Monoumættede fedtsyrer og hjerterkarsygdomme

Transkript

1 Monoumættede fedtsyrer og hjerterkarsygdomme Et bachelorprojekt om udredning af hvilken rolle kostens indhold af monoumættede fedtsyrer har for udvikling af hjertekarsygdomme Udarbejdet af: Qendresa Zekaj Med vejledning fra: Morten Elsøe Afleveret 5. januar 2015 VIA University College, Ernæring og Sundhedsuddannelsen, med speciale i Klinisk Diætetik 1

2 Resume Titel: Monoumættede fedtsyrer og hjertekarsygdomme Forfatter: Qendresa Zekaj Baggrund: Hjertekarsygdomme er den største dødsårsag på verdensplan (Geneva WHO, 2011). Kost er en af de faktorer som har en afgørende rolle for udviklingen og forebyggelse af hjertekarsygdomme (World Heart Federation, 2014). Kostens fedt har især en betydning for udvikling af hjertekarsygdomme, hvorfor nærværende opgave ønsker at undersøge dette, dog er fokus i nærværende opgave på kostens indhold af monoumættede fedtsyrer for udvikling af hjertekarsygdomme, som middelhavskosten er karakteriseret ved. Problemformulering: Hvilken rolle spiller kostens indhold af MUFA for udvikling af hjertekarsygdomme? Metode: Opgaven er et litteraturstudie på baggrund af otte studier. Studierne blev identificeret gennem systematisk litteratursøgning, men en kvantitativ analyse af studierne var ikke muligt, da studierne ikke kunne sammenlignes, hvorfor det endte med en kvalitativ analyse af studierne. Resultat: Opgaven identificerede otte studier af middel til høj kvalitet. Studierne var både af original og metalitteratur. Analyse af resultaterne fra disse studier indikerer, at der ses en overordnet positiv sammenhæng mellem en kost rig på monoumættede fedtsyrer (middelhavskosten) og udvikling af hjertekarsygdomme, men hvorvidt det er indholdet af monoumættede fedtsyrer der har en selvstændig fremmende effekt på udvikling og forebyggelse af hjertekarsygdomme er ikke entydigt, da studierne ikke specifikt undersøger dette. Konklusion: Opgaven konkluderer på baggrund af analysen og diskussionen på de opstillede resultater, at studierne ikke kan give et entydigt svar på opgavens problemformulering. Yderligere konkluderes det at der er behov for flere studier på området. 2

3 Abstract Title: Monounsaturated fatty acids and cardiovascular disease Author: Qendresa Zekaj Background: Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide (Geneva WHO, 2011). Diet is one of the factors that have a crucial role in the development and prevention of cardiovascular diseases (World Heart Federation, 2014). Dietary fat has especially an impact on the development of cardiovascular disease, which is why this thesis wants to investigate this. However, the focus of this thesis is aimed at dietary levels of monounsaturated fatty acids and development of cardiovascular disease as the Mediterranean diet is characterized by. Aim: The role of dietary intake of MUFA for the development of cardiovascular disease? Method: The thesis is a literature study based on eight studies. The studies were identified through a systematic literature search, but a quantitative review of the studies was not possible because the studies were not comparable, so it ended up with a qualitative adaptation of the studies. Results: The thesis identified eight studies of medium to high quality. The studies were both of Original - and Meta literature. Analysis of the results from these studies indicate an overall positive correlation between a diet rich in monounsaturated fatty acids (Mediterranean diet) and the development of cardiovascular disease but whether it is the content of monounsaturated fatty acids having an independent promoting effect on development and prevention of cardiovascular disease is not clear since the studies did not specifically investigate this. Conclusion: The thesis concludes on the basis of analysis and discussion of the study s results that the studies cannot provide a clear answer to the aim of this thesis. Further studies are needed in this area. 3

4 Indholdsfortegnelse 1.0 Indledning Problemformulering Opgavens struktur og afgrænsning Struktur Afgrænsning Metodebeskrivelse Metode tilgang Søgestrategi Anvendte litteraturdatabaser Søgekriterier Anvendte søgetermer Inklusions - og eksklusionskriterier Typer af studier RCT studier Epidemiologiske studier Oversigt over design og styrke Litteratursøgning og udvælgelse Primær udvælgelse Sekundær udvælgelse Teoriafsnit Hjertekarsygdomme Arteriosklerose Blodlipider og lipoproteiner Dyslipidæmi og hyperlipidæmi Risikofaktorer for hjertekarsygdomme Kost og hjertekarsygdomme Fedt og fedtsyrer Transfedtsyrer (TFA) Mættede fedtsyrer (SAT) Polyumættede fedtsyrer (PUFA) Monoumættede fedtsyrer (MUFA) Nødders indholdsstoffer

5 6.0 Resultatafsnit Originallitteratur RCT studier Observationelle studier Metalitteratur Metaanalyse Systematisk review og Metaanalyse Analyse og diskussion Studiedesign Studiepopulation Interventionsforløb Diætintervention Studiernes resultater Konklusion Perspektivering Referencer Indledning Hjertekarsygdomme (CVD) er den største dødsårsag på verdensplan. Der dør flere mennesker årligt fra hjertekarsygdomme end fra nogen anden årsag (Geneva WHO, 2011). Det anslås, at 17,3 millioner mennesker døde af hjertekarsygdomme i 2008 svarende til 30 % af alle dødsfald på verdensplan (Ibid.). Af disse dødsfald er det anslået at 7,3 millioner skyldtes hjertekarsygdomme og 6,2 millioner skyldtes slagtilfælde (Ibid.). Lav og mellem indkomstlande er uforholdsmæssigt påvirket, over 80 % af hjertekarsygdomme dødsfald finder sted i lav-og mellem indkomstlande og forekommer næsten ligeligt hos mænd og kvinder. Antallet af mennesker, der dør af hjertekarsygdomme, hovedsagelig fra hjertesygdomme og slagtilfælde, vil stige for at nå 23,3 millioner i 2030 (Mathers & Loncar, 2006). Hjertekarsygdomme forventes at forblive den eneste dødsårsag (Ibid.). Den underliggende patologi ved hjertekarsygdomme er arteriosklerose, som udvikler sig over mange år og er normalt fremført af den tid der opstår symptomer, generelt i midaldrende (Hansen & 5

6 Gram, 2012, s. 225). Akut koronar og cerebrovaskulær begivenheder opstår ofte pludseligt, og er ofte dødelig, før der kan gives lægebehandling (Ibid.). De fleste hjertekarsygdomme kan forebygges ved at behandle risikofaktorerne, da modifikation af disse har vist sig at reducere dødelighed og sygelighed i mennesker med diagnosticeret eller udiagnosticeret kardiovaskulær sygdom (Ibid.). Risikofaktorer der behandles for at forebygge hjertekarsygdomme er såsom tobak, usund kost og fedme, fysisk inaktivitet, forhøjet blodtryk, sukkersyge og forhøjet blodlipider (Lim, Vos, Flaxman, Danaei, Shibuya, Adair et al., 2012). Kost er en af de faktorer som har en afgørende rolle for udviklingen og forebyggelse af hjertekarsygdomme (World Heart Federation, 2014) især har type af fedt været et fokus område, hvor man har forsøgt at definere fedt typers rolle i forhold til hjertekarsygdomme (Gillingham, Janz, & Jones, 2011). I de senere år har forskningen primært været rettet mod de polyumættede fedtsyrer og ikke i så høj grad de monoumættede fedtsyrer som middelhavskosten er karakteriseret ved. (Toft, Høyer, Dongsgaard & Markholt, 2011 s. 13 ). Opmærksomheden er nu blevet rettet mod monoumættede fedtsyrer og deres effekt i forhold til risiko for CVD, da epidemiologisk evidens indikerer at MUFA tyder på at have en gavnlig effekt for risiko for CVD (Gillingham, Janz, & Jones, 2011). Dog er det fortsat usikkert, hvorvidt det er det relative høje indhold af monoumættet fedt i middelhavskosten der har en selvstændig fremmende effekt på CVD, eller om andre kostkomponenter også har betydning (Toft et. al, 2011 s. 13). Nærværende opgave har valgt at have fokus på MUFA da evidens indikerer at MUFA muligvis har en gavnlig effekt for risiko for CVD (Kris-Etherton, 1999). Opgaven vil forsøge at identificere litteratur der undersøger sammenhængen mellem kostens indhold af MUFA og risiko for udvikling af hjertekarsygdomme og dermed vurdere om MUFA har en gavnlig effekt på CVD som evidens indikerer på. 2.0 Problemformulering Hvilken rolle spiller kostens indhold af MUFA for udvikling af hjertekarsygdomme? 6

7 3.0 Opgavens struktur og afgrænsning 3.1 Struktur Metoden: I denne opgave beskrives først metoden der benyttes til at indsamle data til besvarelse af opgavens problemformulering. Der er både valgt original og metalitteratur i indsamlingen af data. Strategien for søgning, vurdering og udvælgelse af den videnskabelige litteratur gennemgås i dette afsnit. Teoriafsnit: Efter metodeafsnittet indgår der i opgaven et teoriafsnit med først en kort beskrivelse af hjertekarsygdomme, herunder arteriosklerose, blodlipider, dyslipidæmi og hyperlipidæmi, samt deres sammenhæng i forhold til udviklingen af hjertekarsygdomme. Herefter et kort afsnit omkring risikofaktorer for hjertekarsygdomme. Teoriafsnittet afsluttes med et afsnit omkring kostens rolle for udviklingen og forebyggelse af hjertekarsygdom, her kommer opgaven ind på kostens fedt og fedtsyrer i forhold til hjertekarsygdomme, hvor underafsnit omkring trans, mættede og umættede fedtsyrer indgår. Til allersidst et underafsnit omkring nødders indhold og virkningsmekanismer. Resultatafsnit: Herefter indgår et resultatafsnit, hvor både original - og metalitteratur gennemgås med vægt på gennemgang af studiedesign, deltagere, metoder og resultater. Analyse og diskussion: I analysen vurderes og diskuteres på de opstillede studiers resultater, med henblik på at finde svar på hvorvidt problemformulering kan besvares. Konklusion: Til slut afrundes opgaven med de i diskussionens fremkomne svar på problemformulering. Perspektivering: Til allersidst følger en perspektivering hvor opgaven giver sit bud på hvilke studier der mangler på området Afgrænsning Nærværende opgave har ikke selv optaget nogen form for empiri, her er tale om et rent litteraturstudie. Opgavens arbejdsmetode er en systematisk litteratursøgning, som opgaven vil komme nærmere ind på under metodebeskrivelse, men en kvantitativ beskrivelse af de identificerede videnskabelige studier er ikke muligt. Ved kvantitativ beskrivelse kan studierne sammenlignes fordi populationerne, interventionerne og effektmål minder om hinanden, dette gør sig ikke gældende i de udvalgte studier. Yderligere kan de ikke sammenlignes da den 7

8 udvalgte litteratur i resultatafsnittet både er original - og metalitteratur, hvorfor det ikke er muligt at foretage en sammenligning da f.eks. et RCT og en metanalyse er typer af studier fra to forskellige publikationsformer. I stedet for foretages en kvalitativ beskrivelse af det udvalgte litteratur ved at resumere, analysere og diskutere resultaterne fra de forskellige typer af studier enkeltvis. Den udvalgte litteratur i opgavens resultatafsnit er som nævnt hhv. original - og metalitteratur, da opgaven finder det nødvendigt at begge publikationsformer medtages. Originallitteratur som også er primærlitteratur medtages, da det refererer til et individuelt studie som f.eks. et RCT, som er det optimale forskningsdesign for et spørgsmål, der drejer sig om en intervention (Andersen & Madsen, 2010, s. 61). Yderligere medtages observationelle studier som kohorte undersøgelser, disse hører også under originallitteratur og er optimale ved spørgsmål der vedrører prognoser og ætiologi (Andersen & Madsen, 2010,s.63). Metalitteratur som også betegnes sekundærlitteratur indeholder publikationstyperne metaanalyser og systematisk reviews, som sammenfatter resultater fra originallitteraturen, disse ligger højt i evidenshierakiet (Andersen & Matzen, 2010, s.57). Som processen er skredet frem har opgaven ikke identificeret tilstrækkelig originallitteratur, herunder RCT-studier som belyser nærværende opgaves emne/problemformulering, hvorfor det er blevet besluttet at metalitteratur også vil indgå i resultatafsnittet med bl.a. metanalyser over RCT- studier. Yderligere er metalitteratur, som er blevet søgt i The Cochrane Library, blevet brugt som inspiration til opgaven, da studier som reviews har givet et indblik i arbejdsmetoden med hensyn til litteratursøgning, litteratur udvælgelse samt litteraturvurdering (Andersen & Madsen, 2010, s. 60). Nærværende opgave udvælger evidens der både kigger på kliniske endepunkter og pseudoendepunkter. I et klinisk forskningsforsøg henviser et klinisk endepunkt generelt til forekomsten af en sygdom, symptom eller abnormitet. Det beskriver en sygdomsudvikling for en given sygdom hos en population. Det er overvejende epidemiologisk evidens der anvendes til at forstå sygdomsudvikling (Andersen & Madsen, 2010, s. 63). I epidemiologisk evidens hører bl.a. kohorter til, case- kontrol studier samt før og efter studier (Ibid.). Pseudoendepunkter kan være risikomarkører for en given sygdom. Det er primært randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) der anvendes når man vil se på pseudoendepunkter, da RCT viser hvorvidt der er en årsagssammenhæng mellem interventionen og risikomarkørerne, det fortæller ikke nødvendigvis noget om sygdomsudviklingen. 8

