KNOGLESVULSTER: KÆMPECELLETUMOR I KNOGLE (GCT) KÆMPECELLETUMOR I KNOGLE (GCT) Molekylær genetik

Transkript

1 KNOGLESVULSTER: Borderline tumorer: Kæmpecelletumor i Knogle (GCT) DIAGNOSTISKE ANGREBSPUNKTER: Klinik. Lokalisation RTG fund Makro/mikroskopi Immunhistokemi / Enzymfarvning MULTIDICIPLINÆRT TEAMWORK En benign, men lokal aggressiv primær knogleneoplasi, opbygget af mononukleære celler, makrofager, og store osteoklastlignende kæmpeceller. En højmalign neoplasi, udgået fra GCT, kan sjældent identificeres ved primærdiagnosen (= primær malign GCT), eller efter tidligere behandling (stråleterapi eller kirurgi) af konventionelt GCT (= sekundær malign GCT) Syn.: Osteoklastom Molekylær genetik Molekylær genetik De mononukleære celler er neoplastiske, og har mulig osteoblastær fænotype, som inducerer dannelsen af osteoklast-lignende kæmpeceller, via ekspression af NF-KB aktivator (RANK = Receptor Activator of Nuclear Kappa) RANKL De osteoklastære kæmpeceller udtrykker RANK receptor, som binder til RANKL (ligand) på de mononukleære celler Driver mutation i H3F3A histon gen RANK KLINIK LOKALISATION 1

2 KLINIK Udgør ca. 5 % af alle knogletumorer (ca. 20 % af alle benigne) Opstår i det mature skelet (oftest år; mean: 34 år) Kun sjældent hos børn F > M LOKALISATION: Epi-/metafysær (og apofyser) i lange rørknogler Ved åben epifyseskive centreret i epifyse 50% i proksimale tibia og disale femur Også hyppigt lokaliseret i distale radius Sjældent i vertebra og flade knogler Kraniofacielt associeret med mb. Paget of the bone 1 % er multifokale (oftest små knogler i hånd og fod) KLINIK SYMPTOMER: Smerter og hævelse Sjældent patologisk fraktur BEHANDLING: Curettage (+ diverse adjuvanser / cement) En bloc resektion ved store tumorer (+ rekonstruktion) Behandling med RANK-ligand inhibitor (denosumab) som supplement til stråleterapi i vanskelige tilfælde Stråleterapi ved udbredte tumorer og hvor komorbiditet udelukker kirurgisk intervention KLINIK PROGNOSE: Ca. 25 % recidiverer ved behandling med curettage, oftest indenfor 3 år Hos 1-2 % ses metastaser, primært til lungerne, ligesom tumor kan sprede sig i bløddelene o Metastaser kureres ved resektion o Metastaser kan evt. behandles med denosumab Metastaserende GCT er hyppigst hos patienter med patologisk fraktur og/eller multiple recidiver efter gentagne curettager BILLEDDIAGNOSTIK Lytisk, intra-medullær og oftest eccentrisk Udbredelse fra subkondral knogle til metafyse Kan ekspandere knoglen og elevere periost, men har oftest veldefinerede grænser Medullære margin er oftest skarpt afgrænset Kan sjældent udvise kortikalt gennembrud med spredning i omgivende bløddele Sekundær cystisk degeneration (ABC-udvikling) Efter denosumab behandling er tumor ofte skleroseret og er knogleformativ (danner osteoid og ses med tencelle proliferation; (Dxx.: fibroblastært OS) BILLEDDIAGNOSTIK BILLEDDIAGNOSTIK 2

3 BILLEDDIAGNOSTIK BILLEDDIAGNOSTIK MAKROSKOPISK PATOLOGI Oftest mellem 5 15 cm i diameter Sprød, fragil konsistens Hæmoragisk / rød-brun Solid, evt. fokal cystisk omdannet Eroderer kortikale knogle Velafgrænset i den medullære knogle Velafgrænset i henseende til bløddele, hvor evt. tumorbuds typisk omgives af en skal, bestående af reaktiv, nydannet knogle GCT kan infiltrere ledbrusk, ligamenter, synovialis, bløddele, m.fl. MAKROSKOPISK PATOLOGI MAKROSKOPISK PATOLOGI MAKROSKOPISK PATOLOGI 3

