Bilag I. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur

Transkript

1 Bilag I Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur

2 Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Masican Masican, filmovertrukne tabletter, 100 mg og 200 mg, indeholder masitinib, der er en proteintyrosinkinasehæmmer. Den ansøgte indikation for masitinib var behandling af inoperabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne efter progression ved behandling med imatinib. Spørgsmål vedrørende GCP Når en ansøgning om markedsføringstilladelse bygger på kun én enkelt hovedundersøgelse, må datakvaliteten tillægges særlig vægt. Ved en inspektion for god klinisk praksis (GCP) på sponsors center og to kliniske forsøgscentre for hovedundersøgelse AB07001 fandtes en lang række kritiske forhold vedrørende undersøgelsernes udførelse og indsamling af data om virkning og sikkerhed, herunder mangelfuld overholdelse af planlagte besøg til vurdering af progressionsfri overlevelse. Ansøgeren har reageret på de mange fund ved GCP-inspektionerne med korrigerende foranstaltninger i det omfang, det har været muligt. Spørgsmål vedrørende kvalitet Der tilbagestår flere vigtige indvendinger i forbindelse med den utilfredsstillende tilsynskontrol med fremstillingen af det aktive stof og specifikationen af dette, mangelfulde data til støtte for brobygning mellem testbatcher og produkt til markedsføring, produktionens overensstemmelse med produktets tilsigtede præstationer, kontrol med urenheder og validering af testmetoder. Produktets kvalitet er følgelig ikke tilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for kendte og ukendte urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher. Spørgsmål vedrørende virkning Påvisningen af virkning var baseret på en randomiseret, åben fase II-undersøgelse AB07001 (N=44) på 9 centre til vurdering af virkningen og sikkerheden af masitinib i en dosis af 12 mg/kg/dag og sunitinib i en dosis af 50 mg/dag hos patienter med GIST, der var refraktær over for imatinib. Som primært endepunkt for denne undersøgelse var valgt progressionsfri overlevelse (PFS). De statistiske hypoteser blev udformet med henblik på at teste, om den mediane progressionsfri overlevelse var tilstrækkelig som grundlag for at foretage yderligere undersøgelser med masitinib eller ikke. Statistisk var undersøgelsen ikke primært designet med henblik på at sammenligne masitinib og sunitinib, og enhver sammenligning mellem grupperne var orienterende. Påberåbelsen af virkning bygger hovedsagelig på orienterende analyser af det sekundære endepunkt samlet overlevelse i undersøgelse AB Ved denne analyse (dataafskæringspunkt januar 2012) beregnedes den mediane totale overlevelse i masitinib-armen til mindst 21,2 måneder (95 % SI: [21,2; kan ikke beregnes]), sammenholdt med 15,2 måneder i sunitinib-gruppen (risikoforhold = 0,29; 95 % SI: [0,10; 0,85], logrank p-værdi=0,016). I en ajourført analyse (dataafskæringspunkt december 2012) var den mediane totale overlevelse 29,8 og 17,4 måneder for hhv. masitinib og sunitinib (risikoforhold = 0,40 med 95 % SI = [0,16; 0,96]; p-værdi=0,033). Den mediane progressionsfri overlevelse var 3,7 og 3,8 måneder for hhv. masitinib og sunitinib (risikoforhold = 0,98 med 95 % SI: [0,49; 1,98], logrank p-værdi= 0,964). Én (4,3 %) patient i masitinib-armen og to (9,5 %) patienter i sunitinib-armen opnåede partiel respons efter kriterierne for responsvurdering ved organtumorer (RECIST). Påberåbelse af virkning kræver holdbar evidens, sædvanligvis bekræftet af undersøgelser, der viser kliniske fordele af produktet. Orienterende undersøgelser er normalt ikke et holdbart grundlag for