9 4.0 Metodebeskrivelse 4.1 Metode tilgang Opgaven/projektet startede med en bevidst tilfældig litteratursøgning som blev brugt til inspiration i den første idefase. Der blev bl.a. søgt på bibliotekets database og i google. Den litteratur der blev fundet ved bevidst tilfældig søgning blev brugt som udgangspunkt for en kædesøgning. I kædesøgning, som er den form for litteratursøgning, hvor der tages udgangspunkt i en allerede kendt artikel (Hørmann, 2011, s. 37) blev referencerne set igennem hvor nogle blev udvalgt til gennemlæsning. I disse udvalgte artikler blev referencerne igen gennemset, og på den måde blev der lavet nogle kæder ud fra den første artikel. Det endte dog med at de artikler der blev henvist til via referencerne blev ældre og ældre. Kædesøgningen gav inspiration til søgeord til den systematiske søgning, og dannede grundlag for at lave en søgestrategi, om hvorledes søgeordene skulle kombineres, hvilke databaser skulle bruges samt hvilke inklusions og eksklusionskriterier ville blive anvendt. 4.2 Søgestrategi Her gennemgås anvendte litteraturdatabaser, søgekriterier, søgetermer samt inklusions- og eksklusionskriterier Anvendte litteraturdatabaser Litteraturen er søgt på PubMed, Google Scholar og i The Cochrane Library. Medline (PubMed): Der søges i databasen Medline da det er verdens første og største medicinske database (Hørmann, 2011, s. 41). Det er optimalt da PubMed indeholder et emneordsregister som inddeler specifikke emneord eller MeSH termer (Medical Subject Headings) i et hierarkisk system. Det gør det muligt at søge på artikler, som er behæftet med disse specifikke emneord (Ibid.). Google Scholar: Der søges i google scholar, da der ligger videnskabelig litteratur som er nemt tilgængeligt. Samtidig forsikrer google scholar at al evidens der ligger i et bestemt område dukker op. The Cochrane Library: Der søges i The Cochrane Library da databasen indeholder metaanalyser af høj kvalitet (Hørmann, 2011, s. 42). Herudover findes systematiske oversigtsartikler over resultater af randomiserede undersøgelser indenfor forebyggelse, diagnostik og be- 9

10 handling. Udgivelserne er inddelt i et emneafhængigt hierarkisk system, databasen indekseres i PubMed (Ibid.) Søgekriterier For at fokusere søgningen og begrænse mængden af potentiel litteratur opstilles søgekriterier: Studier: Randomiserede kontrollerede forsøg, epidemiologiske studier, metaanalyser og reviews. Sprog: Litteratur skrevet på engelsk foretrækkes. Population: Der søges udelukkende på humane studier med en voksen studiepopulation Anvendte søgetermer Eksempler på de benyttede søgetermer er: Monounsaturated fatty acids, MUFA, Fat, Mediterranean diet, Olive oil, Nuts, Almonds kombineret med endepunkter mortality, hypertension, metabolic syndrome, cardiovascular disease, ischemic heart disease, coronary heart disease, coronary artery disease, stroke og obesity. Eksempler på emneordssøgninger, hvor der er blevet brugt de boolske operatorer og/eller MUFA Fat Mediterranean diet Olive oil Nuts Almonds AND /OR CVD Metabolic syndrome CHD CAD Stroke Obesity AND/OR Hypertension Bloodlipids Inklusions - og eksklusionskriterier Inklusionskriterier: At studierne overholder de beskrevne søgekriterier og er relevante i forhold til problemformuleringen.. Eksklusionskriterier: Studier af tvivlsomt kvalitet. 10

11 4.3 Typer af studier RCT studier RCT er det optimale forskningsdesign for et spørgsmål, der drejer sig om en intervention (Andersen & Madsen, 2010, s. 61). I RCT fordeles deltagerne tilfældigt i en interventionsgruppe og en kontrolgruppe, hvor formålet er at sikre, at de to grupper som udgangspunkt kan sammenlignes så en eventuel senere forskel mellem grupperne i de effektmål der er valgt, alene kan tilskrives interventionen (Andersen & Madsen, 2010, s. 62). RCT ligger højt i evidenshierakiet (Ibid.). Enkeltblind: Ved en enkeltblind undersøgelse er enten forsøgsdeltageren eller den, der varetager undersøgelsen, uvidende om hvem der er i interventionsgruppen, og hvem der er i kontrolgruppen (Andersen & Madsen, 2010, s. 62). Dobbeltblind: Ved en dobbeltblind undersøgelse ved ingen af parterne hvem der er i interventionsgruppen, og hvem der er i kontrolgruppen (Ibid.). Placebo: RCT kan designes forskelligt, undersøgelsen kan have mere end en interventionsgruppe, og deltagerne i kontrolgruppen modtager enten ikke nogen form for intervention eller de modtager en placebo intervention (Ibid.). Overkrydsningsforsøg (cross-over-design): Cross over- design en speciel form for RCT hvor forsøgsdeltageren fungerer som sin egen kontrol ved at skifte fra at være i interventionsgruppen og kontrolgruppen (Ibid.). Randomiseret kontrolleret parallel design: I parallel design er hver deltager tilfældig fordelt til en gruppe, og alle deltagerne i gruppen modtager eller modtager ikke den samme intervention (Ibid.) Epidemiologiske studier Epidemiologi er den forskningsdisciplin, der undersøger sygedomsforekomsten i humane populationer og de faktorer der påvirker denne forekomst (Andersen og Madsen, 2010, s. 63). Epidemiologiske studier ser på hyppigheder og kumulerede hyppigheder, samt beskriver sammenhænge (Ibid.). Eksempler på epidemiologiske studier er tværsnitsundersøgelser, case- kontrol studier, case kohorte studier, kohorter og før og efter studier. Tværsnitsundersøgelser: Ved diagnostik og screening er anvendelse af designet tværsnitsundersøgelse et ofte valg (Andersen & Madsen, 2010, s. 64). 11

12 Case kontrol- undersøgelser: I disse undersøgelser tager man udgangspunkt i patienter med en bestemt sygdom (cases) og matcher med kontrolpersoner der ikke har sygdommen men alligevel ligner case- gruppen på andre områder (Ibid.). Kohorteundersøgelser: En kohorte er et studiedesign som kan give svar på spørgsmål om prognoser og ætiologi (Andersen, 2010, s. 171). Ved en kohorte følger man de samme respondenter over en bestemt periode. Fordelene er at eksponering indsamles inden udfaldet. Yderligere har de en lang tidsmæssig horisont, der gør det muligt at følge udviklingen (Andersen & Madsen, 2010, s.66) Oversigt over design og styrke Tabel over design og styrke (Kjøller, Juel & Kamper- Jørgensen, 2007, s. 371). 4.4 Litteratursøgning og udvælgelse Med søgestrategien som retningslinje blev systematisk litteratursøgning udført, for hver gang en brugbar studie blev identificeret, blev denne gemt til senere gennemlæsning og udvælgelse Primær udvælgelse Efter endt litteratursøgning blev relevant materiale udvalgt til nærmere undersøgelse. Den primære litteraturudvælgelse i opgaven tog udgangspunkt i artiklens overskrift og abstract eller resume (Andersen & Madsen, 2010, s.58). I denne opgave endte den primære litteraturudvælgelse med at iden- 12

13 tificere 21 studier som både var original og metalitteratur. Der blev ekskluderet seks studier grundet manglende relevans for opgaven så der tilbage var 15 studier Sekundær udvælgelse Efter en sekundær litteraturudvælgelse af artiklerne, hvor artiklerne læses helt igennem og kritiske parametre vurderes (Ibid.), endte det med at syv af studierne blev ekskluderet grundet manglende relevans for opgaven. Mange af studierne undersøgte monoumættede fedtsyrer i forhold til polyumættede fedtsyrer og mættede fedtsyrer, hvilket opgaven ikke er interesseret i, hvorfor disse blev ekskluderet. Opgaven ender op på en samlet litteratur af otte studier af forskellige studietyper til resultatgennemgang. Opgaven finder hurtigt ud af, at der ikke ligger meget litteratur der har undersøgt sammenhænge mellem kostinterventioner med primær fokus på MUFA og udvikling af CVD. Derfor har opgaven udvalgt nogle studier der ser på middelhavskosten som intervention, som er karakteriseret ved et højt indtag af MUFA, i forhold til CVD hvilket opgaven vurderer, er det tætteste den kan komme på en kost med fokus på MUFA. Yderligere vælger opgaven interventions samt observationelle studier, der ser på indtag af nødder og mandler, da disse kilder er karakteriseret ved et højt indhold af MUFA. Alt dette vil opgaven komme nærmere omkring senere i opgaven. 5.0 Teoriafsnit I dette afsnit redegøres for relevant teori omkring hjertekarsygdomme, herunder arteriosklerose, blodlipider, dyslipidæmi og hyperlipidæmi, samt deres sammenhæng i forhold til udviklingen af hjertekarsygdomme. Yderligere redgøres der for risikofaktorer for hjerterkarsygdomme og kostens rolle, herunder kostens fedt og fedtsyrer i forhold til hjertekarsygdomme. Herefter en kort redegørelse for nødders indholdsstoffer. 5.1 Hjertekarsygdomme Arteriosklerose Arteriosklerose forårsager sygdom i hjertet og karrene pga. åreforkalkning og er den hyppigste dødsårsag i verden (Hansen & Gram, 2012, s. 225). Arteriosklerose er en kronisk karsygdom, hvor inflammation i karvæggen i de store og mellemstore kar medfører dannelse af plaque. Dette plaque er en form for fedtnekrose og arvæv, som kan hindre blodgennemstrømningen til forskellige organer (Ibid.). Kolesterolpartikler og monocytter trænger fra blodet og ind i karvæggen, hvor koleste- 13

