Høringsrapport vedrørende forslag til ændringer af Medicinrådets metoder ved vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser

Transkript

1 Høringsrapport vedrørende forslag til ændringer af Medicinrådets metoder ved vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser Medicinrådet fremsendte den 5. januar 2018 forslag til ændringer af Medicinrådets metoder vedrørende søgestrategi og kategorisering af klinisk merværdi i forbindelse med vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser i høring med en høringsfrist til den 26. januar Høringen vedrørende forslag til ændring af Medicinrådets metoder er en del af opdateringen af Metodehåndbogen for vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser, som sker på baggrund af de erfaringer, Medicinrådet har gjort sig indtil nu. Den øvrige del af opdateringen vil ikke blive sendt i høring, da det primært drejer sig om sproglige og processuelle præciseringer. Medicinrådet forventer med de nye metoder at tydeliggøre opsplitningen mellem sammenfatningen af den tilgængelige evidens på baggrund af prædefinerede statistiske metoder og den kliniske vurdering, som fagudvalget foretager. Medicinrådet har modtaget høringssvar fra følgende høringsparter: Danske Patienter Sundhedsstyrelsen Muskelsvindfonden Region Hovedstaden Lif. Følgende høringsparter har meddelt, at de ikke har kommentarer eller bemærkninger til høringen: Lægeforeningen Region Sjælland Region Midtjylland Region Nordjylland Region Syddanmark. På Medicinrådsmødet den 24. maj 2018 besluttede Rådet at omformulere terminologien omkring merværdikategorierne. Da høringssvarene forholder sig til de kategorier, som er anvendt i høringsmaterialet, er disse betegnelser bibeholdt i denne rapport, men det vil i en parentes være angivet, hvad kategorierne fremadrettet navngives til. Den nye terminologi er beskrevet i sin helhed sidst i dokumentet (afsnittet Terminologi ). Generel tilbagemelding fra høringsparterne Der er generel opbakning til de foreslåede ændringer til metoderne blandt høringsparterne. Særligt er høringsparterne positive overfor, at der bliver indført en mere entydig metode til kategorisering af merværdi, og at det bliver mere tydeligt, hvornår en mere kvalitativ vurdering får betydning i kategoriseringen. Side 1 af 12

2 Forslagene har afstedkommet en række kommentarer og ændringsforslag, som vil blive gennemgået i det følgende. Høringssvarene har givet anledning til følgende ændringer: I afsnit vedrørende søgestrategien: Formuleringen vedrørende hvilke studiedesigns, der anvendes i vurderingen, er præciseret. Formuleringen vedrørende anvendelse af upublicerede data er præciseret, og udtrykket fair sammenligning er slettet. I afsnit 6.2 er formuleringen vedr. inddragelse af konfidensintervaller i den foreløbige kategorisering blevet præciseret. I afsnit 6.2 er beskrivelsen af kategori 5 blevet rettet, så den passer med definitionen i tabel 1. I afsnit 6.2 og i tabellerne er livskvalitet blevet tilføjet i effektmålsgruppen: Alvorlige symptomer og bivirkninger, så den nu hedder: Livskvalitet samt alvorlige symptomer og bivirkninger. I tabel 1 og 2 er konfidensintervallernes grænser rettet. I tabel 3 er grænserne for negativ merværdi for absolutte forskelle ændret til UL < MKRF (høj værdi indikerer forbedring) og LL > MKRF (lav værdi indikerer forbedring). I afsnit 6.3 er beskrivelsen af usikkerhedsmål på effektmål præciseret. I øvrige afsnit i metodehåndbogen: I metodehåndbogen tilføjes en definitionsliste. I metodehåndbogen synliggøres og beskrives problematikken om OR og HR/RR. I metodehåndbogen præciseres, at konfidensintervaller baseret på andre signifikansniveauer end 95 % vil blive omregnet til 95 % konfidensintervaller, hvor dette er statistisk muligt. Til metodehåndbogen tilføjes bilag, hvor konkrete formler til beregninger som ansøger forventes at gennemføre, fremgår. Generelt vil metodehåndbogen fremover præcisere anvisningerne af, hvad Medicinrådet forventer af ansøger i forhold til statistiske analyser og rapportering af resultater. Opbygning af høringsrapport Høringsrapporten er emneopdelt, og der kommenteres derfor ikke på hvert høringssvar enkeltvis. Desuden forholder Medicinrådet sig kun til indkomne svar, der relaterer sig til de afsnit af metodehåndbogen, som er sendt i høring. 1. Litteratursøgning Hvilke data kan indgå i vurderingen af merværdi? Høringsparterne har her fremført følgende synspunkter vedrørende, hvilke data der bør indgå i vurderingen af merværdi: Upublicerede data, herunder data-on-file og konferenceabstracts, bør kunne indgå i Medicinrådets vurderinger. Der er forslag om, at upublicerede data kan holdes konfidentielle i 12 måneder efter Medicinrådets anbefaling af et nyt lægemiddel. Hvad der menes med fair sammenligning i forhold til at anvende upublicerede data. Side 2 af 12