3 formel påvisning af virkning. Når evidensen for virkning er baseret på en enkelt hovedundersøgelse, skal undersøgelsen desuden være exceptionelt overbevisende, og bl.a. skal der lægges særlig vægt på graden af statistisk signifikans af bekræftende statistiske test samt intern konsistens, dvs. resultaterne for alle vigtige endepunkter skal svare til hinanden. Der savnes evidens fra bekræftende undersøgelser vedrørende masitinib til den påberåbte indikation. Trods de iagttagne forskelle i samlet overlevelse i den orienterende undersøgelse kan valget af hypotese til støtte for en påberåbt virkning være dataafhængigt på grund af den orienterende art af undersøgelsen og analyserne. Resultaterne for samlet overlevelse i undersøgelsen bør derfor betragtes som hypotesedannende og må bekræftes i en fase III-undersøgelse. I de indledende analyser af samlet overlevelse kan den statistiske signifikans desuden ikke betragtes som overbevisende i forbindelse med en enkelt hovedundersøgelse, og der savnes overbevisende støttende evidens fra andre klinisk relevante endepunkter. Den forelagte evidens er derfor utilstrækkelig til at fastslå virkningen af masitinib. Spørgsmål vedrørende sikkerhed Skønt masitinib er undersøgt ved en række indikationer ved forskellige doser, omfattede sikkerhedsdatabasen et meget begrænset antal GIST-patienter. Heraf er kun meget få (23 patienter i fase II-hovedundersøgelsen og 10 patienter (dosisområde 10,8-13,0 mg/kg/dag) i dosiseskaleringsundersøgelsen) faktisk blevet behandlet med den ansøgte dosis på 12 mg/kg/dag. Sikkerhedsdatabasen anses derfor for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene med masitinib ved den ansøgte indikation og dosering. CHMP konkluderede derfor den 21. november 2013, at benefit/risk-forholdet for masitinib var negativt. Efter CHMP s videnskabelige konklusioner af 21. november 2013 om, at Masican ikke kunne godkendes til behandling af inoperabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne efter progression ved behandling med imatinib, gives der afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse af følgende grunde: virkningen af masitinib ved GIST er ikke tilfredsstillende påvist, sikkerhedsdatabasen anses for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering, produktets kvalitet er utilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher, Ansøgeren indgav den 20. januar 2014 sin detaljerede begrundelse for anmodning om fornyet overvejelse af CHMP s udtalelse, der anbefaler afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse. Der blev indkaldt en videnskabelig rådgivende gruppe den 5. marts Sammenfatning af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse: Klinisk begrundelse nr. 1 (undersøgelsens orienterende karakter uden planlagte statistiske sammenligninger mellem masitinib og sunitinib): Ansøgeren fandt, at der snarere var tale om en bekræftende undersøgelse i henhold til ICH E9-vejledningen om statistiske principper for kliniske undersøgelser (dateret 5. februar 1998): Den statistiske hypotese for den primære analyse af undersøgelse AB07001 var forudfastlagt og blev ikke ændret i henhold til de opnåede resultater for progressionsfri overlevelse, idet disse resultater ikke forelå på tidspunktet for valg af statistisk hypotese, men først et år senere, efter at CT-skanningerne var blevet vurderet centralt og blindet. De statistiske test, der blev udført på denne primære analyse, var konklusive. De statistiske test på den sekundære analyse af total overlevelse (baseret på p-værdier og risikoforhold for død med tilhørende 95 % sikkerhedsintervaller) var forudfastlagt, blev ikke ændret på noget tidspunkt af undersøgelsen og var ligeledes konklusive. Selv hvis sekvensen af sekundære analyser af progressionsfri overlevelse og

4 total overlevelse ikke havde været forudfastlagt, er der alligevel en statistisk signifikant forskel i total overlevelse mellem armene med masitinib og sunitinib, når der anvendes en forsigtig tilgang såsom Bonferroni-metode. Den iagttagne mediane totale overlevelse på 29 måneder i masitinibbehandlingsarmen i undersøgelse AB07001 bekræfter resultaterne fra en tidligere fase 1-undersøgelse af masitinib hos patienter med fremskreden GIST, nemlig en tilsvarende median total overlevelse på 29,8 måneder, når der også medregnes publicerede overlevelsesdata for sunitinib som tredjevalgsbehandling. Endelig henviste ansøgeren til, at