14 rolpartiklerne oxiderer. Herefter optager monocytterne kolesterolpartiklerne, som derefter omdannes til makrofager. Denne proces skaber en vækst af bindevæv og dannelse af plaque. Henover dette plaque dannes en fibrøs kappe af arvæv. Plaques kan med tiden vokse og forsnævre blodkarret så blodgennemstrømningen mindskes, dette kan bl.a. føre til blodpropper, eller en revne i plaque et som kan medføre dannelse af tromber, som kan rive sig løs som en emboli og sætte sig som en blodprop (Ibid., s. 226). Denne arteriosklerose danner baggrund for en lang række hjertekar-følgesygdomme, som bl.a. angina pectoris, akut myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi mm. (Ibid., s. 227). For udvikling af arteriosklerose kræves en vis mængde kolesterol i blodet, hvorfor arteriosklerose er en sjælden tilstand hos mennesker med meget lave koncentrationer af kolesterol i blodet (Ibid., s. 226). Blodets indhold af fedtstoffer kan derfor have en betydning for udviklingen af hjertekarsygdomme. Dette gennemgås kort i nedenstående afsnit Blodlipider og lipoproteiner Blodets fedtstoffer betegnes blodlipider. Blodlipiderne er bundet til proteiner i lipoproteiner. Disse lipoproteiner er partikler med en kerne af triglycerider og kolesterolestere, som er omgivet af en kappe bestående af fosfolipider, proteiner og kolesterol. Lipoproteiner findes i blodet hvor de holder lipiderne i opløsning og transporterer dem mellem vævene. De klassificeres efter stigende massefylde som følgende af kylomikroner: VLDL, IDL, LDL og HDL. Kylomikroner transporterer triglycerider fra tarm til forskellige væv, især fedtvæv, og VLDL transporterer lipider fra leveren til vævene (Raungaard & Færgeman, 2011, s. 251). VLDL dannes i leveren og sendes ud i blodet for at transportere lipiderne rundt i kroppen. Ude i fedtvæv og muskelvæv mm. fraspaltes triglycerider fra VLDL og tilbage bliver en rest af mindre lipoproteiner som IDL og LDL. IDL optages i leveren og LDL optages som kolesterol i vævene. (Ibid. s. 251). Resten af lipoproteinerne dannes i tyndtarmen men nedbrydes på ca. samme måde som VLDL. Dog er HDL lidt anderledes da det dannes i leveren og kan transportere kolesterol tilbage til leveren fra vævene, hvor det udskilles med galden (Ibid., s. 252). Der kan forekomme forstyrrelser i blodets indhold af lipider. Dette betegnes dyslipidæmi og gennemgås kort i nedenstående afsnit. 14

15 5.1.3 Dyslipidæmi og hyperlipidæmi Dyslipidæmi er en samlet betegnelse for alle typer lipidforstyrrelser i plasma (Larsen, 2013). Den almindeligste form for dyslipidæmi er hyperlipidæmi som omfatter forhøjede koncentrationer af kolesterol og/eller triglycerid i plasma (Raungaard & Færgeman, 2011, s. 252). Ved normal grænse for voksne uden hjertekarsygdom og med hjertekarsygdom gælder følgende værdier (Mattrup & Viggers, 2011, s. 9): Målværdier for voksne Uden hjertekarsygdom Med hjertekarsygdom eller diabetes Total kolesterol (TC) < 5,0 mmol/l <4,5 mmol/l hvis muligt <4,0 mmol/l LDL <3,0 mmol/l <2,5 mmol/l hvis muligt <2,0 mmol/l HDL >1,0 mmol/l for mænd HDL >1,2 mmol/l for kvinder > 1,2 mmol/l for kvinder Triglycerider <1,7 mmol/l for begge køn < 1,7 mmol/l for begge køn Forhøjet LDL øger risikoen for hjertekarsygdomme, mens lavt HDL er korreleret til iskæmisk hjertesygdom (Mattrup & Viggers, 2011, s. 8). Derudover viser undersøgelser en sammenhæng mellem TC og koronar hjertesygdom (Ovesen, 2005, s.19), dog viser flere undersøgelser at sammenhængen mellem TC og HDL (TC:HDL ratio) og sammenhængen mellem LDL og HDL (LDL:HDL ratio), samt ændringer i disse er et mere præcist udtryk for risiko for koronar hjertesygdom end TC alene (Ibid., s. 20). Som skrevet er den hyppigste form for dyslipidæmi hyperlipidæmi. Når man får diagnosticeret hyperlipidæmi medfører det en øget risiko for arteriosklerose og iskæmiske hjertekarsygdomme (Larsen, 2013). Udviklingen af arteriosklerose er dog hyppigst forbundet med to former for dyslipidæmi. Ved den hyppigste form ses lavt indhold af HDL i plasma i kombination med højt indhold af triglycerider. Ved den anden hyppigste ses forøget LDL i plasma (Raungaard & Færgeman, 2011, s. 252). 5.4 Risikofaktorer for hjertekarsygdomme 15

16 Størstedelen af hjertekarsygdomme er forårsaget af risikofaktorer, der kan kontrolleres, behandles eller påvirkes, såsom højt blodtryk, kolesterol, overvægt/fedme, tobak, manglende fysisk aktivitet og diabetes (Lim et al., 2012). Men der er også nogle store hjertekarsygdomme risikofaktorer, der ikke kan kontrolleres. Med hensyn til risikofaktorer der medfører dødsfald, er den førende hjertekarsygdom risikofaktor forhøjet blodtryk, hvor 13 % af verdens dødsfald tilskrives, efterfulgt af brug af tobak omkring 9 %, forhøjet blodglukose omkring 6 %, fysisk inaktivitet 6 % og overvægt og fedme 5 % (World Heart Federation, 2014). Modificerbare risikofaktorer Hypertension (forhøjet blodtryk) Tobak brug Forhøjet blodsukker (diabetes) Fysisk inaktivitet Usund kost Forhøjet kolesteroltal og forhøjet plasmalipidniveau Overvægt og fedme Ikke- modificerbare risikofaktorer Alder Køn Familie historie 5.5 Kost og hjertekarsygdomme Ifølge World Heart Federation er kostens rolle afgørende for udviklingen og forebyggelse af hjertekarsygdomme. Kosten påvirker en række betydelige risikofaktorer for hjertekarsygdom, f.eks. plasmalipiderne, det hæmostatiske system, blodtrykket, udviklingen af overvægt og udviklingen af insulinresistens og / eller type 2 diabetes (Perspektiv, 2013). Især har kostens fedt, herunder forskellige fedtsyrer betydning for udviklingen og forebyggelse af hjertekarsygdomme (World Heart Federation, 2014), hvilket opgaven vil redegøre for i de følgende underafsnit. Til sidst et underafsnit om nødders indholdsstoffer. 16

17 5.5.1 Fedt og fedtsyrer Fedt er en vigtig bestanddel af vores ernæring og er én af de tre makronæringsstoffer der, sammen med protein og kulhydrat, udgør vores kost. Fedtstoffer findes i tre forskellige former: triglycerider, fosfolipider og steroler (Byrd-Bredbenner & Wardlaw, 2009, s. 190). Det er især fordelingen af fedtsyrer i triglyceridet der har betydning, da triglycerid består af et glycerolmolekyle og tre fedtsyrer som kan have forskellig længe og opbygning (Ibid.). Fedtsyrer er lange kæder af kulstof atomer med en syregruppe i den ene ende. De indeholder et varierende antal kulstof - atomer, og herudover kan de have en eller flere dobbeltbindinger mellem de enkelte kulstof -atomer eller ingen (Ibid.). Disse fedtsyrer benævnes som monoumættede, polyumættede og mættede fedtsyrer. Kroppen får de fleste fedtsyrer tilført gennem kosten, en gennemgang af disse følger Transfedtsyrer (TFA) World Heart Federation påpeger at der er fundet korrelation mellem risiko for koronararteriesygdom og et højt indtag af fedt (World Heart Federation, 2014). Det er især en kost med højt indhold af mættet fedt og transfedtsyrer der fører til høje niveauer af kolesterol (Ibid.). Transfedtsyrer er en gruppebetegnelse for umættede fedtsyrer, som indeholder en eller flere dobbeltbindinger i en kemisk position kaldet transposition (Fødevarestyrelsen). Transfedtsyrer i kosten stammer hovedsageligt fra to kilder, dels fra industrien, hvor vegetabilske olier har undergået hærding, og dels fra umættede fedtsyer i vommen hos drovtyggere (Toft et al., 2011, s. 11. ). Studier peger på, at indtag af transfedtsyrer har en negativ virkning på lipidprofilen ved bl.a. at øge LDL- kolesterol, sænke HDL- kolesterol samt øge total-/hdl- kolesterol ratio (Motard Belanger, Charest, Grenier, Paquin, Chouinard, Lemieux et. al., 2008). Yderligere har studier vist, at indtag af transfedtsyrer fra delvist hydrogenerede olier negativt påvirker kardiovaskulære risikofaktorer og dermed medfører til øget risiko for hjertekarsygdomme (Mozaffarian & Clarke, 2009) Mættede fedtsyrer (SAT) Mættede fedtsyrer er en betegnelse for fedtsyrer der ikke indeholder nogle dobbeltbindinger mellem de enkelte kulstof- atomer (Fødevarestyrelsen). Mættede fedtsyrer findes hovedsageligt i animalsk fedt (Ibid.). Der er fundet størst negativ effekt på LDL- kolesterol ved mættede fedtsyrer næstefter transfedtsyrer (Toft et al., 2011, s. 12). Et ældre studie har fundet at for hver 1 E % øgning i indtaget af mættet fedt øges LDL- kolesterol mellem 0,02 og 0,04 mmol/l, udover dette fremkalder mættede fedtsyrer en stigning af HDL kolesterol ( Mesink & Katan, 1992). 17

18 Dog har nyere studier (Siri-Tarino, Sun, Hu, & Krauss, 2010) (Chowdhury, Warnakula, Kunutsor, Crowe, Ward, Johnson et al., 2014) påpeget at nuværende evidens ikke understøtter kardiovaskulære retningslinjer der tilskynder et lavt indtag af mættet fedt. Et studie (Roos, Bots, & Katan, 2001) har forsøgt at sammenligne mættede fedtsyrer og transfedtsyrer med hensyn til deres effekt på risikomarkører for hjertekarsygdomme. I studiet blev mættede fedtsyrer erstattet af transfedtsyrer som resulterede i at serum HDL- kolesterol faldt, hvilket foreslog at transfedtsyrer forøgede risiko for hjertekarsygdomme mere end mættet fedt, dog understreger de selv at flere studier er nødvendige for en endelig påstand Polyumættede fedtsyrer (PUFA) Umættede fedtsyrer indeholder dobbeltbindinger mellem kulstof atomerne. Umættede fedtsyrer der indeholder to eller flere dobbeltbindinger mellem kulstof- atomerne kaldes for polyumættede fedtsyrer. Der findes to slags polyumættede fedtsyrer og det er omega 6 og omega- 3 fedtsyrer (Fødevarestyrelsen). Polyumættede fedtsyrer findes i bl.a. vegetabilske olier, plantemargarine og fisk (Ibid.) Monoumættede fedtsyrer (MUFA) Umættede fedtsyrer med en dobbeltbinding betegnes som monoumættede fedtsyrer. Monoumættede fedtsyrer findes primært i olivenolie, nødder, fisk samt svinefedt og oksefedt (Fødevarestyrelsen). World Heart Federation skriver at monoumættede og polyumættede fedtsyrer er gavnligt for hjerte sundhed, dog påpeger de, at det er vigtigt at være opmærksom på, at selvom fedt er umættet fedt, kan risiko for hjertekarsygdom øges, hvis det totale fedtindtag er større end 37 % af det samlede kalorie indtag. I de senere år har fokus primært været rettet mod PUFA og ikke i så høj grad på MUFA. Middelhavskosten (Mediterranean diet) hvor en stor andel er MUFA i form af nødder og olivenolie (Toft et al., 2011 s. 12) har ofte været associeret med en gavnlig virkning på risiko for CVD, men det er stadig usikkert om det præcis er det høje indhold af monoumættet fedt der har en positiv effekt på CVD (Ibid.). Som nævnt har nyere studier (Siri-Tarino et al., 2010)(Chowdhury et al, 2014) stillet spørgsmålstegn til sammenhængen mellem højt indtag af mættet fedt og risiko for hjertekarsygdomme, men ikke desto mindre vurderes det stadigt at det er fornuftigt at mættet fedt begrænses i kosten. Nogle ældre metaanalyser (Mesink & Katan, 1992) (Mesink, Zock, Kester, & Katan, 2003) påpeger at når 18