3 Hvordan vil Medicinrådet forholde sig til viden om upublicerede data, som ikke kan inddrages i vurderingen. Det bør være muligt for ansøger at tage udgangspunkt i EPAR-udkastet. FDA s review skal kunne konsulteres i stedet for EPAR en, da førstnævnte indeholder flere detaljer. Det foreslås, at Medicinrådet uden yderligere godkendelse anvender de studier, der ligger til grund for EMAs bedømmelse (andre typer studier end RCT). Medicinrådet ønsker indledningsvis at gøre opmærksom på, at det alene er den ansøgende virksomhed, der indsender data til Medicinrådet for både ansøgende virksomheds lægemiddel og de(n) relevante komparator(er). Medicinrådet efterspørger altså ikke data fra d virksomheder, der har komparatorprodukter. Medicinrådet anvender i udgangspunktet kun resultater fra publicerede studier i videnskabelige, peerreviewede tidsskrifter. Vurderingsrapporten fra EMA (kaldet lægemidlets EPAR) betragtes i denne forbindelse som en videnskabelig publikation. Det kan ligeledes af tidsmæssige hensyn være nødvendigt, at der tages udgangspunkt i udkastet til EPAR en. Er dette tilfældet, vil der efterfølgende blive foretaget en sammenligning af data med den endelige EPAR, og det er data fra den endelige EPAR, der publiceres i forbindelse med vurderingsrapporten. Medicinrådet medtager ikke konferenceabstracts, da det oftest ikke er muligt ud fra et abstract at vurdere kvaliteten af den bagvedliggende data. Medicinrådet sidestiller dataon-file med upublicerede data og medtager som udgangspunkt ikke disse data i vurderingen. Da Medicinrådets ansøgningsproces er baseret på EMAs godkendelsesproces, mener Medicinrådet, at det er relevant at anvende EPAR en som udgangspunkt og ikke FDA s reviews. Endvidere vil ikke alle lægemidler, som Medicinrådet behandler, nødvendigvis være FDA-godkendte på ansøgningstidspunktet. Data, der er upublicerede på ansøgningstidspunktet, kan indgå, når de er nødvendige for at besvare de kliniske spørgsmål. Det er en del af Medicinrådets forretningsorden, at der skal være mest mulig åbenhed i vurderingen af lægemidler. Af hensyn til transparens skal virksomheden derfor acceptere, at Medicinrådet offentliggør data fra ansøgningsskemaet i forbindelse med vurderingsrapporten. Af samme hensyn finder Medicinrådet det ikke hensigtsmæssigt at indføre en 12-måneders frist for offentliggørelse. Medicinrådet ser ikke, hvordan forslaget om en 12-måneders karensperiode understøtter evidens af høj kvalitet. Medicinrådet følger GRADE-metoden, for så vidt angår viden om eksisterende, men ikkeinkluderede data for de effektmål, der er definerede i protokollen som værende kritiske eller vigtige. I de situationer vil en nedgradering af evidensens kvalitet blive overvejet. Medicinrådet er enig i, at formuleringen fair sammenligning kan være tvetydig, og Medicinrådet har derfor valgt at fjerne den del af sætningen fra metodehåndbogen. Medicinrådet er endvidere enig i, at den skriftlige aftale med sekretariatet, hvad angår inklusion af andre studiedesign end lodtrækningsforsøg, kan udelades. Medicinrådet er ikke enig i, at alle studier, som EMA har anvendt i dets bedømmelse af et lægemiddel, ukritisk skal anvendes i Medicinrådets vurdering af lægemidlet. EMA vurderer et lægemiddels effekt og bivirkninger, men tager ikke stilling til, hvor godt lægemidlet er i forhold til lægemidler, som allerede anvendes i Danmark. Medicinrådet anvender de studier, der besvarer de kliniske spørgsmål, der er angivet i protokollen. Medicinrådet anerkender, at der kan være situationer, hvor det er nødvendigt at inddrage andre studiedesigns end RCT. Side 3 af 12

4 Søgestrategi Høringsparterne gør opmærksom på at: En søgning i PubMed kan give resultater, som ikke fremkommer ved en søgning i MEDLINE. Søgninger i MEDLINE bør suppleres med søgning i andre databaser såsom SCOPUS, Google Scholar og Embase. En detaljeret angivelse af søgestrategien fra Medicinrådets side kan føre til en væsentlig forsinkelse af den endelige ansøgning. Medicinrådet ønsker indledningsvis at gøre opmærksom på, at det er virksomheden, der søger og udvælger litteratur, som beskrevet i søgestrategien i protokollen. Medicinrådets forslag til ændret metode for søgestrategi samt valgte databaser er udtryk for en bevidst pragmatisk tilgang til det arbejde, ansøger skal udføre, og de omkostninger Medicinrådet kan pålægge ansøger i forbindelse med ansøgningsprocessen i forhold til at købe adgang til artikeldatabaser. Samtidig ønsker Medicinrådet, at der tages højde for transparens, og muligheden for at andre uden adgang til alle databaser kan efterprøve og validere søgningerne. Medicinrådet efterspørger litteratursøgninger i MEDLINE (via PubMed) samt i CENTRAL (via Cochrane Library). Det er Medicinrådets opfattelse og erfaring, at en sådan søgning i tilstrækkelig grad vil identificere de relevante studier til vurdering af nye lægemidler. De identificerede studier vil blive sammenholdt med informationerne i EPAR en. Endelig skal det bemærkes, at Medicinrådet har foreslået, at sekretariatet udarbejder søgestrenge netop for at facilitere en hurtigere vurderingsproces, da erfaringen fra det første års ansøgninger har været, at ansøgers litteratursøgning ikke har været tilstrækkelig, og at vurderingen af lægemidlerne typisk er blevet forsinket, fordi ansøger har skullet lave søgningen om. De foreslåede ændringer er således en støtte til ansøger. 