der ifølge vejledningen om godkendelse under betingede omstændigheder (EMEA/509951/2006) kræves en bekræftende undersøgelse, dvs. den forelagte fase II-undersøgelse kan have et legitimt orienterende aspekt. Klinisk begrundelse nr. 2 (resultaterne for total overlevelse støttes ikke af de øvrige endepunkter): Ansøgeren mente, at uanset at progressionsfri overlevelse kan give værdifulde oplysninger i visse kliniske undersøgelser, er total overlevelse den gyldne standard for vurdering af virkning i onkologien, navnlig ved GIST. Statistisk vurdering af surrogatendepunkter såsom progressionsfri overlevelse forudsætter, at der er nøje korrelation mellem behandlingens virkning på progressionsfri og total overlevelse for hver indikation og behandling. For en lang række onkologiske behandlinger kan der reelt ikke påvises korrelation mellem progressionsfri overlevelse eller andre surrogatendepunkter, og total overlevelse. Klinisk begrundelse nr. 3 (masitinibs virkningsmekanisme kan forklare en virkning på total overlevelse uden virkning på progressionsfri overlevelse): Ansøgeren fandt, at der er evidens for, at de iagttagne resultater for virkningen i masitinib-behandlingsarmene af undersøgelse AB07001 dvs. forbedret total overlevelse uden virkning på progressionsfri overlevelse stemmer overens med og bekræftes af virkningsmekanismen af masitinib og sunitinib. Denne virkning var ikke begrænset til patienter med GIST, men blev også iagttaget hos patienter med pancreascancer, i Tel-Jak2- musemodellen for leukæmi og hos hunde med mastcelletumorer. Tilsammen viser dette, at resultaterne af undersøgelse AB07001 ikke skyldes en tilfældighed. Klinisk begrundelse nr. 4 (resultaterne af undersøgelse AB07001 kan ikke anses for overbevisende i forbindelse med en enkelt hovedundersøgelse): Ansøgerens holdning var følgende: CHMP s vejledning CPMP/EWP/2330/99 om forhold, der skal tages i betragtning vedrørende validitet og fortolkning af én enkelt hovedundersøgelse, finder anvendelse på fuld godkendelse, men passer ikke ind i sammenhæng med godkendelse under betingede omstændigheder. Klinisk begrundelse nr. 5 (sikkerhedsdatabasen er utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering): Sikkerheden af masitinib ved GIST er tilstrækkelig, da den er baseret på 174 patienter, der er behandlet med masitinib, og som har GIST (afskæringsdato den 31. august 2013). Denne sikkerhedspopulation omfatter imatinib-refraktære GIST-patienter, som fik masitinib i en dosis på 12 mg pr. kg/dag, og imatinib-naive GIST-patienter, som fik masitinib i en dosis af ca. 7,5 mg/kg/dag, idet farmakokinetikken af masitinib ikke afviger hos disse patienter. Den overordnede sikkerhedsprofil af masitinib ved afskæringsdatoen den 31. august 2013 bygger desuden på masitinib-behandlede personer, herunder raske forsøgspersoner, patienter fra onkologiundersøgelser og patienter fra andre undersøgelser. Sikkerheden var væsentligt bedre med masitinib end med sunitinib, hvilket er til stor fordel for patienterne. Livskvaliteten var ligeledes bedre med masitinib end med sunitinib. Klinisk begrundelse nr. 6 (CHMP har ikke taget hensyn til forholdet mellem risikoen ved fremskyndet godkendelse og risikoen ved manglende fremskyndet godkendelse): Ansøgeren fandt, at der i forbindelse med EMA s afgørelse bør drages en sammenligning af risikoen ved henholdsvis fremskyndet godkendelse af masitinib og manglende fremskyndet godkendelse af masitinib. Ifølge

