Neuroendokrine tumorer Herlev 1. februar 2019 TS-kursus i gastrointestinal patologi G R O L I N N O W I L L E M O E

Transkript

1 Neuroendokrine tumorer Herlev 1. februar 2019 TS-kursus i gastrointestinal patologi G R O L I N N O W I L L E M O E O V E R L Æ G E M A V E TA R M PAT O L O G I R I G S H O S P I TA L E T

2 Neuroendokrine cellers funktion Secernerer hormoner med parakrin, autokrin og neurotransmitter funktioner Funktioner: Bidrager til sekretorisk aktivitet og motilitet nødvendig for effektiv fordøjelse Interagerer med immunsystemet Fremmer metabolisme Fremmer GI vækst

3 Neuroendokrine celler Cellenavn Lokalisation Produkt 14 celletyper secernerer min. 30 hormoner D D1 Ventrikel Tyndtarm Appendix Ventrikel Tyndtarm Appendix Tyktarm Somatostatin Ukendt Findes i epitelet og i lamina propria EC ECL Ventrikel Tyndtarm Appendix Tyktarm Ventrikel Tyndtarm Appendix Submucøse kirtler Serotonin Histamin G Pylorus Duodenum Gastrin I Tyndtarm Cholecystokinin K Tyndtarm Gastrin-releasing peptide L Tarm Enteroglucagon Pancreatisk polypeptid M Tyndtarm Motilin N P Tyndtarm Appendix Ventrikel Tyndtarm Neurotensin Gastrin-releasing peptide PP Tyndtarm Pancreatisk poly-petid S Tyndtarm Secretin X Antrum Ukendt Reference: Fenoglio-Preiser: Gastrointestinal pathology. 3. edition. 2008

4 Epidemiologi Incidens 1-5/ Prævalens 35/ Udgør 2 % af tumorer i GI GI-NEN udgør 75 % af NEN i kroppen Hyppigst:ileum, appendix, pancreas og rectum Næsthyppigst:ventrikel, colon og duodenum

5 Symptomer Abdominalsmerter Kvalme Diare Vægttab Intermitterende tarmobstruktion Iskæmi og blødning Karcinoidsyndrom

6 Karcinoidsyndrom 8 % debuterer med karcinoidsyndrom 20 % af metastaserende NEN har karcinoidsyndrom - flushing - diare - astma - tricuspidal regurgitation Højt serotoninniveau Oftest levermetastaser

7 Patogenese På baggrund af neuroendokrin hyperplasi (ventriklen) Sporadisk Arveligt - MEN1 (hypofyse, parathyroidea, GI og pancreas tumorer) kromosom 11q13 - Zollinger Ellison Syndrom - NF1 (somatostatinproducerende tumorer i duodenum, gangliocytisk paragangliom) - FAP (i sjældne tilfælde NEN) - IBD - 12 % har multiple tumorer (appendix, ileum og rectum)

8 Funktionalitet KLINISK funktionelle tumorer benævnes efter funktion f.eks. gastrinom Immunhistokemisk positivitet for hormon er ikke ensbetydende med klinisk funktionalitet Ikke funktionelle tumorer kaldes NEN Ca. 65 % er non-funktionelle

9 WHO 2010/2017 Neuroendokrin tumor (NET) NET G1 ki67 < 2 NET G2 ki NET G3 ki-67 > 20 og veldifferentieret NEC G3 ki-67 > 20 og lavt differentieret P53 og eventuelt RB1 muteret Storcellet NEC Småcellet NEC Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) - mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm (MiNEN) (min 1/3 af hver komponent)

10 Differentieringsgrad Differentiering i hvor høj grad tumor ligner det den kommer fra Højt differentieret: Organoid, relativt ensartede tumorceller, ingen nekrose, ingen nukleoler, beskeden kernepleomorfi, diffus stærk positivitet for synaptofysin og chromogranin, netagtigt karmønster Billede fra præsentation ved USCAP 2017, David Klimstra