2. Kategorisering af den kliniske merværdi Generelt vedrørende den sproglige fremstilling Høringsparterne har gjort opmærksom på, at beskrivelsen af kategoriseringen af merværdier er vanskelig at læse og virker indforstået. Medicinrådet er opmærksom på, at beskrivelsen af, hvordan Medicinrådet kategoriserer den kliniske merværdi, ikke er let forståelig. Det har været et bevidst valg at anvende faglige termer, således at beskrivelsen af kategoriseringen bliver så præcis som muligt og anvendelig som statistisk arbejdsredskab for de ansøgende virksomheder. For at sikre en bedre forståelse af kategoriseringsmetoden vil Medicinrådet, som foreslået, tilføje en definitionsliste i metodehåndbogen, hvor de anvendte termer defineres og samtidig sikre, at der sker en konsistent anvendelse af termerne i den efterfølgende tekst. Desuden vil Medicinrådet tilføje nogle bilag til metodehåndbogen, hvor konkrete formler til beregninger, som virksomheden forventes at gennemføre, fremgår. Medicinrådets sekretariat er ligeledes opmærksom på, at der er en vigtig opgave i at forklare klinikerne i fagudvalgene metoderne og har igangsat et arbejde med at udvikle undervisningsmateriale til klinikerne, som vil blive taget i anvendelse i forbindelse med, at de nye metoder træder i kraft. Side 4 af 12

5 Overordnet beskrivelse af kategorier Høringsparterne har følgende kommentarer til de forskellige merværdikategorier: I beskrivelsen af de forskellige kategorier er der afvigelser i forhold til IQWiGs kategorier for added clinical benefit. Der er identificeret uoverensstemmelse i beskrivelserne af kategori 5 og angivelsen i tabel 1. Medicinrådets metode til kategorisering er inspireret af IQWIG, men Medicinrådet har andre prioriteringer end IQWiG, herunder et specifikt ønske om at kunne ligestille lægemidler. Medicinrådet har derfor bevidst foretaget andre valg i forhold til definition og beskrivelse af kategorierne. Medicinrådets forslag til ændret metode til kategorisering er derfor ikke en direkte kopi af IQWiGs metode, men snarere en videreudvikling heraf som bedre afspejler den danske virkelighed. I arbejdet med revisionen har Medicinrådet været i dialog med IQWiG angående deres erfaringer med den tyske model til vurdering af nye lægemidler og har taget højde for disse i udarbejdelsen af forslaget. Den foreslåede reviderede metode for kategorisering af merværdi lægger op til en tydeligere adskillelse af den statistiske evidens versus vurderingerne, således at det bliver tydeligere, hvor og hvordan den kliniske vurdering spiller ind på den endelige kategorisering for et lægemiddel. Medicinrådets nye forslag til kategorien Ukendt positiv merværdi (fremadrettet: Merværdi af ukendt størrelse ) stemmer nu i højere grad overens med IQWIGs brug af denne kategori, og det skal bemærkes, at kategorien ikke angiver, at stor eller moderat merværdi kan udelukkes. Den korrekte tolkning af Ukendt positiv merværdi (fremadrettet: Merværdi af ukendt størrelse ) er i stedet, at en merværdi er identificeret, men at det er usikkert, hvor stor denne positive merværdi er; det vil sige, at det ikke kan udelukkes, at den positive merværdi er stor eller moderat. Der er således ikke tale om en nedklassificering, når man går fra en kategori 3 til en kategori 4, da kategori 4 rummer alle kategorier for positiv merværdi. Medicinrådet takker for at blive gjort opmærksom på uoverensstemmelsen mellem beskrivelsen af kategori 5 og definitionen i tabel 1. Denne diskrepans er ikke tilsigtet, og teksten vil blive rettet. Merværdikategorisering af absolutte effektforskelle Her er følgende synspunkter kommet til udtryk: Det er uhensigtsmæssigt, at kategorisering af merværdi er den samme for de absolutte og relative effektmål. Der foreslås fem alternative merværdikategorier og væsentlighedskriterier for absolutte effekter. Absolutte ændringer er særligt relevante i forhold til at kunne udpege undergrupper, som kan have gavn af behandlingen. Da Medicinrådet baserer sine vurderinger på både absolutte og relative effektforskelle, er det mest hensigtsmæssigt at anvende konsistente merværdikategoriseringer på tværs af absolutte og relative effektmål, med undtagelse af indplaceringen i en af kategorierne for positiv merværdi, som set fra et metodisk synspunkt er vanskeligt for absolutte effektforskelle. For de relative forskelle findes generiske vejledende værdier for, hvornår en effektforskel kan betragtes som værende lille, moderat eller stor. Tilsvarende vejledende generiske værdier findes ikke for absolutte effektforskelle. Her afhænger vurderingen af forskellens størrelse i stedet af flere faktorer: den anvendte måleskala, niveauet for effektmålet i komparatorgruppen samt den kliniske kontekst, som effektmålet skal sættes ind i. Vigtigheden af at have konsistens mellem merværdikategoriseringen på tværs af absolutte og relative effektmål betyder også, at Medicinrådet mener, at de foreslåede alternative merværdikategoriseringer er Side 5 af 12