4 MIKROSKOPISK PATOLOGI De mononukleære celler er diagnostiske og udgør den neoplastiske komponent i GCT De mononukleære celler synes at vokse i nærmest syncytialt mønster, uden erkendelige cellegrænser De mononukleære celler har runde/ovale cellekerner, med nukleolus, og er cytologisk identiske i mono- og multinukleære celler Talrige multi-nukleære, osteoklastlignende kæmpeceller spredt uniformt i tumor Kæmpeceller har ofte > 50 kerner MIKROSKOPISK PATOLOGI De mononukleræe celler er mitotisk aktive, og kan udtrykke cytologisk atypi, specielt i tumorområder med blødning og/eller fibrinaflejring Der kan ses foci med nekrose og vaskulær invasion MIKROSKOPISK PATOLOGI MIKROSKOPISK PATOLOGI Sekundære forandringer ytrer sig ved aflejring af hæmosiderin, aggregater af xantomceller, cystiske forandringer og knoglenydannelse (osteoid) MIKROSKOPISK PATOLOGI Der kan udvikle sig store områder domineret med tencelle-proliferation (BFHlignende), som kan være helt uden de ordinære mono- og multi-nukleære cellekomponenter Dette ses især efter denosumab-terapi, hvor mono- og multinukleære komponenter helt kan forsvinde med samtidig tiltagende knogleformation MIKROSKOPISK PATOLOGI GCT med udtalt woven bone / osteoid formation Understreger det osteoide potentiale i tumors mononukleære komponent, og kan give Dxx. vanskelighed overfor udvikling af OS (atypi? / malign osteoid? / nekrose? / osteoblastært arrangement / GCT-morfe?) 4

5 MIKROSKOPISK PATOLOGI: IHC MIKROSKOPISK PATOLOGI: IHC Mononukleære cellekomponent udviser nukleær reaktion for p63 p63 Expression in Giant Cell-Containing Lesions of Bone and Soft Tissue. Archives of pathology & laboratory medicine 135(6):776-9, 2011: This study shows that although p63 is expressed by most giant cell tumors of bone, its lack of specificity limits its use as an immunohistochemical marker in the differential diagnosis of giant cell-containing lesions of bone and soft tissue. Osteoklastære cellekomponent udviser cytoplasmatisk reaktion for histiocytære markører (fx +CD68 og +CD163) Anti-Histone H3.3 G34W Rabbit Monoclonal Antibody, Clone RM263 Targeteret behandling med denosumab DIFFERENTIALDIAGNOSER (Dxx.) Non-ossificerende fibrom / BFH Kondroblastom Kæmpecelle reparativt granulom / Brown tumor of hyperparathyroidism Aneurysmal knoglecyste Kæmpecelle-rigt osteosarkom DIFFERENTIALDIAGNOSER (Dxx.) Sekundære forandringer Brown tumor of Hyperparathyroidism Multifokalitet Ofte aggressiv vækst Osteoklastlignende kæmpeceller opkoncentreres i områder med blødning Oftest tencellet morfologi Cellekerner i tenceller og osteoklast-lignende celler er ikke identiske Solitær Multiple Lunge implantater Malign Transformation (dedifferentiering) Nekrose Fibrohistiocytær (xantomatous) Recidiv i Sekundær aneurysmal bløddele knoglecyste Sekundære fænomener i konventionel GCT og i recidiver efter tidligere behandling af GCT 5