19 mættet fedt erstattes med monoumættet fedt eller polyumættet fedt så reduceres total- og LDL kolesterol, men selvom LDL-kolesterol er en vigtig biomarkør, er LDL-kolesterol alene ikke tilstrækkelig til at vurdere risikoen for hjertekarsygdom (Astrup, Dyerberg, Elwood, Hermansen, Hu, Jakobsen et al., 2011). Der mangler således fortsat evidens for, om risikoen for hjertekarsygdom kan reduceres ved at erstatte mættet fedt med monoumættet fedt (Gillingham, Harris-Janz & Jones, 2011) og dermed heller ikke klar evidens for hvad energien fra mættet fedt skal erstattes med Nødders indholdsstoffer Nødder indeholder meget fedt, dog er der primært tale om det umættede fedt som ifølge hjerteforeningen kan indgå i en hjertevenlig kost (Stougård, 2012). Dog er det ikke kun fedtet i nødderne der skulle have en positiv effekt, men ifølge hjerteforening skulle nødder indeholde en masse forskellige stoffer med en hjertebeskyttende effekt (Ibid.). Derfor gennemgås nødders indholdsstoffer. Nødder er blevet associeret med mulige hjertebeskyttende egenskaber pga. indhold af kostfibre, kalium, arginin, vitaminer, mineraler og mono og polyumættede fedtsyrer (Rosenkilde 2009, s.19). Yderligere er carotenoider, fenoler (flavonoider) og fytosteroler blevet identificeret i nødder. Fytosteroler er en gruppe af naturligt forekommende plantesteroler med en evne til at hæmme absorptionen af kolesterol og sænke serumkolesterol. Carotenoider findes i de fleste farverige vegetabilske fødevarer og et indtag af dette er blevet forbundet med reduceret risiko for kardiovaskulære sygdomme. Plantefenoler mindsker risikoen for udvikling af kroniske sygdomme pga. deres biomekaniske virkninger, herunder antioxidation, antiinflammation, kræftfremkaldende afgiftning og kolesterol reduktion (Chen & Blumberg, 2008) 19

20 6.0 Resultatafsnit De inddragede studier vil blive gennemgået med vægt på gennemgang af studiedesign, deltagere, metoder og resultater. 6.1 Originallitteratur Under originallitteratur er RCT studier udvalgt samt observationelle studier, herunder kohorte undersøgelser RCT studier I dette afsnit gennemgås de udvalgte RCT studier der ser på sammenhænge mellem middelhavskost, som tidligere beskrevet er karakteriseres ved et højt indhold af MUFA, og udvikling af hjertekarsygdomme. Yderligere er RCT studier udvalgt der ser på sammenhænge mellem diæter med fokus på indhold af mandler og deres effekt på biomarkører som TC, LDL og HDL. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet (Estruch et al., 2013). Formål: Formålet med studiet (The PREDIMED trial) var at vurdere om en middelhavskost beriget med ekstra jomfru olivenolie eller med blandede nødder hos en population i høj risiko for udvikling af CVD forebygger CVD sammenlignet med en kontrolgruppe, hvor deltagerne får rådgivning til at følge en fedtfattig kost. Studiedesign: Studiet (The PREDIMED trial) er et randomiseret kontrolleret parallel- gruppe design. Metoder: Metoden er generelt velbeskrevet, hvor studiets tilmeldings kriterier herunder inklusion og eksklusions kriterier er tydelige. Frafald er beskrevet og begrundet. Der lægges vægt i studiet på at baggrunden for diætinterventionen forklares tydeligt, yderligere giver de en tydelig beskrivelse af diætinterventions protokol, som inkluderer bl.a. individuelle motivations samtaler, gruppe sessioner og follow up samtaler. Deltagere var mænd (55-80 år) og kvinder (60-80 år) uden kardiovaskulær sygdom ved tilmelding, men som enten havde type 2 diabetes mellitus, eller mindst tre af følgende risi- 20

21 kofaktorer: rygning, hypertension, forhøjede LDL -kolesterol niveauer, lave HDL - kolesterol niveauer, overvægt/fedme eller en familie baggrund med tidlig hjertesygdom. Randomiseringsprocessen er kortfattet beskrevet. Der screenet i alt kandidater, hvor blev randomiseret i et 1: 1: 1 ratio til en af tre diæt interventions grupper: en middelhavskost suppleret med ekstra jomfru olivenolie (ca. 1 liter om ugen), en middelhavskost suppleret med nødder (30 g blandede nødder om dagen), eller en kontrol kost. Ingen samlet kaloriebegrænsning blev rådgivet. Follow up periode er over 4 år. Randomisering blev udført centralt ved hjælp af en computer -genereret tilfældigt nummerserie. Der er ikke nævnt om randomiseringen har været skjult, og hvorvidt deltagerne og behandlerne er blindede. Der nævnes ikke om diætisten f.eks. er blindet, som gerne skulle medføre, at alle deltagerne fraset interventionen er behandlet ens. Det primære endepunkt var en sammensætning af myokardieinfarkt, slagtilfælde og død af kardiovaskulære årsager. Sekundære endepunkter var død af andre årsager. Resultater: En middelhavskost beriget med enten ekstra jomfru olivenolie eller blandede nødder resulterede i en absolut risikoreduktion på ca. tre større kardiovaskulære hændelser per 1000 patientår med en relativ risikoreduktion på ca. 30 %, blandt høj -risiko personer, som oprindeligt var fri for hjertekarsygdom. Disse resultater understøtter fordelene ved middelhavskost for kardiovaskulær risikoreduktion. Effect of a Mediterranean Diet Supplemented With Nuts on Metabolic Syndrome Status One- Year Results of the PREDIMED Randomized Trial (Salas-Salvado et al., 2008) Formål: Formålet med studiet var at sammenligne effekten af to middelhavskost diæter versus kontroldiæt i forhold til metabolisk syndrom status som er associeret med risiko for udvikling af CVD. Studiedesign: Randomiseret kontrolleret parallel- gruppe design. Metoder: I alt blev deltagere rekrutteret fra studiet The PREDIMED trial (Det samme studie som beskrevet før). Der var som beskrevet tre diætinterventioner: en middelhavskost beriget med ekstra jomfru oliven olie (1 liter om ugen), en middelhavskost med blandede nødder (30 g om dagen) og en kontroldiæt med rådgivning om en fedtfattig kost. Resultater: 61, 4 % af deltagerne mødte kriterierne for metabolisk syndrom ved baseline. Efter 1 års forløb var forhøjet triglycerid niveau og højt blodtryk blevet væsentligt reduceret i middelhavskost + nødder gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Den samlede forekomst af meta- 21

22 bolisk syndrom ved 1 års forløb blev reduceret med 6,7 %, 13,7 % og 2,0 % i middelhavskost + olivenolie, middelhavskost + nødder og kontrol. En traditionel middelhavskost beriget med nødder kan være nyttigt i behandlingen af metabolisk syndrom som er associeret med risiko for hjertekarsygdomme. Nuts and Plasma Lipids: An Almond Based Diet Lowers LDL-C while Preserving HDL-C (Spiller et al., 1998) Formål: Formålet med studiet var at sammenligne virkninger af en mandelbaseret-diæt, med en olivenolie-baseret diæt, mod en ost og smør-baseret kontrol diæt, på lipiderne. Studiedesign: Randomiseret kontrolleret parallel design. Deltagere: Studiet havde 45 deltagere med hyperlipidæmi i alderen , hvoraf 12 af dem var mænd og 33 af dem var kvinder. Metoder: Studiet startede med at rekruttere 48 voksne med hyperlipidæmi gennem opslag i avisreklamer og lokale læger. Deltagerne blev screenet for medicin som er kendt for at øge lipid indholdet i plasma, for hjertesygdomme, diabetes og andre store sygdomme, og yderligere for fødevare allergier. Mandel og olivenolie grupperne bestod af 18 deltagere hver. I løbet af de 4 uger, indtog alle deltagere samme baggrunds diæt, som primært bestod af hele eller uraffinerede fødevarer. Fedt indholdet i hver diæt blev tilpasset. Mandel-gruppen fik udover baggrunds diæten 100g rå mandler/d, olivenolie-gruppen fik 48g olivenolie, 113 g hytteost samt 21 g rugkiks dagligt, for at tilpasse samme protein- og kulhydratindtag som mandel-gruppen. Kontrolgruppen som fik mejeri-baseret diæt fik 85 g cheddar ost, 28 g smør, samt 21 g rugkiks dagligt. Resultater: Mandel-diæten viste signifikante reduceringer i TC, LDL og TC:HDL. Olivenoliediæten viste ingen signifikante ændringer. Vægt ændrede sig ikke. Serum lipid response to the graduated enrichment of a Step I diet with almonds: a randomized feeding trial (Sabate, Haddad, Tanzman, Jambazian & Rajaram, 2003) Formål: Formålet med dette studie var at sammenligne effekten af indtag af to forskellige mandeldiæter, med en NCEP diæt på serum lipider, lipoproteiner og glukose hos voksne - med eller uden mild hyperkolesterolæmi. Studiedesign: Randomiseret crossover studie. Deltagere: I studiet indgik 25 deltagere, hvoraf 14 var mænd og 11 var kvinder. Deltagerne var i alderen år. Deltagerne havde enten en mild hyperlipidæmi eller var uden. 22

23 Metoder: Forsøgsprotokollen bestod af en 2 ugers Run- in fase (Baseline), hvor deltagerne indtog en vestlig type kost, hvor 34 % af energien kom fra fedt. Deltagerne blev derefter tilfældig fordelt mellem 3 diæter, en NCEP-diæt, en lav-mandel diæt og en høj-mandel diæt, som forløb over 3x4 uger. Behandlingsdiæterne var isokaloriske hvor mandel-diæterne udskiftede 10 % og 20 % (20 % = 68 g mandler/dagen) af energien i NCEP-diæten med mandler. Diæterne adskilte sig med hensyn til indhold af fedtprocent, hvor NCEP-diæten var på 30 %, lav mandel-diæt på 35 % og høj mandeldiæt på 39 %. Resultater: Lav-mandel diæten viste en signifikant reduktion af TC, samt en signifikant stigning i HDL. Høj-mandel diæten viste signifikante reduceringer for TC, LDL og LDL:HDL. I dette studie valgte de at omskrive deres reduktion af LDL til en risikoreduktion i hjertekarsygdomme på 11 % ved et indtag af 68g/dagen Observationelle studier Frequent nut consumption and risk of coronary heart disease in women: prospective cohort (Hu et al, 1998) Formål: Formålet med dette studie var at undersøge forholdet mellem indtag af nødder og risiko for at udvikle hjertekarsygdomme i en kohorte af kvinder fra Nurses Health Study. Studiedesign: Prospektiv kohorte studie. Deltagere: I studiet følger man kvinder i alderen 34 til 59 år. Kvinderne er uden tidligere diagnosticeret hjertekarsygdom, slagtilfælde, eller kræft ved baseline i Metoder: I 1980 modtog kvinderne et kostspørgeskema indeholdende 61 punkter til at kunne vurdere deres indtag af specifikke fedtstoffer og andre næringsstoffer. I 1984 udvides kost spørgeskemaet til at indeholde 116 punkter. I kost spørgeskemaet blev deltagerne spurgt om hvor ofte (gennemsnit) i løbet af et år de havde indtaget nødder. Fire kategorier for hyppighed af indtag af nødder blev yderligere inkluderet: næsten aldrig, 1-3 gange hver måned, en gang om ugen og >5 gange om ugen. Definitionen på en portion nødder var 1 oz (svarende til ca. 30 g). Kost spørgeskemaet blev sendt ud op til 4 gange, på follow up periode på 14 år. Resultater: Efter at have justeret for alder, rygning og andre risikofaktorer for hjertekarsygdomme, havde kvinder der indtog mere end fem portioner nødder om ugen en signifikant lavere risiko for at udvikle hjertekarsygdomme, med en risikoreduktion på 30 %. Nut Consumption and Decreased Risk of Sudden Cardiac Death in the Physicians Health Study (Albert, Gaziano, Willet & Manson, 2002) 23