6 uhensigtsmæssige og ikke bør anvendes. Høringssvaret giver dog anledning til, at grænsen for negativ merværdi (fremadrettet: Negativ værdi ) for absolutte forskelle ændres til UL < MKRF (høj værdi indikerer forbedring) og LL > MKRF (lav værdi indikerer forbedring). De foreslåede alternative merværdikategorier afviger ikke i væsentlig grad fra Medicinrådets eget forslag. Den foreslåede kategori Positiv merværdi svarer til Medicinrådets forslag til kategorien Ukendt positiv merværdi (fremadrettet: Merværdi af ukendt størrelse ); på samme måde er kategorien Negativ merværdi i de to forslag identiske efter ændringen af grænsen for negativ merværdi (fremadrettet: Negativ værdi ) beskrevet ovenfor. Det alternative forslag fra Region Hovedstaden omfatter en kategori Ukendt merværdi, som helt vil være indeholdt i kategorien Klinisk merværdi ikke kan kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ) i henhold til Medicinrådets forslag. Forskellen mellem de to forslag er, at det alternative forslag indeholder en opsplitning af kategorien Ingen dokumenteret merværdi i to kategorier Ingen dokumenteret merværdi (positiv merværdi kan ikke udelukkes) og Ingen merværdi (positiv og negativ merværdi kan udelukkes). Medicinrådet mener ikke, at denne opsplitning tilfører ny nyttig information. I Medicinrådets vurderingsrapporter af nye lægemidler vil evidensgrundlaget ofte være ganske spinkelt i mange tilfælde vil der være tale om et enkelt studie, og ét randomiseret studie kan ved rene tilfældigheder give resultater, som ikke afspejler virkeligheden, hvad angår størrelsesordenen på effekt. Medicinrådets forslag og den oprindelige metode fra IQWIG bygger derfor på, at det skal dokumenteres, at det nye lægemiddel ikke er dårligere end den gældende standardbehandling for eventuelt at kunne opnå en anbefaling. I denne kontekst vil en ekstra kategori Ingen merværdi, som i forvejen er indeholdt i Ingen dokumenteret merværdi ikke tilføre ny og nyttig information. Det alternative forslag vil derimod sandsynligvis reducere muligheden for at kunne ligestille lægemidler, hvor en positiv merværdi ikke kan udelukkes, men heller ikke påvises. I begrundelsen for det alternative forslag anføres det, at Medicinrådets forslag med tre kategorier ikke dækker alle muligheder hensigtsmæssigt f.eks. vil en absolut effekt med LL < MKRF og UL 0 ikke indplaceres i de tre kategorier. Dette er en korrekt observation i dette specifikke tilfælde vil konfidensintervallet indikere, at negativ merværdi (fremadrettet: Negativ værdi ) ikke kan udelukkes (LL < MKRF), og samtidig kan det ikke udelukkes, at der ingen merværdi er; usikkerhed omkring effektforholdet gør derfor, at lægemidlets merværdi efter Medicinrådets metode vil være Klinisk merværdi ikke kan kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ). På den anden side tillader det alternative forslag heller ikke, at det angivne eksempel kan indplaceres i en kategori (herunder heller ikke kategorien Ukendt merværdi ). Medicinrådet er ikke enig i, at de absolutte effektmål har en særlig status i forhold til at bestemme, at subgrupper har effekt af en behandling. Konfidensintervaller Høringsparterne er her kommet med følgende synspunkter: Det er ikke tydeligt angivet, hvorledes konfidensintervallerne vil blive beregnet, og hvilket konfidensinterval merværdikategoriseringen anvender. Der udtrykkes bekymring for, at indførelsen af konfidensintervaller omkring den absolutte effektforskel og fokus på den nedre grænseværdi vil øge kravene for, at et lægemiddel kan få positiv merværdi, markant. Side 6 af 12