5 ansøgeren er der en risiko på <0,0001 for, at masitinib har mindre virkning end sunitinib, hvorimod der er 90 % risiko for, at tilbageholdelse af godkendelsen af masitinib vil være til skade for omkring patienter årligt. Klinisk begrundelse nr. 7 (den hidtidige rekruttering til den igangværende bekræftende undersøgelse giver ikke grund til at forvente rettidig afslutning af yderligere nødvendige undersøgelser til bekræftelse af et positivt benefit/risk-forhold): Ansøgeren forventede at kunne fremlægge fyldestgørende kliniske data rettidigt efter afslutning af den igangværende fase III-undersøgelse inden udgangen af Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1 (det udgangsstof, ansøgeren har forslået, anses for at være et komplekst molekyle og bør i stedet betragtes som et mellemprodukt i syntesen): Ansøgeren foreslog at stoffet ikke skulle betragtes som et mellemprodukt i fremstillingsprocessen for det aktive stof, dvs. redefinering af udgangsstoffet til et tidligere fremstillingstrin for det aktive stof, men at der skulle foretages en fremtidig analytisk videreudvikling til påvisning af, at de relevante urenheder er velkontrollerede og er til stede i acceptable mængder i det færdige præparat. Den analytiske udvikling vil blive rettet mod kontrol af disse urenheder. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 (der var ikke forelagt tilfredsstillende data til begrundelse af den individuelle grænse på højst 0,10 % for urenheder, der giver anledning til betænkelighed. Tilsvarende kan den ansøgte grænse for uspecificerede urenheder på 0,1 % ikke godtages, da den ikke er i overensstemmelse med den gældende vejledning, når den maksimale daglige dosis på mg masitinib tages i betragtning): Ansøgeren indvilgede i at sætte grænsen for de berørte urenheder i specifikationen. Desuden foreslog ansøgeren at sænke grænseværdierne for totale urenheder for at tilnærme dem det nuværende niveau, der hovedsagelig er iagttaget i prøvebatcher. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 (tilstrækkeligheden af den foreslåede specifikation af partikelstørrelsesfordelingen): Der pågår opløselighedsundersøgelser til bekræftelse af diskriminationsevnen af den nuværende opløselighedstest; om nødvendigt vil der blive udviklet en ny opløselighedstest. I mellemtiden foreslog ansøgeren at revidere specifikationen af partikelstørrelsesfordelingen. Når de endelige opløselighedstestbetingelser er fastlagt, påtænker ansøgeren om nødvendigt at revidere partikelstørrelsesgrænserne på grundlag af partikelstørrelsesfordelingen for de batcher af aktivt stof, som er anvendt til tabletbatcherne i de kliniske undersøgelser, og som er påvist at have tilstrækkelig biotilgængelighed (mindst 85 % opløst efter 15 minutter). Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 4 (forligelighedsundersøgelserne af det aktive stof var ikke tilstrækkelige til at godtgøre det nye aktive stofs forligelighed med hjælpestofferne i formuleringen): Ansøgeren vedgik, at den forligelighedsundersøgelse, der er foretaget under udviklingen af formuleringen, er partiel. Ved den anvendte udviklingsmetode udføres sådanne forligelighedsundersøgelser imidlertid i en tidlig fase for at undgå risikoen for svigt af formuleringen på grund af nedbrydning under stabilitetstestene. Ansøgeren henviste til de forelagte langtidsstabilitetsdata til underbygning af det aktive stofs forenelighed med hjælpestofferne. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 5 (væsentlig forskel i partikelstørrelse af aktivt stof og tabletkernehårdhed mellem de batcher, der er anvendt i kliniske undersøgelser, og de batcher af begge styrker, der er fremstillet til markedsføring): Vedrørende partikelstørrelse: se kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3. Vedrørende tablethårdhed: Ansøgeren foreslog at skærpe hårdhedsspecifikationen af tabletkernen. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 6 (de forelagte data til sammenligning af opløsningsprofilerne mellem batcher kunne ikke bygge bro mellem de forskellige versioner af produktet eller underbygge den foreslåede specifikation for disse parametre. Dette er et alvorligt problem, da biotilgængeligheden