24 Formål: Formålet med studiet var at undersøge om hyppigt indtag af nødder er forbundet med en lavere risiko for pludselig hjertestop og andre hjertekarsygdomme. Studiedesign: Kohorte design Deltagere: I studiet indgik mænd fra Physicians Health Study i alderen Metoder: Deltagerne blev fulgt gennem 17 år. I 1982 startede studiet med mandlige deltagere, hvor ingen af dem havde en fortid med hjerteslag eller andre former for hjertekarsygdomme. De fik hver tilsendt et spørgeskema hvor de bl.a. blev spurgt om deres sundhedsstatus og risikofaktorer for hjertekarsygdomme, herunder om vitaminindtag og indtag af udvalgte fødevarer ved baseline og efter 12 måneder. Ca mænd returnerede 12-måneders spørgeskemaet. Deltagerne skulle angive hvor ofte de indtog nødder i 4 svarkategorier: Sjælden eller aldrig, 1-3 gange om måneden, 1 gang om ugen og >2 gange om ugen (1 gang svarede til 1 oz nødder = ca.30 g nødder). Information om hjertekarsygdomme blev det første år opdateret hver 6. måned og derefter årligt. Resultater: Efter at have justeret for kendte risikofaktorer og andre kostvaner, var indtag af nødder to eller flere gange om ugen forbundet med en signifikant reduceret risiko for pludselig hjertedød og hjertekarsygdomme i forhold til de mænd der sjældent eller aldrig indtog nødder. Der blev fundet en risikoreduktion på 30 % for hjertekarsygdomme Metalitteratur Metaanalyse The Effect of Mediterranean Diet on Metabolic Syndrome and its Components: A Meta Analysis of 50 Studies and 534,906 Individuals (Kastorini et al., 2011) Formål: Formålet med denne undersøgelse var at metaanalysere epidemiologiske undersøgelser og kliniske forsøg, der har vurderet effekten af en middelhavskost på metabolisk syndrom samt dens komponenter. Metoder: Forfatterne har foretaget en systematisk gennemgang af epidemiologiske undersøgelser og randomiserede kontrollerede forsøg, herunder engelsksprogede publikationer i PubMed, Embase, Web of Science, og Cochrane centralregister for kontrollerede forsøg. 50 originale undersøgelser udvælges (35 kliniske forsøg, 2 prospektive og 13 tværsnitsundersøgelser), med deltagere inkluderet. 24

25 Resultater: Den kombinerede effekt af prospektive undersøgelser og kliniske forsøg har vist at middelhavskosten var forbundet med nedsat risiko for metabolisk syndrom. Yderligere har resultater fra kliniske studier identificeret den beskyttende rolle middelhavskosten har på komponenter i metabolisk syndrom, såsom taljemålet, HDL - kolesterol, triglycerider, systolisk og det diastoliske blodtryk og glukose, mens resultaterne fra epidemiologiske undersøgelser også bekræftet de kliniske forsøg Systematisk review og Metaanalyse Effects of Monounsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Risk Factors: A systematic Review and Meta-Analysis (Schwingshackl, Strasser & Hoffman, 2011) Formål: Formålet med denne undersøgelse var at analysere langsigtede randomiserede, kontrollerede diætinterventionsforsøg, der undersøger effekten af MUFA på biomarkører for fedme og kardiovaskulære risikofaktorer. Metoder: Undersøgelsen havde en bred søgestrategi for at identificere så mange relevante RCT studier, der har undersøgt forebyggelsen af fedme og risikofaktorer for CVD. Inklusionskriterierne er beskrevet forholdsvis fyldestgørende. Fokus i denne metaanalyse var at undersøge en høj - MUFA versus lav - MUFA kost for at inducere vægttab eller forhindre vægtøgning, samt fremme ændringer i CVD risikofaktorer. Deltagerne skulle som minimum være 18 år gamle. Minimum periode for diætintervention og follow up blev sat til 6 måneder, hvor diætisten varetog kostvejledningen. Da denne metaanalyse fokuserer på forebyggelse af CVD, blev studier hvor deltagere havde CHD ekskluderet. I metaanlysen kommer de ind på hvor meget af fedt energiprocentdelen er MUFA i de to kost interventioner, men de kommer ikke ind på hvilke fødevare kilder der er tale om. Primære effektmål i RCT studierne var vægttab eller vægtøgning, herunder målene WC (Waist Circumference) og FM (Fat Mass). Sekundære effektmål var biomarkører for kardiovaskulære risikofaktorer, herunder serum lipider; TC, LDL- kolesterol, HDL kolesterol og TG. Resultater: Antal studier der mødte inklusionskriterierne var 12 med en deltager antal på Alle studier sammenlignede en høj-mufa kost til en lav-mufa kost. 25

26 I forhold til de primære effektmål var der ingen statistisk signifikant ændring i kropsvægt i de to MUFA- kost interventioner. Dog viste en efteranalyse af resultaterne at reduktion af kropsvægt var signifikant mere tydelig ved høj-mufa kost end ved en LF diæt (Low fat). I forhold til de sekundære effektmål var der ingen signifikante forskelle mellem høj-mufa og lav- MUFA kost for ændringer i TC, LDL-kolesterol, HDL- kolesterol og TG. Der påpeges i metaanalysen at deres resultater indikerer på, at en kost hvor mere end 12 E % af total energiprocent er i form af MUFA, har en gavnlig effekt på risikofaktorer for CVD. 7.0 Analyse og diskussion Opgavens bearbejdning af de udvalgte studier bliver en kvalitativ analyse ved at resumere, analysere og diskutere resultaterne fra de forskellige studier enkeltvis på nær to af studierne. Det er ikke muligt ud fra den litteratur der er udvalgt, at analysere resultaterne fra studierne kvantitativt da studierne ikke kan sammenlignes, fordi patientpopulationer, interventioner og effektmål ikke minder om hinanden. Afsnittet starter med en gennemgang af de studiedesigns de udvalgte studier er karakteriseret ved, derefter følger underafsnittene: studiepopulation, interventionsforløb samt diætintervention og til sidst en diskussion af studiernes metoder og resultater i forhold til opgavens problemformulering. Det skal dog nævnes igen at det er en kvalitativ analyse og ikke en kvantitativ, da det ikke er muligt at sammenligne studierne grundet forskellige populationer, interventioner og effektmål samt forskellige studietyper. 7.1 Studiedesign Som evidensbasis er otte studier identificeret. Studierne varierer med hensyn til årstal, hvor den ældste dateres tilbage til 1998 (Spiller et al., 2011) mens den nyeste er fra 2013 (Estruch et al., 2013). Yderligere varierer studierne med hensyn til forskningsdesign, da opgaven som tidligere nævnt både har valgt at medtage original og metalitteratur. I original litteratur er fire RCT studier valgt hvor tre af dem er med randomiseret kontrolleret parallel design (Estruch et al., 2013, Salas- Salvado et al., 2008 og Spiller et al., 1998). Det sidste RCT studie er et randomiseret crossover design (Sabate et al., 2003). Ved et parallel gruppe design er hver deltager tilfældig fordelt til en gruppe, og alle deltagerne i gruppen modtager eller modtager ikke den samme intervention. 26

27 Ved et crossover design fungerer deltagerne som deres egen kontrolgruppe, ved at de i vilkårlig rækkefølge på skift, er interventionsgruppe og kontrolgruppe (Andersen & Madsen, 2010, s. 62). Cross-over designs medvirker til at reducere bias og dermed øge evidenstyrken (Andersson, 2008, s. 99). Ulemperne ved RCT med cross-over er dog at der er store omkostninger forbundet med at gennemføre dem (Andersen & Madsen, 2010, s.63). Randomiserede kontrollerede forsøg ligger som tidligere nævnt højt i evidenshierakiet med et evidensniveau på I.b svarende til en evidensstyrke på A (Andersen & Madsen, 2010, s.57). Ved randomiserede forsøg kan systemiske fejl og informationsbias mindskes ved at studierne er blindet. Således forskeren og/eller deltagerne ikke kender til forskellige forhold i forbindelse med studiet, og der opstår ikke forudtagethed, tro og viden som kan påvirke resultatet (Andersen & Madsen, 2010, s. 62). I forhold til de udvalgte RCT studier, oplyser ingen af studierne at der er tale om blinding og dermed mindskes deres evidensstyrke. Under originallitteratur er der udover RCT studier udvalgt observationelle studier såsom kohorter som har evidensniveau II.b svarende til en evidensstyrke på B (Andersen & Madsen, 2010, s. 57). Opgaven har udvalgt to kohorte studier (Albert et al., 2002 og Hu et al., 1998). En kohorte kan give svar på spørgsmål om prognoser og ætiologi (Andersen, 2010, s. 171). Ved en kohorte følger man de samme respondenter over en bestemt periode. Fordelene er at eksponering indsamles inden udfaldet. Yderligere har de en lang tidsmæssig horisont, der gør det muligt at følge udviklingen. Ulemperne derimod er at der ofte er problemer med confounding da ekspositionen kan være associeret til en skjult confounder, derudover er blinding også svær (Ibid.). Kohorter er store og dyre, samt tidskrævende, da de kræver store studiepopulationer og lang follow up (Andersen & Madsen, 2010, s.66). Derudover har opgaven valgt at inddrage metalitteratur, herunder metaanalysen (Kastorini et al., 2011) og systematisk review (Schwingshackl et al., 2011). Metaanalyser og systematiske reviews ligger højt i evidenshierarkiet med evidensstyrke på A (Andersen & Madsen, 2010, s. 57). Systematiske reviews sammenholder resultaterne af de inkluderede undersøgelser og vurderer resultaterne. Hvis resultaterne er homogene kan man lave en metaanalyse (Møller, 2010, s. 146). En veludført metaanalyse er et godt redskab når man ønsker overblik over effekten af en specifik intervention. For at resultaterne fra forskellige undersøgelser kan sammenfattes i en metaanalyse, 27

28 skal de være homogene, populationer, interventioner og effektmål skal næsten være ens (Ibid., s. 151). Hvis de er forskellige heterogene kan der ikke udføres en metaanalyse. Dog findes der statistiske metoder til at vurdere heterogeniciteten (Ibid.). 7.2 Studiepopulation Populationsstørrelsen er varierende. Blandt de fire RCT studier har to af studierne (Spiller et al., 1998 og Sabate et al., 2003) under 100 deltagere, hvilket modvirker en høj statistisk styrke og kan yderligere forringe generaliserbarheden, da et så lille udsnit af en population vil gøre det mindre sandsynligt, at det er repræsentativt for en stor befolkning. Hvorimod de to andre RCT studier (Salas-Salvado et al., 2008 og Estruch et al., 2013) har et deltager antal der spænder fra ca til hvilket må siger at være et stort udsnit af en population. De udvalgte kohorter (Albert et al., 2002 og Hu et al., 1998) har et deltagerantal på henholdsvis og , men da det er kohorter er det nødvendigt med store studiepopulationer, da effektmål i disse kræver store studiepopulationer. I forhold til køn i populationen indgår der i alle studierne både mænd og kvinder. Ingen af studierne har bemærkninger om at resultaterne skulle variere kønnene imellem, hvilket gør det generaliserbart til begge køn. 7.3 Interventionsforløb RCT studierne (Salas - Salvado et al., 2008 og Estruch et al., 2013) har follow up perioder på henholdsvis 1 år og 4 år, hvorimod RCT studierne (Sabate et al., 2003 og Spiller et al., 1998) strækker sig fra 4 uger til 3 måneder, samtidig har de det tilfælles at diætfaserne og kontrolfaserne er på en varighed af 4 uger. Man kan stille spørgsmålstegn ved om denne periode i disse to studier (Ibid.) er lang nok til at vise en given effekt af en bestemt diæt på blodlipiderne. Ser man f.eks. på indvirkningstiden af medicinsk behandling med kolesterolsænkende midler har disse midler først maksimal virkning efter 4-6 uger (Larsen, 2012). Om dette også er gældende for diætintervention er ikke sikkert, men i så fald ville resultaterne måske se anderledes ud efter en længere interventionsperiode. Det ville også være hensigtsmæssigt og se om reduceringen af TC og LDL ville fortsætte med at falde over længere tid eller hvornår en stabilisering af blodlipiderne ville sætte ind i de studier (Ibid.). Ser man på interventionsforløbene i kohorte undersøgelserne (Albert et al., 2002 og Hu et al., 1998) er det lange follow up perioder på 14 og 17 år, dette er dog nødvendigt i kohorter da opfølgningen 28