7 Der kan være gode forklaringer på brede konfidensintervaller f.eks. ved sjældne sygdomme, og vil gode forklaringer kunne overtrumfe væsentlighedskriterierne? Der er konstateret en fejlformulering i afsnit under 6.2 vedr. inddragelse af konfidensintervaller i den foreløbige kategorisering. Beregningen af konfidensintervaller vil altid være en konsekvens af den analysemetode, der er valgt i de kliniske studieprotokoller, og derfor kan beregningsmåden ikke præciseres yderligere i metodehåndbogen. Medicinrådet lægger 95 %-konfidensintervaller til grund for vurderingerne. Det er korrekt, at der i afrapportering af kliniske studier ofte tages hensyn til multiplicitet og eventuelle interimsanalyser, og at der derfor nogle gange også anvendes f.eks. 99 %-konfidensintervaller. For at sikre at alle lægemidler/kliniske data behandles ens, er det vigtigt, at det samme konfidensintervalniveau anvendes i alle Medicinrådets vurderinger. Konfidensintervaller baseret på andre signifikansniveauer end 95 % vil derfor blive omregnet til 95 % konfidensintervaller, hvor dette er statistisk muligt. Medicinrådet er enig i, at dette bør fremgå tydeligere af metodehåndbogen, hvorfor dette vil blive præciseret. I forhold til absolutte forskelle har Medicinrådet erfaret, at disse sjældent rapporteres med konfidensintervaller i videnskabelige artikler. Medicinrådet vil derfor i de tilfælde, hvor både absolutte og relative forskelle er meningsfulde, basere vurderingen på analyser af relative forskelle, hvorefter den absolutte forskel bliver beregnet baseret på den estimerede relative forskel og et estimeret niveau svarende til niveauet i den danske patientpopulation for det pågældende effektmål i komparatorgruppen. Tilsvarende vil konfidensintervallerne for den absolutte effekt blive beregnet med udgangspunkt i konfidensintervallet på den relative effekt. Konfidensintervallerne på de absolutte effektforskelle beregnes således ikke ud fra konfidentielle data-on-file. I de tilfælde, hvor der ikke er tal tilgængelige vedrørende den danske patientpopulation, vil der blive taget udgangspunkt i de observerede niveauer for komparatorgruppen i de inkluderede studier. Medicinrådets metodiske tilgang beror på, at relative effektmål er mere stabile på tværs af studier og subgrupper end absolutte effektmål. Ved at vælge denne tilgang kan det derfor sikres, at den estimerede absolutte forskel afspejler den danske virkelighed i de tilfælde, hvor niveauet i de inkluderede studier ikke stemmer overens med det danske niveau. Det er for så vidt korrekt, at den foreløbige vurdering af merværdi for absolutte effektforskelle afhænger af den mindste klinisk relevante forskel (MKRF), og at det, at merværdivurderingen baseres på konfidensintervaller fremfor punktestimater for de absolutte effektmål, skærper kravene til effekten. Specifikt i forhold til kategorien Ingen dokumenteret merværdi for den absolutte forskel synes den pågældende høringspart dog at have overset et - i definitionen. Kriteriet er defineret således: LL > MKRF og UL >= 0 i høringsdokumentet. I denne sammenhæng ønsker Medicinrådet at bemærke, at den foreløbige merværdi for ét effektmål ikke nødvendigvis er lig med den endelige merværdi for det pågældende lægemiddel. Som beskrevet i høringsmaterialet vil den endelige kategorisering af lægemidlets kliniske merværdi være en delvist kvalitativ proces, hvor fagudvalget sammenholder kategoriseringerne af de enkelte effektmål for at danne sig et samlet overblik over lægemidlets effekter og bivirkninger samt effekt på livskvalitet i forhold til gældende standardbehandling. Den foreløbige kliniske merværdi for et absolut effektmål er således kun en brik i en samlet tværgående vurdering, hvor den kliniske merværdi for samtlige kritiske og vigtige effektmål indgår tillige med en klinisk vurdering i forhold til daglig klinisk praksis. Side 7 af 12

8 Medicinrådet er enig i, at der kan være gode forklaringer på brede konfidensintervaller (f.eks. orphan drugs, lang opfølgningstid osv.). Hvis der er gode forklaringer på brede konfidensintervaller, vil væsentlighedskriterierne betyde mindre for kategoriseringen. Den foreløbige kategorisering af merværdi for relative og absolutte effektforskelle vil altid basere sig på væsentlighedskriterierne (Tabel 1, 2 og 3), men den aggregerede merværdi for hvert effektmål (vurdering af absolutte + relative effekter) samt den samlede merværdi for det nye lægemiddel (på tværs af effektmål) vil basere sig på den foreløbige merværdi samt en klinisk vurdering. I den kliniske vurdering kan man blandt andet tage hensyn til, om der er gode forklaringer på brede konfidensintervaller. Der kan være etiske eller praktiske årsager til, at lægemidlet er testet i en relativt lille gruppe patienter som ved sjældne sygdomme. De nye kategorier giver således også bedre mulighed for at tage højde for forhold, der gør sig gældende for lægemidler, der er udviklet til sjældne sygdomme. Medicinrådet forudser, at mange lægemidler til behandling af sjældne sygdomme vil blive indplaceret som Klinisk merværdi kan ikke kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ), grundet de per facto brede konfidensintervaller. Denne indplacering vil foranledige, at merværdien alene baseres på en klinisk vurdering af det pågældende lægemiddel med henblik på argumenter for og imod, at det nye lægemiddel ikke er dårligere end det eksisterende alternativ som beskrevet i afsnit 6.6. Fejlformuleringen vedr. inddragelse af konfidensintervaller i den