6 af det aktive stof ikke er påvist at være ensartet mellem batcher, og der ikke kunne ekstrapoleres til de tilsigtede afgørende kvalitetsegenskaber med henblik på kommerciel fremstilling): Ansøgeren oplyste, at der pågår supplerende opløselighedsundersøgelser til påvisning af opløselighedstestens diskriminationsevne, og bekræftede, at der vil blive testet ved 5 minutter. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7 (ansøgeren forelagde ikke data til støtte for opløselighedsmetodens diskriminationsevne. Dette er et alvorligt problem, da sammenligneligheden mellem prøvebatcher og produktionsbatcher fremstillet i henhold til oplysningerne i modul 3 ikke er valideret, og frigivelsestestningen ydermere ikke vil kunne udpege produktionsbatcher med potentiale for forringede præstationer af præparatet): Ansøgeren oplyste, at der pågår supplerende opløselighedsundersøgelser til påvisning af opløselighedstestens diskriminationsevne. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 8 (de forelagte data til validering af analysemetoden var ikke tilstrækkelige hvad angår metoder til bestemmelse af beslægtede stoffer samt opløselighed): Ansøgeren angav, at den forbedrede metode til bestemmelse af urenheder er under udvikling. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 9 (manglende fastlæggelse af en grænse for urenheden A, der er fundet tærskelafhængigt genotoksisk): Ansøgeren påtænker at stramme grænsen for urenheden A. Efter at ansøgerens havde anmodet herom på tidspunktet for den fornyede overvejelse, indkaldte CHMP en videnskabelig rådgivende gruppe, idet eksperterne blev bedt om at fremsætte en udtalelse om CHMP s begrundelse for afslaget under hensyntagen til ansøgerens besvarelse. Rapport fra den videnskabelige rådgivende gruppe CHMP s spørgsmål til den videnskabelige rådgivende gruppe og gruppens besvarelse heraf er følgende: 1. Finder den videnskabelige rådgivende gruppe, at den iagttagne forskel mellem masitinib og sunitinib i hovedundersøgelsen giver overbevisende og fyldestgørende evidens for en klinisk fordel? Der bedes herunder taget hensyn til inklusionskriterierne (imatinib-dosis ved progression), undersøgelsens udførelse i henseende til statistiske metoder, primære og sekundære hypoteser samt rangorden af og bidrag fra alle kliniske endepunkter vedrørende virkning. Den videnskabelige rådgivende gruppe finder, at der ikke er overbevisende og fyldestgørende evidens for klinisk fordel. Hovedundersøgelsen var en lille orienterende, randomiseret fase II-undersøgelse. Der påberåbes virkning på grundlag af en iagttagen forskel i det sekundære endepunkt total overlevelse. Den statistiske signifikans af denne iagttagelse er vanskelig at bestemme, da undersøgelsens protokol ikke sigtede mod formel sammenligning af behandlingsgrupperne og ikke på forhånd angav justering med henblik på flere forskellige analyser af virkning. For at udelukke et tilfældigt resultat er det vigtigt at finde støttende evidens til bekræftelse af den påberåbte virkning på den samlede overlevelse. Der savnes støttende evidens fra andre endepunkter vedrørende virkning eller andre kliniske undersøgelser. Der blev ikke iagttaget forskel i progressionsfri overlevelse, responsrate eller noget andet klinisk relevant endepunkt. Den manglende overensstemmelse mellem total og progressionsfri overlevelse rejser desuden spørgsmålet om mulig skævhed i sammenligningen af total overlevelse på grund af mulig ubalance mellem behandlingerne efter progression. Teoretisk kan uoverensstemmelsen forklares ved en immunologisk virkningsmekanisme. Denne påberåbelse er imidlertid baseret på in vitro-data, der må anses for hypotesedannende, og der er ingen klinisk evidens til støtte for denne teori. Som konklusion kan der ikke anses for at være godtgjort klinisk fordel på grund af det statistiske design og den manglende støttende evidens. Den påberåbte virkning på total overlevelse kan kun