6 Sekundære forandringer Sarkomatøs dedifferentiering (oftest OS-lignende morfologi) CASE årig mand med hurtigt opstået recidiv efter udskrabning af tumor proksimalt (helt overvejende epifysært) i ve. tibia. Biopsi. Diagnose: Kæmpecelletumor / Osteoklastom i knogle 13 / 13 rigtigt svar! Effekt af Denosumab (anti- RANK-ligand inhibitor), som inducerer nekrose, efterfulgt af udbredt reaktiv fibrose og woven bone Dxx.: malign GCT; kondroblastom (bruskkomponent); reparativt granulom (hånd/fod/kæber); ABC; osteoblastom; PVNS; giant-cell OS. IHC: mange gode forslag men CD63 ikke nævnt. CASE 15 CASE 15 KNOGLESVULSTER: Kordom DIAGNOSTISKE ANGREBSPUNKTER: Klinik. Lokalisation RTG fund Makro/mikroskopi Immunhistokemi MULTIDICIPLINÆRT TEAMWORK KORDOM En primær malign knogletumor med cytologisk fænotype, som svarer til notochordale celler (chorda dorsalis celler) Udgår evt. fra benign notochordal-celle tumor, omend dette ikke er sikkert bevist 6

7 KORDOM Molekylær genetik KORDOM klinik Der kan identificeres flere genetiske abnormiteter i både sporadiske og familiært optrædende kordomer Familiært optrædende kordom (muligvis med autosomal dominant arvegang) er sjælden, og der kan påvises duplikation af Brachyuru-/T-gen, som fører til opreguleret T-brachyury (en transskriptionsfaktor) Der er øget incidens af kordom hos børn med tuberøs sklerose KORDOM - klinik Udgør ca. 5 % af alle primære, maligne knogletumorer Ses oftest i aldersgruppen år M > F Meget sjælden hos børn (oftest i basis cranii); ca. 5 % opstår før 20. leveår LOKALISATION: Ses isoleret i det aksiale skelet o knogler i basis cranii o corpora vertebrales o sacrococcygealt o (ekstremt sjælden extra-aksialt) KORDOM - klinik SYMPTOMER ved lokalisation i basis cranii: Hovedpine, nakke-/halssmerter, diploipi, facilis parese, hjernestammesymptomer (ved retro-clival lokalisation), hormonelle forstyrrelse (hypofyse relateret), obstruktion i naso-pharynx, øget intrakranielt tryk SYMPTOMER ved lokalisation i columna vertebralis Rygsmerter, symptomer relateret til radikulær kompression SYMPTOMER ved lokalisation sacro-coccygealt: Smerter lokaliseret i nedre rygsøjle, coccygeni (ved coccygeal lokalisation), forstyrrelser i tarm- og blære-funktion, paræstesier i ekstremiteter Evt. palpabel tumor KORDOM - klinik BEHANDLING: Vid resektion er mandatorisk, men ofte ikke mulig Stråleterapi Kemoterapi er uvirksom (fraset dediff. kordomer) PROGNOSE: Afhænger af lokalisation, størrelse og resektabilitet Ofte ses recidiver Bedst prognose ved sakralt kordom (60-95 % 5-års overlevelse / % 10 års overlevelse) Ved vertebralt kordom ses ca. 55 % 5 års overlevelse Ved lokalisation i basis cranii ses overordnet dårlig prognose, idet ca. 50 % udviser lokal progressiv sygdom Dedifferentieret kordom har meget dårlig prognose KORDOM - vækstmønster Lokal vækst: Det typiske vækstmønster - med sygdomsbillede sv.t. den lokale destruktive vækst Metastatisk vækst: Rapporteres meget varierende; metastatisk vækst i < 5 % til 43 % af tilfældene Hyppigst ved dedifferentieret kordom, med systemisk spredning i ca. 90 % af tilfældene Typiske metastaseringsorganer er lunger, hud og knogler 7

8 KORDOM - BILLEDDIAGNOSTIK KORDOM - BILLEDDIAGNOSTIK Lytisk, destruktiv vækst Evt. forkalkninger Indvækst i omgivende bløddele I os sacrum: Meget vanskelige at se på konventionelle rtg.-billeder; anterior tumorvækst med displacering af rectum; vækst langs sakrale nerverødder MRI: lobulær tumorvækst; forkalkninger; udbredelse af tumor vurderes bedst på MRI CT: viser omfanget af den destruktive vækst i knogle; forkalkninger ses tydeligt KORDOM - BILLEDDIAGNOSTIK KORDOM - BILLEDDIAGNOSTIK KORDOM - MAKROSKOPISK PATOLOGI KORDOM - MAKROSKOPISK PATOLOGI Lokalisation i basis cranii: Oftest 2 5 cm i diameter Lokalisation i sacrum: Oftest meget store, ofte > 10 cm Udseende: Blød, gullig-brun til grå tumor Gelatinøs, lobulær snitflade Virker velafgrænset Dediff. kordom: solid og fiskekødslignende snitflade, evt. med nekrose 8