29 skal være så lang, at der er mulighed for, at et rimeligt antal tilfælde af de definerede effektmål opnås (Andersen, 2010, s. 175). 7.4 Diætintervention RCT studiet (Estruch et al., 2013) Opgaven har tidligere beskrevet at der i studiet (Estruch et al., 2013) er tre diæt interventionsgrupper; en middelhavskost suppleret med ekstra jomfru olivenolie (ca. 1 liter om ugen), en middelhavskost suppleret med nødder (30 g blandede nødder om dagen), eller en kontrol diæt. Der blev ikke rådgivet om samlet kaloriebegrænsning. Det er dog vigtigt at gøre opmærksom på, at diætinterventionen var en kombination af en adfærdsændring, hvor deltagerne modtog information, motivation og støtte til at inkorporere madvanerne i deres hverdagsliv. Studiet lægger vægt på at sådan en intervention kan give et virkelighedsbillede. Baggrunden for at sammenligne to diætinterventionsgrupper (middelhavskost + olivenolie og middelhavskost + nødder) i stedet for at sammenligne med kontrol gruppen var som følger. Ekstra jomfru olivenolie er udover at være en rig kilde til monoumættede fedtsyrer også en god kilde til fenolantioxidanter (Estruch et al., 2013). Halvdelen af den dosis nødder i gruppen middelhavskost + nødder bestod af valnødder der indeholder betydelige mængder af polyumættede fedtsyrer, især linolsyre og alfa-linolensyre. Den anden halvdel af dosis nødder var mandler og hasselnødder, både rig på monoumættede fedtsyrer og polyfenoler (Ibid.). Således blev den ene middelhavskost beriget med monoumættede fedtsyrer og polyfenoler og den anden blev beriget med omega-6 og omega -3 polyumættede fedtsyrer samt polyfenoler, som alle anses for at være vigtige i forebyggelsen af hjertekarsygdomme (Ibid.), men hvorvidt det præcis er jomfru olivenolies indhold af monoumættede fedtsyrer der har den selvstændige effekt eller det er fenolantioxidanter vides ikke, da undersøgelsen ikke specifikt undersøger dette. Yderligere var der ingen energirestriktion i de to grupper, hvilket man kan diskutere, hvorvidt det er hensigtsmæssigt, da World Heart Federation påpeger som tidligere nævnt, at det er vigtigt at være opmærksom på, at selvom fedt er umættet fedt kan risiko for hjertekarsygdom øges hvis det totale fedtindtag er større end 37 % af det samlede kalorie indtag, hvilket det hurtigt kan blive hvis der ingen energirestriktion er. Fokus i kontrolgruppen var at reducere alle former for fedt, med særlig vægt at forbruget af magert kød, fedtfattige mejeriprodukter, korn, kartofler, pasta, ris, frugt og grøntsager anbefales. 29

30 RCT studierne Sabate et al., 2003 og Spiller et al., 1998 Studiet (Sabaté et al., 2003) erstatter en del af deltagernes kontrol-diæter isokalorisk med mandler, således den samlede energimængde er ens med kontrolgruppen, og udregnet så deltagerne ikke indtager mere energi end normalt. I dette studie (Ibid.) erstatter mandlerne omkring 20 % at det samlede energiindtag, og man kan diskuterer om det er realistisk at mandler kan erstatte så stor en del af kosten. Ved studiet (Spiller et al., 1998) tilføjes mandler ekstra til deltagernes diæt ca. op til 100 g mandler/dagen hvilket bidrager til et øget energiindtag. Dette er muligvis ikke hensigtsmæssigt for alle deltagere, da det kan resultere i vægtøgning. Dog viste studiet ingen ændringer i vægt fra baseline, men over længere tid kan resultatet muligvis se anderledes ud. Måden hvorpå mandlerne indgår i kosten i studierne (Sabate et al., 2003 og Spiller et al., 1998) er forskelligt. I studiet (Sabaté et al., 2003) inkorporeres mandlerne i selve måltiderne og deltagerne får stillet disse måltider tilberedt til rådighed. I studiet (Spiller et al., 1998) indgår mandlerne som snack eller uoplyst hvordan. I forhold til compliance, må det være lettere for deltagerne i studiet (Sabaté et al., 2003), hvor mandlerne blev inkorporeret i de måltider de fik stillet til rådighed, at overholde diæten. Dog er der forskel på at få stillet færdige måltider til rådighed, og selv at skulle fremstille dem til hver dag, og er det realistisk og skulle fremstille to måltider om dagen hvor mandler indgår. På den baggrund kan det muligvis være lettere for den enkelte deltager at inkorporere mandlerne i en dagskost som snacks. Ingen af studierne kommer dog ind på indholdsstofferne i mandlerne, og dermed kan man heller ikke vide, om det er mandlernes indhold af monoumættede fedtsyrer der har den selvstændige effekt på biomarkørerne, eller det er indholdet af polyfenoler som også findes i mandler (Estruch et al., 2013). 7.5 Studiernes resultater RCT studiet (Estruch et al., 2013) Studiet The PREDIMED trial har ikke samme formulering som nærværende opgaves problemformulering, men det vurderes at studiet er relevant da formålet i studiet var at vurdere om en middelhavskost beriget med enten ekstra jomfru olivenolie eller blandede nødder, hos en population med høj risiko for at udvikle CVD sammenlignet med en kontrol diæt, kan forebygge hjertekarsygdomme. Da opgavens problemformulering lyder på: Hvilken rolle spiller kostens indhold af MUFA for 30

31 udvikling af CVD? kommer studiet tæt på med hensyn til relevans grundet det høje indhold af MUFA i henholdsvis jomfru olivenolie og nødder som middelhavskosten i studiet er beriget med. Studiet angiver i metodeafsnittet at inklusionen af deltagerne skete randomiseret, der redegøres for randomiseringen, men der nævnes ikke om randomiseringen har været skjult og hvorvidt deltagerne og behandlerne er blindede. Der nævnes f.eks. ikke om diætisten er blindet, som gerne skulle medføre, at alle deltagerne fraset interventionen er behandlet ens, hvorfor evidensstyrken mindskes. I studiets metodeafsnit beskrives at der halvvejs i perioden opstår ændringer i protokollen for kontrolgruppen. Intensiteten af diætinterventionen for kontrolgruppen er forholdsvis lav, hvilket kan have forårsaget en bias til fordel for de to andre diætinterventions grupper, da deltagerne i disse to grupper modtog en mere intensiv diætintervention. Yderligere er der et forholdsvis stort frafald primært i kontrolgruppen, de deltagere der droppede ud havde en værre kardiovaskulær risiko profil ved baseline end dem der forblev i studiet, hvilket tyder på en bias til fordel i kontrolgruppen. Alle deltagerne i studiet boede i et middelhavsland og havde en høj risiko for at udvikle CVD, hvorvidt studiets resultater kan generaliseres til personer med en lavere risiko for at udvikle CVD kræver yderligere forskning. Med hensyn til studiets resultater viste begge middelhavs diæter en lignende beskyttende effekt versus kontroldiæten i forhold til det primære effektmål som var en sammensætning af myokardieinfarkt, slagtilfælde og død af kardiovaskulære årsager. Den relative risikoreduktion om året var på ca. 30 % blandt personer med høj risiko, som oprindeligt var fri for hjertekarsygdom. Studiet understreger at disse resultater understøtter fordelene ved middelhavskost for kardiovaskulær risikoreduktion. Ud fra dette ser det ud til at interventionen kan reducere risiko for de primære effektmål, men der kræves flere RCT studier, der har undersøgt den samme intervention for at kunne blive overbevist om effekten af en intervention. Diætinterventionernes formål var at forbedre det generelle kostmønster, men fokus var supplementet af jomfru olivenolie og blandede nødder til middelhavskosten. Studiet nævner at det sandsynligvis er ekstra jomfru olivenolie og nødder der er ansvarlige for de fleste observerede gavnlige effekter i middelhavskosten, hvor de bl.a. redegør for indholdsstofferne at den ene middelhavskost blev beriget med jomfru olivenolie (monoumættede fedtsyrer og polyfenoler) og den anden blev beriget med blandede nødder (monoumættede, omega-6 og omega -3 polyumættede fedtsyrer samt polyfenoler) som alle anses for at være vigtige i forebyggelsen af hjertekarsygdomme (Estruch et al., 31

32 2013). Dog svarer studiets resultater ikke på, om det er MUFA der har den selvstændige effekt, da det ikke undersøges om det præcis er jomfru olivenolies indhold af monoumættede fedtsyrer der har den afgørende effekt på kardiovaskulær risikoreduktion eller det er andre indholdsstoffer som f.eks. polyfenoler. Studier der ville kunne gå i dybden i det her område ville have været optimalt for denne her opgave. Opgaven vurderer at der er brug for flere studier samt mere forskning i præcis det ovenstående for at kunne udlede noget. RCT- studiet Salas- Salvado et al., 2008 Studiets formål vurderes til at være relevant for opgavens problemformulering, da det oprindeligt er en del af samme studie som ovenstående studie The PREDIMED trial, men nu undersøges effekten af middelhavskost + jomfru olivenolie og middelhavskost + blandede nødder versus kontrol diæt i forhold til metabolisk syndrom status som er associeret med risiko for at udvikle CVD. Opfølgningen er over 1 år. Studiet angiver i metodeafsnittet at i alt blev der rekrutteret deltagere fra The PREDIMED trial, hvor i alt 61,4 % af deltagerne mødte kriterierne for metabolisk syndrom ved baseline. Deltagerne blev randomiseret i en af de kost interventions grupper, men en redegørelse af randomiseringen er ikke til stede, hvorfor det mindsker studiets troværdighed. Yderligere var diætinterventionen i kontrolgruppen mindre intenst end den i middelhavskost grupperne. I forhold til studiets resultater var forhøjet triglycerid niveau og højt blodtryk blevet væsentligt reduceret i middelhavskost + nødder sammenlignet med kontrolgruppen. Den samlede forekomst af metabolisk syndrom ved 1 års forløb blev reduceret med 6,7 %, 13,7 % og 2,0 % i middelhavskost + olivenolie, middelhavskost + nødder og kontrol. Dog understreger de selv at der er behov for flere studier på området for at kunne generealisere resultaterne. Det ser ud til at en middelhavskost beriget med blandede nødder er der, hvor forhøjet triglyceridniveau og højt blodtryk reduceres væsentligt i forhold til kontrol, hvilket må siges at være vigtige risikofaktorer for udvikling af CVD der påvirkes. Det vides dog ikke om denne effekt alene kan tilskrives nødders indholdsstoffer, og hvorvidt det er indholdet af MUFA eller andre komponenter der har den selvstændige virkning. 32

33 RCT studierne Spiller et al., 1998 og Sabate et al., 2003 Disse studier (Spiller et al., 1998 og Sabate et al., 2003) er valgt da de har fokus på mandler som intervention, og som tidligere nævnt indeholder mandler monoumættede fedtsyrer (Estruch et al., 2013). Yderligere ser de på vigtige biomarkører for CVD risikofaktorer som opgaven er interesseret i. Studiets (Spiller et al.,1998) formål finder opgaven relevant da studiet sammenligner virkninger af en mandelbaseret diæt med en olivenolie-baseret diæt, mod en ost og smør-baseret kontrol diæt, på lipiderne. Studiet (Sabate et al., 2003) er valgt da opgaven finder dets formål relevant da det sammenligner effekten af indtag af to forskellige mandel-diæter, med en NCEP diæt på serum lipider, lipoproteiner og glukose hos voksne - med eller uden mild hyperkolesterolæmi. Der redegøres ikke for selve randomiseringen i studierne hvilket svækker studiernes troværdighed. I forhold til studiernes resultater viser de begge et signifikant reducering i totalkolesterol, dog fandt ingen af studierne en reducering som førte til værdier under det anbefalede TC på < 5,0 mmol/l (Færgeman & Raungaard, 2011, s. 252). Studiet (Spiller et al., 1998) viste signifikant reduktion i LDL. Dog viste lav-mandel diæten i studiet (Sabaté et al., 2003) ingen signifikante ændringer i LDL men fandt en signifikant reduktion af HDL, og reduktionen fik HDL til at falde til 1,17 mmol/l hvilket er under grænseværdien på > 1,2 mmol/l for kvinder (Færgeman & Raungaard, 2011, s. 252). Studiet (Spiller et al.,1998) fandt ingen ændring i HDL. I forhold til TC:HDL ratio og LDL:HDL ratio, fandt studiet (Spiller et al., 1998) en reducering af TC:HDL, men det oplyser ikke endepunkt værdien, hvilket påvirker studiets validitet. Studiet (Sabaté et al., 2003) fandt reducering af LDL:HDL ratio. Yderligere testede (Sabaté et al., 2003) på dosis-respons effekt hvor det fandt en signifikant dosis respons resultat for TC. På baggrund af dette ses en tendens til at både baseline værdier og dosis af mandler har betydning for reduceringen af TC og LDL. Studiet (Sabate et al., 2003) fandt en risikoreduktion i forekomsten af hjertekarsygdomme på 11 %. Denne omregning kan være lavet, fordi forfatterne ønsker at vise at deres resultater kan bruges til at sætte det i forhold til forebyggelse af hjertekarsygdomme. Der ses en sammenhæng mellem en diætintervention med fokus på mandler og biomarkører for CVD risikofaktorer, hvor TC og LDL reduceres, yderligere finder studiet (Sabate et al., 2003) en risikoreduktion i forekomsten af hjertekarsygdomme på 11 %, men der vides ikke noget om hvilke aktive virkningsstoffer, der kan tilskrives ovenstående ændringer. Om det er MUFA eller andre ind- 33