7 anses for hypotesedannende (forudsat at nævneværdig skævhed kan udelukkes i behandling efter progression). Denne virkning bør verificeres i en veludført bekræftende undersøgelse, før der kan drages konklusioner. Det anbefales, at den immunologiske teori valideres som led i translationel forskning. Ligeledes anbefales patientudvælgelsen baseret på validerede biomarkører med brug af stringente statistiske metoder. De forelagte data giver grund til betænkelighed ved gennemførligheden af den igangværende fase III-undersøgelse på grund af den oplyste lave rekruttering (5 patienter pr. måned). 2. Finder den videnskabelige rådgivende gruppe sikkerhedsprofilen af masitinib tilstrækkeligt karakteriseret til den påberåbte indikation ved den påtænkte dosering? På grund af sikkerhedsdatabasens begrænsede antal patienter med imatinib-refraktær GIST, der er behandlet med den ansøgte dosering, er styrken til påvisning af potentielt sjælden og alvorlig toksicitet lav. Toksicitetsprofilen kan derfor ikke anses for at være tilstrækkeligt karakteriseret. Uanset denne usikkerhed giver den iagttagne toksicitet i hovedundersøgelsen ikke anledning til større betænkelighed og repræsenterede en fordel i forhold til sunitinib (f.eks. intet hånd-fodsyndrom). Det bør dog nævnes, at sunitinib i dag moduleres for at håndtere toksiciteten i modsætning til den tidligere anvendte fastdosistilgang i registreringsundersøgelserne og i klinisk praksis kort efter registreringen. I mangel af dokumenteret virkning anses den iagttagne toksicitet og usikkerhed imidlertid ikke for acceptabel. 3. Den videnskabelige rådgivende gruppe bedes kommentere CHMP s begrundelse for en negativ udtalelse (nedenfor) på baggrund af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse. Virkningen af masitinib ved GIST er ikke tilfredsstillende godtgjort. Sikkerhedsdatabasen anses for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering. Den videnskabelige rådgivende gruppe var i store træk enig i CHMP s begrundelse for den negative udtalelse. Ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse afklarede ikke de problemer, der nævnes i begrundelsen for den negative udtalelse (jf. besvarelsen til spørgsmål nr. 1 og 2). Hvis virkningen var blevet godtgjort, kunne usikkerheden i toksicitetsprofil formodentlig have været håndteret med passende risikohåndteringsforanstaltninger. I mangel af dokumenteret virkning kan toksiciteten imidlertid ikke anses for at være acceptabel. CHMP s stillingtagen blev baseret på følgende: CHMP vurderede hele ansøgerens skriftligt og mundtligt fremlagte detaljerede begrundelse og argumentation for fornyet overvejelse samt udtalelsen herom fra den videnskabelige rådgivende gruppe. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 1 fastholdt CHMP, at enhver sammenligning mellem grupperne i hovedundersøgelsen fra et statistisk synspunkt var af orienterende art som nævnt i undersøgelsens protokol. Uden nøje forhåndsangivelse af, hvordan multiplicitet skal håndteres, kan forhåndsangivelse af sekundære analyser eller post hoc-behandling af multiplicitet med Bonferroni-metoden af udvalgte test ikke anses for at give tilfredsstillende kontrol med type I-fejl i henhold til almindelige statistiske principper. Resultater for total overlevelse fra fase I-undersøgelser og historiske sammenligninger er desuden vanskelige at fortolke og kan ikke anses for bekræftende på grund af muligheden for

8 skævhed, herunder skævhed i udvælgelse. Uden støttende data tillader de indledende resultater i form af forskelle i total overlevelse derfor ikke at konkludere, at masitinib er forbundet med en terapeutisk fordel ved den ansøgte indikation, hvorfor der ikke er godtgjort et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 2 gælder, at hvis hovedevidensen for virkning kommer fra orienterende undersøgelser, er det vigtigt at tage hensyn til graden af statistisk signifikans og intern konsistens til bekræftelse af resultaterne. På baggrund af den manglende virkning på progressionsfri overlevelse og manglende bekræftende anden evidens kan det ikke med sikkerhed konkluderes, at masitinib er forbundet med bedre total overlevelse. At progressionsfri overlevelse og andre kliniske endepunkter ved en række behandlinger og indikationer ikke er et gyldigt surrogat for total overlevelse, er ikke nyttig bekræftende evidens til imødegåelse af den foreliggende usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 3: der savnes klinisk evidens til verifikation af hypotesen om et immunologisk rationale for virkningsmekanismen. Hypotesen om et immunologisk rationale er