foreløbige kategorisering i afsnit 6.2 vil blive rettet. Indplacering af effektforskelle i de angivne kategorier for klinisk merværdi Høringsparterne fremfører i deres høringssvar at: Der er flere eksempler på uhensigtsmæssigheder i den foreslåede metode til indplacering af effektforskelle i de forskellige kategorier. Det fremgår ikke af tabel 1, at indplaceringen i merværdikategorier sker oppefra og ned. Medicinrådets metoder for merværdikategorisering stiller større krav til størrelsen på en forskel/effekt end det, som er tilfældet i enkeltstående kliniske studier. European Society for Medical Oncology (ESMO) anvender nedre konfidensgrænser for relativ effekt kombineret med den absolutte effekt for at vurdere Clinical Benefit. Et forslag til en ændring i en konkret formulering i afsnit 6.6 vedr. den endelige vurdering af lægemidlets kliniske merværdi. Merværdikategoriseringen er ikke en ordinalskala. Det er dermed ikke korrekt, at kategori 4 Ukendt positiv merværdi (fremadrettet: Merværdi af ukendt størrelse ) er dårligere end kategori 3 Lille positiv merværdi (fremadrettet: Lille merværdi ). En øget usikkerhed omkring et effektestimat vil uanset årsag betyde, at der er større usikkerhed omkring størrelsesordenen på en effekt. Kategori 4 Ukendt positiv merværdi (fremadrettet: Merværdi af ukendt størrelse ) indikerer, at en lille positiv merværdi er påvist, men at det ikke kan udelukkes, at merværdien er stor eller moderat. Medicinrådet er derfor ikke enig i, at der er uhensigtsmæssigheder i den nye metode. Det er ikke korrekt, at konfidensintervaller, som ikke opfylder væsentlighedskriteriet for kategori 5 Ingen dokumenteret merværdi (samt kategorierne 1-4), automatisk vil føre til kategorisering som havende negativ merværdi. Negativ merværdi (fremadrettet: Negativ værdi ) vil kun blive anvendt i de tilfælde, hvor effektestimatet er statistisk signifikant i negativ retning (konfidensintervallet omfatter ikke værdien 1 for relative effektmål), jf. væsentlighedskriterierne i tabel 1, 2 og 3. Hvis væsentlighedskriteriet for kategori 5 Side 8 af 12

9 ikke er opfyldt (og der ikke er tale om positiv eller negativ effekt), vil merværdikategoriseringen da være Klinisk merværdi kan ikke kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ). Merværdikategorierne er gensidigt ekskluderende. Dette er i den nye metode tydeliggjort ved at præcisere, at UL skal ligge indenfor et angivet interval for kategorierne 2, 3 og 4. Det er korrekt, at de nye metoder for merværdikategorisering vil stille større krav til størrelsen på en forskel/effekt end det, som er tilfældet i enkeltstående kliniske studier. I kliniske studier vil formålet være at påvise, at et lægemiddel er numerisk/kvantitativt bedre end et eller flere alternativ(er) (evt. ikke dårlige ved non-inferiority trials). I Medicinrådets kontekst vil udsagnet bedre end alternativet ikke altid være nok til at implicere en klinisk merværdi. Dette skyldes, at ikke alle dokumenterede forbedringer nødvendigvis vil være klinisk relevante, for eksempel hvis forskellen er mindre end måleusikkerheden, eller forskellen ikke er patientrelevant. Et lægemiddel bør kun vurderes til at have en klinisk merværdi, hvis effekten er klinisk og patientrelevant inden for et vist sandsynlighedsniveau, og dette hensyn tilgodeses bedst ved at anvende konfidensintervallet som grundlag for den foreløbige vurdering af et effektmåls kliniske merværdi. Det er korrekt, at ESMO anvender nedre konfidensgrænser for relativ effekt på OS/PFS i forbindelse med vurdering af Clinical benefit. Det er værd at bemærke, at ESMO-metoden ikke har til formål at vurdere den kliniske merværdi for effektmål enkeltvis, men at lave en samlet vurdering af klinisk merværdi på tværs af (oftest de samme) effektmål inden for onkologiske indikationer. I Medicinrådets kontekst er vi interesserede i også at vurdere merværdi for effektmål enkeltvis, herunder at se på de relative og absolutte effekter for det samme effektmål. Effektmål I forhold til effektmål og vægtningen af disse i den samlede vurdering er der kommet følgende bemærkninger: Det er fortsat uklart, hvordan kritiske og vigtige/moderate effektmål vægter relativt i den samlede vurdering af lægemidlet. Det bør præciseres, at effektmål, hvor der er usikkerhed om estimatet, uanset årsag, ikke trækker ned i den samlede vægtning, men vægtes neutralt. Konkret forslag til ny formulering vedr. usikkerhedsmål på effektmål. Der bør tages højde for, at det samlede estimat kan variere alt efter det anvendte effektmål, herunder at det vil være nemmere at leve op til kriterierne ved anvendelse af odds ratio (OR) fremfor relativ risiko (RR). Hvilke andre effektmål end kontinuerte vil være omfattet af merværdikategoriseringen for absolutte forskelle. Livskvalitet bør, som hos IQWIG, kunne afrapporteres som binært outcome. Livskvalitet bør tilføjes som ny effektmålsgruppe. Det fremføres som problematisk, at man med de nye metoder ikke vil kunne kategorisere et lægemiddel til en bestemt positiv merværdikategori på baggrund af data for livskvalitet. Det er ikke muligt at sætte faste regler for, hvordan effektmålene vægtes sammen i den endelige vurdering, herunder hvordan fagudvalget forholder sig, når der mangler data på et eller flere effektmål. Der er tale om en delvis kvalitativ proces, hvor fagudvalget sammenholder kategoriseringen af de enkelte effektmål. Men Side 9 af 12