9 KORDOM - MAKROSKOPISK PATOLOGI KORDOM - MAKROSKOPISK PATOLOGI KORDOM - MIKROSKOPISK PATOLOGI 4 typer kordom: Klassisk Kondroidt kordom Dedifferentieret kordom (oftest udiff. pleomorft sarkom) Lavt differentieret kordom (cellulær, evt. rhabdoid, cellulær atypi, mitotisk aktivitet øget, ingen matrix, evt. nekrotisk Klassisk kordom: Nodulært vækstmønster Infiltrerer knoglemarven, med permeativ vækst i den spongiøse knogle Kortikal gennemvækst med dannelse af velafgrænset bløddelskomponent KORDOM - MIKROSKOPISK PATOLOGI Epiteloide celler i kohæsive strenge og øer, evt. omklamrende hinanden Mørke kerner med små nukleoli og evt. pseudoinklusioner Rigeligt eosinofilt cytoplasma, med multiple, runde til mere irregulære vakuoler, som kan indeholde en smule mucin = Fysalifore celler Ekstracellulær myxoid matrix Evt. mere udbredt pleomorfi, med cytologisk tencellekomponent Mitotisk aktivitet begrænset i klassisk kordom Nekrose er hyppig, især i større kordomer og dedifferentieret kordom KORDOM - MIKROSKOPISK PATOLOGI KORDOM - MIKROSKOPISK PATOLOGI Diff. Kondroidt kordom Kordom i basis cranii er oftest af kondroid type, og kan være vanskelig at skelne fra kondrosarkom Dediff. Dedifferentieret kordom 9

10 KORDOM - IMMUNHISTOKEMI KORDOM - IMMUNHISTOKEMI EMA CK (inkl. 8 & 19) KORDOM - IMMUNHISTOKEMI KORDOM - IMMUNHISTOKEMI S-100 Brachyury KORDOM - DIFFERENTIALDIAGNOSER (Dxx.) Metastatisk adenokarcinom Kondrosarkom Benign notokordal tumor Atypisk teratoid rhabdoid tumor (sjælden CNS tumor) CASE årig mand, som i nogle år har haft smerter lavt over korsbenet, behandlet med fysioterapi og non-steroide anti-reumatika. Rtg.: Destruktion af sacrums ve. side. Biopsi. Diagnose: Kordom 12 / 13 rigtigt svar! (Ét svar afviger: Kondrom) Dxx.: metastatisk (adeno-)karcinom; kondrosarkom; myksopapillifert ependymom; parakordom; extraskeletalt myxoidt kondrosarkom; liposarkom IHC: mange gode og relevante forslag. 10

11 CASE 20 CASE 20 CASE 20 MALIGNE KNOGLESVULSTER: Udifferentieret Pleomorft Sarkom MALIGNE KNOGLESVULSTER: ADAMANTINOM MALIGNE KNOGLESVULSTER: EWING SARKOM CK 11

12 KNOGLESVULSTER: VASKULÆRE KNOGLESVULSTER: HÆMANGIOENDOTELIOM KNOGLESVULSTER: HÆMANGIOENDOTELIOM KNOGLESVULSTER: HÆMANGIOENDOTELIOM Vimentin CD31 ERG PanCytokeratin AE1/AE3 Positive immunoreactions: Vimentin, CD31, AE1/AE3, FLI-1, ERG, INI-1, SMA (weak) FOS-B stain not available Proliferation rate estimated to 20% Negative immunoreactions: Desmin, S-100, CD34, Bcl-2, EMA, MYF-4, SOX-10, HHV8 DIAGNOSE: Pseudomyogent hæmangioendoteliom Stadium 2B OBS! Kan ofte være multifokal KNOGLESVULSTER: Primært malignt lymfom KNOGLESVULSTER: MYELOMATOSE 12

13 KNOGLESVULSTER: METASTASE 13