34 holdsstoffer vides ikke og derfor kan studiene ikke hjælpe med at svare på opgavens problemformulering. Kohorte studierne Albert et al., 2002 og Hu et al., 1998 Opgaven finder de udvalgte observationelle studier relevante i forhold til opgavens problemformulering da studiet (Hu et al., 1998) undersøger forholdet mellem indtag af nødder og risiko for at udvikle hjertekarsygdomme. Studiet (Albert et al.,2002) undersøger om hyppigt indtag af nødder er forbundet med en lavere risiko for pludselig hjertestop og andre hjertekarsygdomme. Opfølgningsperioderne i begge kohorter er tilstrækkelig lange og begge studier havde en høj responsrate på henholdsvis 85 % (Hu et al., 1998) og 95 % (Albert et al., 2002). Undersøgelsernes effektmål blev klart defineret men der nævnes ikke noget om det blev anvendt blindet. I forhold til kohorternes resultater viste studiet (Albert et al., 2002) Physicians Health Study at mænd der indtog nødder to gange om ugen eller mere, havde en lavere risiko for pludselig hjertestop og udvikling af hjertekarsygdomme. Det andet studie fra Nurses Health Study (Hu et al.,1998) viste at kvinder der indtog mere end fem portioner nødder om ugen havde en signifikant lavere risiko for at udvikle hjertekarsygdomme. Disse studier indikerer at ved et ugentligt indtag, ses en positiv effekt af nødder i forhold til hjertekarsygdomme. Hos Physicians Health Study havde mænd som indtog nødder to gange om ugen eller mere en risikoreduktion på 30 % for udvikling af hjertekarsygdomme generelt (Albert et al., 2002), mens kvinderne fra Nurses Health Study, som indtog nødder fem gange om ugen eller mere, havde en risikoreduktion på 35 % (Hu et al., 1998). Disse risikoreduktioner er høje og man kan stille spørgsmålstegn ved resultaterne af disse studier. Her kan man bl.a. stille spørgsmålstegn ved om læger og sygeplejersker generelt har en anden livsstil end baggrundsbefolkningen. Man kan mistænke om læger og sygeplejerske har en sundere livsstil grundet deres professioner og at ukendte faktorer pga. dette påvirker resultaterne, på trods af medtaget justeringer for livsstilsrisikofaktorer. En anden bias der kunne påvirke studiernes resultater er under- og overrapportering af indtag af nødder. Da deltagerne selv, via spørgeskema, skal angive deres indtag af nødder, kan denne bias opstå. I forlængelse af dette undersøger studierne heller ikke hvilke slags nødder der er indtaget, hvordan forarbejdningen og formen af nødderne er og dette kan påvirke resultaterne. Da studierne ikke nævner formen af nødderne og samtidig ikke 34

35 kommer ind omkring nøddernes indholdsstoffer, kan man ikke sige noget om hvilke indholdsstoffer i nødderne, der har en fremmende effekt på udviklingen af CVD, hvorvidt det er MUFA i nødderne eller andre komponenter kan ikke vides da det slet ikke nævnes i studiet. Metaanalyse Kastorini et al., 2011 Opgaven finder det nødvendigt at medtage metaanalysen (Kastorini et al., 2011), da analysen undersøger studier, der har vurderet effekten af en middelhavskost på metabolisk syndrom, som er associeret med betydelig risiko for hjertekarsygdomme (Kastorini et al., 2011). Studiet har en klar og sammenfattende søgestrategi, hvor der redegøres for hvilke relevante kliniske databaser der er søgt i. Litteraturudvælgelsen herunder inklusions og eksklusionskriterierne er beskrevet fyldestgørende i studiet. Middelhavskost mønsteret er ikke homogen, dog var de basale karakteristika i middelhavskosten til stede i alle de inkluderede studier. Middelhavskost interventionen varierede i de kliniske undersøgelser med hensyn til interventionsforløb, detaljer omkring anbefalinger der blev givet og makronæringsstoffernes sammensætning i kosten. I de fleste undersøgelser var kontrol diæten en lav-fedt, høj- kulhydrat diæt, en lav kulhydrat diæt, høj mættet fedt diæt. Med hensyn til metaanalysens resultater havde prospektive undersøgelser og kliniske forsøg vist at middelhavskosten var forbundet med nedsat risiko for metabolisk syndrom. Yderligere havde resultater fra kliniske studier identificeret den beskyttende rolle middelhavskosten har på komponenter i metabolisk syndrom, såsom taljemålet, HDL- kolesterol, triglycerider, systolisk og det diastoliske blodtryk og glukose. Metaanalysen nævner selv at hovedkernen i middelhavskosten er et højt indtag af monoumættede fedtsyrer gennem primær kilden olivenolie, men endnu engang nævnes der ikke noget om, hvorvidt det hovedsageligt er middelhavskostens høje indhold af MUFA, der har den selvstændige beskyttende effekt på komponenter i metabolisk syndrom. Metaanalysen giver et billede på, at der ligger mange studier, der undersøger middelhavskostens effekt på metabolisk syndrom, som er associeret med betydelig risiko for CVD. Det viser dog også at det er svært at identificere studier, hvor fokus hovedsageligt ligger på effekten af MUFA alene og udvikling af CVD, da studierne ikke kun kigger på MUFA. Systematisk review og metaanalyse Schwingshackl et al.,

36 Denne undersøgelse medtages, da opgaven vurderer, at den har relevans for opgavens problemformulering. Undersøgelsen analyserer langsigtede randomiserede, kontrollerede kost interventionsforsøg, der undersøger effekten af MUFA på biomarkører for fedme og kardiovaskulære risikofaktorer. Dette må siges at være relevant for opgavens problemformulering, da fokus i undersøgelsen primært ligger på MUFA, hvorimod de andre studier primært har fokus på middelhavskosten som helhed beriget med kilder. Undersøgelsen havde en bred søgestrategi for at identificere så mange relevante RCT studier. Inklusionskriterierne er beskrevet forholdsvis fyldestgørende. Fokus i denne undersøgelse var at undersøge en høj- MUFA versus en lav- MUFA diæt for at fremme vægttab eller forhindre vægtøgning, samt fremme ændringer i CVD risikofaktorer. I studiet kommer de ind på hvor meget af fedt energiprocentdelen består af MUFA i de to diæt interventioner, men de kommer ikke ind på hvilke fødevare kilder der er tale om, hvilket inducerer bias. Primære og sekundære effektmål er defineret. I forhold til undersøgelsens resultater var der 12 studier der mødte inklusionskriterierne, hvor alle studier sammenlignede en høj-mufa diæt til en lav-mufa diæt. Ved de primære effektmål var der ingen statistisk signifikant ændring i kropsvægt i de to MUFAdiæter. I forhold til de sekundære effektmål var der ingen signifikante forskelle mellem høj-mufa og lav- MUFA diæt for ændringer i TC, LDL-kolesterol, HDL- kolesterol og TG. Der påpeges i undersøgelsen at deres resultater indikerer på, at en kost hvor mere end 12 E % af total energiprocent er i form af MUFA, har en gavnlig effekt på risikofaktorer for CVD på trods af at der ingen signifikante forskelle mellem de to diæter i forhold til ændring af kropsvægt og forskelle i TC, LDL- kolesterol er. Undersøgelsen resultater forekommer utydelige, det bliver svært for opgaven at vurdere, hvorvidt MUFA har en så stor indvirkning på risikofaktorer for CVD når der ingen signifikante ændringer er. 36

37 8.0 Konklusion Nærværende opgave har forsøgt at identificere litteratur, der kan give et svar på opgavens problemformulering: Hvilken rolle har kostens indhold af MUFA på udviklingen af hjertekarsygdomme? Der blev udvalgt otte studier, som opgaven har fundet relevante i forhold til opgavens problemformulering. Studierne er som gennemgået både af original og metalitteratur, hvilket har været en af grundene til at de otte studier ikke kunne sammenlignes, hvorfor det ikke har været en kvantitativ analyse men en kvalitativ. Yderligere har det ikke været muligt at sammenligne studierne, da de ikke har samme population, intervention og effektmål. Opgaven erkender, at der for det første ikke er identificeret tilstrækkeligt med studier, og for det andet er der ikke nok RCT studier inddraget, da opgaven har haft svært ved at identificere RCT studier, hvor fokus har været på MUFA. De studier opgaven startede med at finde gennem litteratursøgningen, var studier der så på MUFA i forhold til PUFA eller SAT, dette var opgaven ikke interesseret i da fokus for opgaven ikke var i det område. Som processen skred frem, blev der taget en beslutning om at inddrage studier, hvor middelhavskosten var i fokus i forhold til CVD, da opgaven vurderede, at studier med middelhavskosten var de tætteste, der kunne komme på opgavens problemformulering med hensyn til en kost med rig på MUFA. Yderligere valgte opgaven at se på studier, hvor nødder og mandler var i fokus, da disse er karakteriseret ved et indhold af MUFA. Rigtigt nok kunne studiernes resultater ikke sammenlignes, da bl.a. intervention og effektmål ikke var ens i studierne, men en ting gik igennem alle studierne, og det var at ingen af dem kunne sige noget konkret om det primært var MUFA der var årsagen til de sammenhænge der fremkom. RCT studiet (Estruch et al., 2013) viste, at der var en sammenhæng mellem en middelhavskost (beriget med enten jomfru olivenolie eller nødder) og en effekt på kardiovaskulær risikoreduktion, men hvorvidt det var MUFA, der havde den selvstændige effekt på kardiovaskulær risikoreduktion, vides ikke da kilderne jomfru olivenolie og nødder indeholder udover MUFA også andre aktive stoffer som f. eks. polyfenoler (Estruch et al., 2013). Der er derfor brug for flere studier af lignende karakter for at kunne udlede noget konkret. RCT studiet (Salas- Salvado et al., 2008) viste også en positiv sammenhæng mellem en middelhavskost (beriget med blandede nødder) og risikofaktorer for udvikling af CVD, hvor forhøjet triglyceridniveau og højt blodtryk blev væsentligt reduceret i forhold til kontrol. Dog vides det heller ikke her om denne effekt alene kan tilskrives nødders indhold af MUFA. 37

38 RCT studierne (Spiller et al., 1998 og Sabate et al., 2003) fandt sammenhænge mellem diætinterventioner med fokus på mandler i forhold til biomarkører for CVD risikofaktorer, hvor TC og LDL blev reduceret. Studiet (Sabate et al., 2003) fandt en risikoreduktion i forekomsten af hjertekarsygdomme på 11 %, men der vides ikke noget om hvilke aktive virkningsstoffer i mandler, der kan tilskrives ovenstående ændringer, om det er MUFA eller andre indholdsstoffer kommer studierne her heller ikke ind på. Ligeledes er det med kohorte studierne (Albert et al., 2002 og Hu et al., 1998), da studierne her heller ikke kommer ind omkring hvilke aktive virkningsstoffer, i det her tilfælde nødder, der har en indvirkning på udviklingen af CVD. Metanalysen (Kastorini et el., 2011) identificerede studier, der indikerede at middelhavskosten var forbundet med nedsat risiko for metabolisk syndrom. I studiet nævner de selv, at hovedkernen i middelhavskosten var et højt indtag af monoumættede fedtsyrer gennem primær kilden olivenolie, men endnu engang nævnes der ikke noget om, hvorvidt det hovedsageligt er middelhavskostens høje indhold af MUFA, der har den selvstændige beskyttende effekt på komponenter i metabolisk syndrom. Metaanalysen giver et billede på, at der ligger mange studier der undersøger middelhavskostens effekt på metabolisk syndrom, men samtidig viser det også at det er svært at identificere studier hvor fokus hovedsageligt ligger på MUFA og udvikling af CVD, da studierne ikke kun kigger på effekten af MUFA. Opgaven havde som det sidste i resultatafsnittet medtaget systematisk review og metaanalyse (Schwingshackl et al., 2011), hvis resultater indikerer på, at en kost hvor mere end 12 E % af total energiprocent er i form af MUFA, har en gavnlig effekt på risikofaktorer for CVD, men opgaven vurderer at resultaterne er utydelige og svære at konkludere noget ud fra. Opgaven finder det ikke muligt at svare entydigt på opgavens problemformulering ud fra de valgte studiers resultater. Overordnet set indikeres en generel sammenhæng mellem middelhavskosten, som er karakteriseret ved det høje indhold af MUFA, og udvikling af CVD. Ligeledes ses en sammenhæng for indtag af nødder/mandler og udvikling af CVD, men fokus i opgavens problemformulering er MUFA. Ingen af studierne undersøger specifikt indholdet af MUFA, derfor kan opgaven ikke give et fyldestgørende svar på opgavens problemformulering. Yderligere vurderes det, at der er for få studier identificeret i litteratursøgningen i nærværende opgave, hvilket også er med til at opgaven ikke kan give et entydigt svar. 38