10 kritiske effektmål vægter i udgangspunktet tungere end vigtige, ligesom det bør veje tungere, hvis der ikke er data på kritiske effektmål. Derfor kan der heller ikke fastsættes en regel om at effektmål, hvor der er usikkerhed om estimatet, uanset årsag, altid vil vægte neutralt. Årsagen til usikkerheden omkring estimatet er her central og skal altid vurderes i fagudvalget. Der er f.eks. forskel på, om usikkerheden skyldes, at lægemidlet er testet i en relativt lille gruppe patienter ved orphan drugs eller skyldes, at studiet har en lang opfølgning osv. Hvis der f.eks. er tale om et stort studie, men der alligevel er meget brede konfidensintervaller for et kritisk effektmål, kan fagudvalget hæfte sig ved denne usikkerhed og finde den betydelig i vurderingen af effektmålets merværdi. Den endelige vurdering af klinisk merværdi på tværs af effektmål består af vægtningen af effektmål i forhold til hinanden og en klinisk vurdering af det tilgængelige materiale. Denne vurdering bliver beskrevet i vurderingsrapporterne. Medicinrådet er enig i, at formulering vedr. usikkerhedsmål på effektmål kan forbedres og vil ændre dette i metodehåndbogen. Det er helt korrekt, at væsentlighedskriterierne, som defineret af IQWiG, gælder for RR og HR. Dette er en problemstilling, som Medicinrådet er opmærksom på, og Medicinrådet er enig i, at denne problematik skal synliggøres i metodehåndbogen. Medicinrådet vil i udgangspunktet foretrække relative effektmål rapporteret med RR eller HR, men hvis de anvendte statistiske metoder resulterer i en OR, bør disse af ansøger transformeres til RR under antagelse om en passende hændelsesrate i komparatorgruppen. Den beregnede RR vil da efterfølgende danne grundlag for vurdering af klinisk merværdi. Høringssvaret giver derfor anledning til, at dette tilføjes i øvrige afsnit i metodehåndbogen vedr. rapportering af data i den endelige ansøgning. Merværdikategoriseringen af absolutte forskelle omfatter, udover kontinuerte effektmål, absolutte forskelle for binære effektmål. Disse absolutte forskelle vil i de fleste tilfælde være beregnet på baggrund af de relative effektforskelle og en dansk eventrate og herved afspejle det forventede danske niveau. Det er vigtigt at vurdere den absolutte effektforskel for binære effektmål, da merværdi på den relative skala ikke altid reflekterer klinisk relevante forskelle. I forhold til livskvalitet er Medicinrådet bekendt med, at IQWiG anbefaler en afrapportering som et binært effektmål. Baseret på en helhedsvurdering er Medicinrådet ikke entydig enig i denne tilgang. I langt de fleste tilfælde vil livskvalitet være målt ved skalabaserede instrumenter, hvilket per definition vil indebære en kontinuerlig skala. Ved at dikotomisere en kontinuerlig skala vil man miste vigtig information om variationen i livskvalitet i den observerede studiepopulation. For eksempel i det tilfælde, hvor 50 % af interventionsgruppen oplever en livskvalitetsforbedring, som er lige over den mindste klinisk relevante forskel, og de øvrige ingen forbedring oplever, mens 50 % i komparatorgruppen oplever en livskvalitetsforbedring, som er lige under den mindste klinisk relevante forskel, og de øvrige ingen forbedring oplever. I dette tilfælde vil dikotomiseringen give en forskel på 50 procentpoint på den absolutte skala mellem interventions- og komparatorarmen, mens forskellen i den gennemsnitlige forbedring imellem de to arme vil være negligerbar og ikke klinisk relevant. Af denne grund foretrækker Medicinrådet at medtage livskvalitet som et kontinuerligt effektmål, som vil kunne suppleres med en dikotomisering, når det vurderes relevant. I de tilfælde, hvor en dikotomisering af livskvalitet anvendes i Medicinrådets vurderingsrapporter, vil den relative forskel vurderes i forhold til klinisk merværdi i samme effektmålsgruppe som Alvorlige symptomer og bivirkninger, hvilket er den samme tilgang som IQWIG har. Effektmålsgrupperne anvendes udelukkende i forhold til relative effektmål, og derfor tilføjes livskvalitet ikke som ny effektmålsgruppe, men Medicinrådet vil præcisere, at livskvalitet indgår i effektmålsgruppen for Alvorlige symptomer og bivirkninger. Side 10 af 12

