pacemakere, implanterbar defibillatorer, katederbaseret ablation af substrat) Art og intensitet af behandlingen afhænger af: Udløsende årsager Er patienten hjerteinsufficient eller ej Proarytmi Visse antiarytmika kan i non-toksiske doser udløse maligne arytmier Betablokkere (- sotalol), calcium-antagonister, digoxin: Ikke proarytmogene, dvs kan opstartes ambulant Kinidin, flekainid, prpafenon, sotalol, amiodaron: Proarytmogene, opstart under EKG-monitorering Lidokain og adenosin: Kun i.v. administration under EKGmonitorering 7

8 Antiarytmika; Klasseinddeling Klasse I = Natriumkanal antagonister Hæmmet depolarisationshastighed og dermed konduktionshastighed Kinidin, lidokain, flekainid, propafenon Klasse II = β-adrenoceptor antagonister Hæmning af sympatikus propranolol Klasse III = Kaliumkanal antagonister Forlænget QT-interval og refraktærperiode Amiodaron, sotalol Klasse IV = Calcium antagonister Hæmmet frekvens og hjerteaktivitet Verapamil, diltiazem Desuden Digoxin: Hæmmet AV-overledning via vagussensibilisering Adenosin: AV-blok Klasse I Na + -kanal-antagonister Hæmmer depolarisationshastigheden og dermed konduktionshastigheden Hurtig depolarisering Øget Na + konduktans = fase 0 Klasse II β-adrenoceptor antagonister Reducerer indirekte fase 4 slope via blokade af noradrenalins positive kronotrope virkning Hurtig repolarisering Lukning af Na + -kanaler Cl- influx Plateau (fase 1+2) Langsom, forlænget åbning af Ca 2+ -kanaler Er desuden assisteret af in-ward rectification: Når membranen er depolariseret, falder K + - konduktansen. Dvs, at K +, der normalt vil strømme ud, bliver inde i cellen, der dermed bliver mere positiv. Endelig repolarisering (fase 3) Lukning af Ca 2+ -kanaler Forlænget åbning af K + -kanaler Klasse III: Blokade af K + -kanaler Repolarisering skyldes især åbning af K + -kanaler K + efflux V M mere negativt Klasse IV: Calcium antagonister Potential-afhængige calciumkanaler i AV-knuden hæmmes nedsat impulsdannelse i atrierne Dyslipidæmi - Arteriosklerose Definition: Aflejring af fedtstof i det inderste lag af arterievæggen Årsag: Grundlæggende årsager og udviklingsmekanismer ukendt Hyperlipidæmi, ændringer i lipoproteiner, hypertension, og hormonforstyrrelser, (rygning, fedtholdig ernæring, manglende motion) Dyslipidæmi - Behandling Non-farmakologisk Diætisk, rygestop, motion Farmakologisk Lipidsænkende Statiner, fibrater, anionbyttere, nikotinsyrederivater, kolesterolabsorptionshæmmere Dyslipidæmi - Behandling 1. Anionbyttere (kolestipol, kolestyramin). Binder til galdesyre i tarm 2. Fibrater (bezafibrat, gemfibrozil). Aktivering af lipoproteinlipase. VLDL i plasma. 3. Nikotinsyre (acipimox). Hæmmer frigørelse af fedtsyrer fra fedtvæv 4. Statiner (lovastatin, atorvastatin, pravastatin, simvastatin). Hæmmer kolesterolsyntese (HMG-CoA reduktase) 5. Kolesterolabsorptionshæmmere 8

9 Risikopatienter i tandlægepraksis Hypertension Obs: lokalanalgetika med adrenalin/ortostatisk hypotension/blødningsrisiko Angina pectoris Hvis operation: Obs: sedation/lokalanalgetika adrenalin Hjerteinsufficiens Obs: dyspnø Obs: lokalanalgetika med adrenalin Pacemaker Obs: elektrokirurgi NSAID præparater (påvirker nyrefunktionen) 9