39 9.0 Perspektivering Det er ikke lykkedes nærværende opgave at give et entydigt svar på opgavens problemformulering ud fra de valgte studier. Som nævnt har opgaven haft nogle vanskeligheder med at finde studier, der netop har det fokus, som opgavens problemformulering har. Litteratursøgningen gav mange resultater med studier med MUFA og CVD, men ingen af studierne havde udelukkende MUFA i fokus, de fleste af studierne undersøgte MUFA i forhold til PUFA eller SAT, hvilket opgaven ikke var interesseret i. Derfor valgte opgaven at søge efter studier, hvor middelhavskosten var i fokus i forhold til CVD, denne søgning gav mange resultater, men igen havde mange af studierne ikke kun fokus på MUFA men mange andre komponenter. Derfor har nærværende opgave et bud på hvilke studier der mangler for at kunne svare på nærværende opgaves problemformulering. Det ville have været optimalt, hvis der var studier, der så på en interventionsdiæt, hvor det er tydeligt, hvad der præcis er i fokus, som f.eks. indholdet af MUFA. Studier hvor middelhavskosten ses i forhold til CVD, kunne der godt være flere af, men hvor det bliver mere tydeligt, hvorvidt det er MUFA der har den selvstændige effekt, eller det er andre komponenter som f.eks. studiet (Estruch et al., 2013) hentyder lidt til. I studiet (Estruch et al., 2013), hvor middelhavskosten blev beriget med enten ekstra jomfru olivenolie eller blandede nødder, blev der redegjort for indholdsstofferne i olivenolie og nødder, og på den måde blev der lagt op til at det kunne være andre aktive indholdsstoffer udover MUFA der havde en effekt. Studiet havde dog ikke sit fokus på at undersøge specifikt hvilke aktive indholdsstoffer der havde den selvstændige effekt. Hvis det kunne lade sig gøre, at opstille studier der ligner ovenstående, men hvor fokus præcis bliver at undersøge hvilke indholdsstoffer, der har den selvstændige effekt på udvikling af CVD, vurderer opgaven at det muligvis kunne være et optimalt studie for nærværende opgaves problemformulering end de studier opgaven har identificeret. 39

40 10.0 Referencer Albert, C.M., Gaziano M., Willet, W.C., & Manson, J.E. (2002). Nut Consumption and Decreased Risk of Sudden Cardiac Death in the Physicians Health Study. Arch Intern Med, 2002;162: Andersen, I. B.(2010). Hvad er læren? - spørgsmål om prognose eller ætiologi. I: Andersen, I.B. & Matzen, P. (red.). Evidensbaseret medicin (s ). København: Gads Forlag Andersen, I. B., & Madsen, J.S. (2010). At skelne skidt fra kanel - kritisk udvælgelse og læsning af evidens. I: I.B. Andersen & P. Matzen (red.). Evidensbaseret medicin (s ). København: Gads Forlag Astrup, A., Dyerberg, J., Elwood, P., Hermansen, K., Hu, F.B., Jakobsen, M.U., et al. The role of reducing intakes of saturated fat in the prevention of cardiovascular disease: where does the evidence stand in 2010? Am J Clin Nutr 2011;93(4):684-8.(IV) Byrd-Bredbenner, C., & Wardlaw, G. M. (2009). Wardlaw's perspectives in nutrition (8th ed.).boston, Mass.: McGraw-Hill. Catapano, A.L., Reiner, Z., De Backer G Graham, I., Taskinen, M.R., Wiklund, O., et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217S1:1-44. (IV). Chen, C-Y.O., & Blumberg, J.B. (2008). Phytochemical composition of nuts. Asia Pac J Clin Nutr 2008;17 (S1): Chowdhury, R., Warnakula, S., Kunutsor, S., Crowe, F., Ward, H.A., Johnson L., et. Al. (2014). Association of Dietary, Circulating, and Supplement Fatty Acids With Coronary Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2014; volume 160, no.6. 40

41 Cook, N.R., Cutler, J.A., Obarzanek, E., Buring, J.E., Rexrode, K.M., Kumanyika, S.K. et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007;334: (IIa) Dongsgaard, L., Høyer, H., Markholt, N., Toft, B. (2011). Fedt og fedtsyrer. I: Foreningen af Kliniske diætister. Diætbehandling af dyslipidæmi og iskæmisk hjertesygdom (2th ed.)(s.11-14). Foreningen af Kliniske Diætister Estruch, R., Ros, E., Salvado, J.S., Covas, M.I., Corella, D., Aros, F., Martinez Gonzales, M.A. (2013). Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med, 368: Fødevarestyrelsen. Alt om kost: Hvad er fedtsyrer? Lokaliseret den på Geneva World Health Organization (2011). Global status report on noncommunicable diseases Lokaliseret d på: Geneva, World Health Organization (2011). Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Lokaliseret d på: Geneva World Health Organization (2008). The global burden of disease:2004. Lokaliseret den Lokaliseret d på: Gillingham, L.G., Harris-Janz, S., Jones, P.J. Dietary monounsaturated fatty acids are protective against metabolic syndrome and cardiovascular disease risk factors. Lipids 2011;46(3): (Ia) Hansen, H.S., & Gram, J. (2012) Hjerte-kar-sygdomme. I: E. M. Bladbjerg, A. Sandbæk, & B. M. Stallknecht (red.). Sygdomslære for ikke-klinikere (s ) København: Munksgaard. 41

42 Herz, A.M.H., Grebe. H., & Nielsen, B.S. (2011). Salt. I: Foreningen af Kliniske diætister (Red.). Diætbehandling af dyslipidæmi og iskæmisk hjertesygdom (2th ed.)(s.19-21). Foreningen af Kliniske Diætister Hu, F.B., Stampfer, M.J., Manson, J.E., Rimm, E.B., Colditz, G.A., Rosner, B.A., Willet, W.C. (1998). Frequent nut consumption and risk of coronary heart disease in women: prospective cohort study. British Medical Journal, 1998(317), Hørmann, E. (2011). Litteratursøgning. I: S. Glasdam (red.). Bachelorprojekter indenfor det sundhedsfaglige område indblik i videnskabelige metoder (s ). København: Nyt Nordisk Forlag. Jakobsen, M.U., Dethlefsen, C., Joensen, A.M., Stegger, J., Tjonneland, A., Schmidt, E.B., et al. (2010). Intake of carbohydrates compared with intake of saturated fatty acids and risk of myocardial infarction: importance of the glycemic index. Am J Clin Nutr 2010;91(6): (IIb) Jones, P.J.H. (2009). Dietary cholesterol and risk of cardiovascular disease in patient: a review of the Harvard Egg Study and other data: Int J Clin Pract 2009;63:1-8. (IV) Kastorini, C.M., Milionis, H.J., Esposito, K., Giugliano, D., Goudevenos, J.A., Panagiotakos, D.B. (2011). J Am Coll Cardiol. 57(11): Kjøller, M., Juel, K., Kamper-Jørgensen, F. (2007). Folkesundhedsrapportem Danmark 2007 (kapitel om Evidensbaseret forebyggelse s ) Lim S.S, Vos, T., Flaxman, A.D., Danaei, G., Shibuya, K., Adair-Rohani, H., et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet, 2012, 380(9859): Mathers, C.D., Loncar, D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to PLoS Med, 2006, 3(11):e

43 Mattrup, M. K.V., & Viggers, L. (2011). Dyslipidæmi og behandlingsmål. I: Foreningen af Kliniske diætister (Red.). Diætbehandling af dyslipidæmi og iskæmisk hjertesygdom (2th ed.)(s.8-10). Foreningen af Kliniske Diætister Mente, A., de Koning, L., Shannon, H.S., Anand, S.S. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 2009;169(7): (llb) Mensink, R.P, & Katan, M.B.(1992) Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta-analysis of 27 trials.arterioscler Thromb 1992;12(8): (IIa) Mensink, R.P., Zock, P.L., Kester, A.D., Katan, M.B. (2003). Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003;77(5): (IIa) Morrison, A.C., Ness, R.B. Sodium Intake and Cardiovascular Disease. Annu Rev Public Health 2011;32: (IIb) Motard-Belanger A, Charest A, Grenier G, Paquin P, Chouinard Y, Lemieux S, et al. Study of the effect of trans fatty acids from ruminants on blood lipids and other risk factors for cardiovascular disease. Am J Clin Nutr2008;87(3): (Ib) Mozaffarian D, Clarke R. Quantitative effects on cardiovascular risk factors and coronary heart disease risk of replacing partially hydrogenated vegetable oils with other fats and oils. Eur J Clin Nutr 2009; 63 Suppl 2:S (Ia) Møller, A. M. (2010). Saml kræfterne systematiske oversigter og Cochrane - samarbejdet. I: Andersen, I.B. & Matzen, P. (red.). Evidensbaseret medicin (s ). København: Gads Forlag Ovesen, L. (2005). Betydningen af kostens fedtkvalitet for sygdomsrisiko - med speciel fokus på koronar hjertesygdom. Fødevarestyrelsen 43

44 Perspektiv, Lokaliseret d på: Rasmussen, L.B. Salt og sundhed. København: Fødevareinstituttet, (IV) Raungaard, B., & Færgeman, O. (2011). Dyslipidæmi og arteriosklerose. I: I. Hessov, & P.B. Jeppesen (red.). Klinisk Ernæring (5. udg.) (s ). København: Munksgaard Danmark. Rosenkilde, L. B. (2011). Nødder. I: Foreningen af Kliniske diætister (Red.). Diætbehandling af dyslipidæmi og iskæmisk hjertesygdom (2th ed.)(s.19-21). Foreningen af Kliniske Diætister Sabate, J., Haddad, E., Tanzman, J.S., Jambazian, P., & Rajaram, S. (2003). Serum lipid response to the graduated enrichment of a Step I diet with almonds: a randomized feeding trial1 3. Am J Clin Nutr 2003;77: Salas- Salvado, J., Fernandez- Ballart, J., Ros, E., Martinez- Gonzales, M.A., Fito, M., Estruch, R., Covas, M.I. (2008). Arch Intern Med. 2008;168(22): Schwingshackl, L., Strasser, B., Hoffmann, G. (2011). Effects of Monounsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Risk Factors: A systematic Review and Meta-Analysis. Ann Nutr Metab 2011; 59: Siri-Tarino, P.W., Sun, Q., Hu,F.B., Krauss, R.M. (2010). Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010;91(3): (IIb) Spiller, G.A., Jenkins, D.A.J, Bosello, O., Gates, J.E., Cragen, L.N, & Bruce, B. (1998). Nuts and Plasma Lipids: An Almond Based Diet Lowers LDL-C while Preserving HDL-C. Journal of the American College of Nutrition, 17:3,

45 Stougård, Mette (2012, 26.01). Spis en håndfuld nødder om dagen. Lokaliseret på Toft, B., Høyer, H., Dongsgaard, L., Markholt, N. (2011). Fedt og fedtsyrer. I: Foreningen af Kliniske diætister (Red.). Diætbehandling af dyslipidæmi og iskæmisk hjertesygdom (2th ed.)(s.19-21). Foreningen af Kliniske Diætister World Heart Federation (2014). Lokaliseret den på 45