11 Medicinrådet åbner i de nye metoder op for muligheden for, at et lægemiddels merværdi kan kategoriseres som havende en konkret positiv merværdi alene på baggrund af data på livskvalitet. Dette vil kunne ske i tilfælde, hvor det giver mening at dikotomisere data for livskvalitet. Terminologi Høringsparterne er kommet med forslag til anderledes navngivning af merværdikategorierne. Medicinrådet har med det foreliggende forslag til navngivning af kategorierne ønsket at komme væk fra brugen af værdiladede ord som f.eks. den nuværende kategori vigtig klinisk merværdi. Derfor ønsker Medicinrådet ikke at ændre navnene til andre værdiladede benævnelser. Medicinrådet finder endvidere ikke, at de i høringssvarene foreslåede kategoribenævnelser indfanger de faktiske mulighedsspektre i kategorierne. Medicinrådet har dog ønsket en yderligere forenkling af terminologien, og på Medicinrådsmødet den 24. maj 2018 er følgende navngivning af kategorierne blevet besluttet: Kategori 1. Stor merværdi Kategori 2. Moderat merværdi Kategori 3. Lille merværdi Kategori 4. Merværdi af ukendt størrelse Kategori 5. Ingen dokumenteret merværdi Kategori 6. Negativ værdi Samlet værdi kan ikke kategoriseres. På baggrund af et forslag i et høringssvar om at omdøbe kategorien Klinisk merværdi kan ikke kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ) til Ukendt negativ merværdi må Medicinrådet præcisere, at den nye kategori Klinisk merværdi kan ikke kategoriseres (fremadrettet: `Samlet værdi kan ikke kategoriseres ) ikke alene er tiltænkt de vurderinger, hvor en negativ merværdi mistænkes. Den korrekte tolkning af kategorien er, at denne blandt andet anvendes i de tilfælde, hvor effektestimatet tyder på en positiv merværdi, men hvor konfidensintervallet er så bredt, at hverken ingen dokumenteret merværdi eller negativ merværdi kan udelukkes (dvs. en positiv merværdi mistænkes, men kan ikke påvises). Medicinrådet mener heller ikke, at det er hensigtsmæssigt at nummerere Klinisk merværdi kan ikke kategoriseres (fremadrettet: Samlet værdi kan ikke kategoriseres ) til kategori 7. Dette ud fra en betragtning om, at nummereringen afspejler, at det er muligt at kategorisere lægemidlets kliniske merværdi baseret på den tilgængelige evidens. Kategorien anvendes, når det ikke er muligt at kategorisere lægemidlets kliniske merværdi, og hvor vurderingsprocessen således adskiller sig fra de øvrige faktiske kategoriseringer dette signaleres tydeligt ved ikke at kalde det for en kategori med en nummerering. Andet Her er der kommet forslag om, at der bør åbnes op for, at en markant reduktion i ikke-alvorlige symptomer og bivirkninger kan give en stor merværdi. Medicinrådet er enig i, at termen ikkealvorlige symptomer og bivirkninger kan forstås forskelligt. Medicinrådet læner sig her ikke op ad en prædefineret/generisk definition af, hvad der er alvorligt/ikkealvorligt (som det f.eks. gør sig gældende for SAE s), men anskuer det som relativt til Side 11 af 12

12 sygdommen. Medicinrådet har haft vurderinger, hvor f.eks. kløe er kategoriseret som Alvorlige symptomer og bivirkninger, da den pågældende patientgruppe er svært af plaget af kløe, og det anses som helt afgørende for patienternes livskvalitet, at det pågældende lægemiddel bidrager til at lindre kløe. Et i ordets forstand ikkealvorligt symptom/bivirkning kan således godt give en stor merværdi. Der er kommet forslag om, at nye lægemidler ikke skal vurderes af Medicinrådet, når der er tale om sygdomme, hvor der ikke findes andre lægemidler. Medicinrådet er ikke enig i og har ikke mandat til at udelade lægemidler fra vurderinger i Rådet i de tilfælde, hvor der ikke findes andre lægemidler inden for et sygdomsområde. Medicinrådet finder det i øvrigt ikke hensigtsmæssigt på den måde at forhåndsgodkende lægemidler, hvor effekten ikke er kendt, og hvor konsekvenserne for patienterne ikke er afdækkede. En høringspart foreslår, at der for at sikre så mange head-to-head-studier som muligt kan anvendes komparatorer, der ikke er dansk standard. Medicinrådet tager udgangspunkt i dansk standard, når der vælges komparatorer. Dette skyldes bl.a. hensynet til at foretage sammenligninger med gældende standardbehandling, således at fagudvalget har det bedste udgangspunkt for at kunne fastsætte mindste klinisk relevante forskel og dermed mulighed for at vurdere lægemidlets reelle merværdi i forhold til patienternes nuværende behandling. En høringspart fremfører, at der bør være transparens i metodehåndbogen, hvis det er Medicinrådets opfattelse, at lægemidler med meget lav kvalitet af evidens ikke bør kunne opnå merværdikategori 2 eller højere. Vurderingen af evidensens kvalitet (GRADE) er et supplerende redskab, der kan sige noget om tiltroen til den konklusion, som umiddelbart kan ses i den tilgængelige evidens. Evidensens kvalitet siger dermed ikke noget om, hvor godt lægemidlet virker. Evidensens kvalitet kan derfor ikke have betydning for opnåelsen af en bestemt merværdikategori. Side 12 af 12