11 Differentieringsgrad Lavt diffentieret - Nekrose - Intet organoidt - Udtalt pleomorfi - Udtalt atypi - Solid tumor - Pletvis positivitet for synaptofysin og chromogranin Billede fra præsentation ved USCAP 2017, David Klimstra

12 IHC/molekylær Højt differentieret G3NET Ki-67 indeks 20-(50) % Ved pancreas tab af ATRX/DAXX ved IHC Normal ekspression af P53 ved IHC (fra få celler til 20 % positive) RB1 bevaret ved IHC Lavt differentieret G3NEC Ki-67 indeks (20) % Ved pancreas bevaret ekspression af ATRX/DAXX ved IHC Overekspression af P53 ved IHC (Ingen positive celler eller > 20 % positive) RB1 tabt ved IHC

13 Vækstmønstre Insulært/reder Små eller store øer Ofte EC celler Mellemtarm Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

14 Væsktmønstre Trabekulært Cellestrenge L-celler Bagtarm Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

15 Vækstmønstre Acinært Kirtellignende Evt. psammonlegemer D-celler typisk Duodenale/fortarm Ventrikel er dog ofte blandet Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

16 Vækstmønstre Ikke organiseret mønster Lavt differentieret Colon oftest Billede venligst udlånt af overlæge Birgitte Federspiel, Rigshospitalet

17 Størrelse og lokalisation De fleste er under 1 3 cm Meget store primære kan ses i colon > 2 cm mere malign opførsel Lokalisation i appendix og rectum har mere benignt forløb

18 Ventrikel 10% of GI NEN Associeret med autoimmun atrofisk gastritis på basis af ECL celle hyperplasi (70-80%) Associeret med gastrinom og kan være associeret med MEN 1 og Zollinger-Ellison (5%) Sporadisk - oftest ECL celler (10-20%) NEC/MANEC (5%) ECL celle NET er oftest multiple (60 %)

19 Neuroendokrin hyperplasi Histologi Simpel hyperplasi Definition Øget antal enkeltceller i kirtler Lineær hyperplasi Danner kæder på > 5 endokrine celler og 2 kæder pr. milimeter Mikronodulær hyperplasi Noduli af endokrine celler med > 5 endokrine celler i kirtler eller krypter, der ikke overstiger de gastriske kirtlers diameter Adenomatoid hyperplasi Dysplasi Mikrokarcinoid Karcinoid (NET) > 5 sammensmeltede noduli Forstørrelse og fusion af ECL noduli målende < 0,5 mm i diameter. Disse har relativt atypiske celler og kan have mikroinvasion eller nydannet stroma > 0,5 mm > 0,5 cm

20 Neuroendokrin hyperplasi

21 Case med tumor i ventriklen

22 Case med tumor i ventriklen synaptofysin chromogranin

23 Ki-67 Case med tumor i ventriklen

24 Case med tumor i ventriklen

25 Case med tumor i ampullen kvinde på 63-år får lavet Whipples operation pga. tumor i papillen

26 Case med tumor i papillen Synaptofysin

27 Case med tumor i papillen Ki-67 Cytokeratin

28 Case med tumor i papillen Vimentin S100

29 Gangliocystisk paragangliom Triphasisk cellulær differentiering neuroendokrine celler, tenformede celler med Schwansk differentiering og ganglieceller Billede:

30 Case med tumor i pancreas

31 Case med tumor i pancreas Synaptofysin Chromogranin Glucagon Serotonin

32 Ki67 Case med tumor i pancreas

33 Case 2 med tumor i pancreas 28-årig kvinde får fjernet cauda pancreatis med tumor

34 Case 2 med tumor i pancreas

35 Case 2 med tumor i pancreas Synaptofysin

36 Pancreas NEN versus solid pseudopapillær neoplasi Solid pseudopapillær neoplasi i pancreas er en differentialdiagnose hos yngre Pos. for synaptofysin, men også Vimentin, CD10 og betacatenin

37 Case med tumor i pancreas Betacatenin Vimentin ER-beta CD10

38 Tyndtarm NEN

39 Tyndtarm NEN

40 kursuskasse 2 Svar: Neuroendokrin tumor: 10 Neuroendokrint karcinom: 1 Neuroendokrin tumor/metastase: 2

41 Polypøs tumor i Rectum fjernes hos 54-årig mand Rectum case

42 Rectum case synaptofysin?? chromogranin?? ki67

43 Appendix NEN udgør op til 80 % af neoplasier i appendix NEN i appendix udgør 20 % af GI-NEN Findes i 0,3-0,9 % af appendektomier Incidens 0,15/ (SEER database) Gennemsnitlig debutalder år Oftest tilfældigt fund ved appendectomi sjældent symptomer Ref: ENETSconsensus guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology 2012;95: WHOclassification of tumours of the digestive system. 4. edition

44 Appendix Oftest EC-celler (serotonin) 85 % Mindre del L-celler (enteroglucagon) 5 % Goblet cell carcinoider (10 %) hører ikke længere til neuroendokrine tumorer i ny WHO-klassifikation NEC er extrem sjældne i appendix G1 langt hyppigst Der kan være perineural og/eller lymfovaskulær invasion 5-årsoverlevelse88-94 % Ref: WHO classification of tumours of the digestive system. 4. edition

45 Appendix synaptofysin Ki67 Ki-67 chromogranin

46 Clearcelle karcinoid

47 Case med tumor i esophagus

48 Case med tumor i esophagus

49 Præsentation med metastaser Levermetastaser oftest Tallene for hvor mange der debuterer med fjernmetastaser er meget varierende (25-75 %) Min. 50 % af G3 tumorer har fjernmetastaser ved debut Oftest primærtumor i pancreas, højre colon og tyndtarm Karcinoidsyndrom er praktisk talt altid associeret med fjernmetastaser Median overlevelse er 33 mdr ved G1/G2 (SEER) Median overlevelse er 5 mdr ved G3 (SEER) Ref: Pavel et al. ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95:

50 Præsentation med levermetastase Leverbiopsi til histologi (immunhistokemisk us) PET-CT med galium tracer Konventionel CT T2 vægtet MR Coloskopi Blodprøve: CgA (evt. insulin, proinsulin, gastrin,ppp, VIP, glucagon og calcitonin) Urin: 5-HIAA ved karcinoid syndrom

51 69-årig mand med adenokarcinom i rectum for 1 år siden kommer nu med levermetastaser, som der biopteres fra Levermetastase

52 Levermetastase Synaptofysin Chromogranin Ki-67

53 Immuner ved ukendt primær/levermetastase Immun Synaptofysin Chromogranin Ki67 Serotonin TTF-1 CDX2 Bredspektret cytokeratin Positiv Midttarmstumorer Karcinoider og NEC i lunger > 90 % positive Ekstrapulmonale SSC op til 80 %!! GI NET GI-NET kan være negativ i lungekarcinoider ALTID SYNAPTOFYSIN, CHROMOGRANIN OG KI-67

54 Immuner ved NEN IMMUN Serotonin Lokalisation/anvendelse Hele GI ALTID synaptofysin og chromogranin Somatostatin Hele GI, pancreas Samt ki-67 PPP Duodenum, pancreas Gastrin Pylorus, tyndtarm (pancreas) Derudover kan man overveje CK-AE, UMB1 Somatostatinreceptor CDX2, TTF1 og serotonin Glukagon Pancreas, tarm VIP MGMT Pancreas, tyndtarm Temozolamide respons NEC Yderligere specialundersøgelser ved Ghrelin Ventrikel, pancreas farvninger i tabel på patologiafdelinger P53 og RB1 NEC med specielt funktionsområde for NEN MUC1 Goblet cell karcinoid MUC2 Survivin CD117 INS1 Calcitonin Goblet cell karcinoid Goblet cell karcinoid Pancreas Pancreas Duodenum, pancreas