derfor ikke fyldestgørende bekræftende evidens til imødegåelse af den bestående usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 4 tilsluttede CHMP sig, at ansøgningens grundlag i form af kun én enkelt hovedundersøgelse ikke i sig selv stillede sig i vejen for godkendelse eller var usædvanlig i tilsvarende onkologisk sammenhæng. På grund af metodologiske mangler og manglende støttende evidens (jf. vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2) var der imidlertid ikke tilstrækkelig evidens til at konkludere, at masitinib er forbundet med en klinisk fordel ved den ansøgte indikation og dermed et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 5 konkluderede CHMP, af toksicitetsprofilen ikke kan anses for at være tilstrækkeligt karakteriseret. CHMP vedgik dog, at den iagttagne toksicitet i hovedundersøgelsen ikke gav grundlag for væsentlig betænkelighed. Dette er på linje med udtalelserne fra Den Videnskabelige Styringskomité. Usikkerheden om toksicitetsprofilen kunne tænkes imødegået med passende risikohåndteringsforanstaltninger, men der er ikke godtgjort virkning af lægemidlet. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 6 fandt CHMP, at metoder til genudtagning af stikprøver ikke er nyttige til imødegåelse af de metodologiske mangler og den manglende støttende evidens (se vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2), og at det derfor ikke kan konkluderes, at masitinib er forbundet med en fordel ved den ansøgte indikation. På grund af denne usikkerhed kan det ikke konkluderes, at øjeblikkelig rådighed over det pågældende lægemiddel opvejer risiciene ved lavere virkning end de tilgængelige andre behandlingsmuligheder. Med den anvendte metode til genudtagning af stikprøver er der desuden ikke grundlag for at konkludere, at sandsynligheden for lavere virkning af masitinib end af sunitinib er < 0,0001 baseret på sædvanlige statistiske principper. Tilsvarende kan der ikke konkluderes at være 90 % sandsynlighed for, at omkring patienter pr. år vil lide skade, da dette forudsætter, at der er fastslået en fordel ved masitinib, hvilket ikke er tilfældet på grund af de nævnte metodologiske mangler og den manglende evidens (se vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2). Vedrørende klinisk begrundelse nr. 7 tog CHMP til efterretning, at ansøgeren forventede at kunne forelægge fyldestgørende kliniske data rettidigt ved afslutningen af den igangværende fase IIIundersøgelse inden udgangen af Dette afklarer imidlertid ikke den nuværende usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation, hvorfor der i denne fase ikke er fastslået et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), af direktiv 2001/83/EF.

9 Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1 fandt CHMP, at det foreslåede udgangsstof er et komplekst molekyle, der har flere mulige synteseveje og fremstillere og anvendes i det sidste egentlige syntesetrin for det aktive stof (syntese af masitinib, rå base). Manglende lovpligtigt tilsyn med en ændring i syntesen af masitinib kan tænkes at medføre utilfredsstillende og ukontrolleret kvalitet af det færdige præparat med mulig ødelæggende virkning på benefit/risk-forholdet for Masican. Ansøgerens forslag om ikke at redefinere udgangsstoffet vil desuden ikke give den nødvendige sikkerhed for GMP-overensstemmelse i alle afgørende trin i fremstillingen af det aktive stof. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 tog CHMP til efterretning, at ansøgeren imødegik dette problem ved at stramme grænserne for specificerede, uspecificerede og totale urenheder. Dette kunne i princippet være acceptabelt under forudsætning af ajourføring af de pågældende afsnit af modul 3 af markedsføringstilladelsens dossier. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 var CHMP enig med ansøgeren i, at det aktive stofs partikelstørrelse har minimal eller i det mindste ikke større betydning inden for den specificerede partikelstørrelse, hvis der testes med det foreslåede opløsningsmedie (0,01 N HCl), som hidtil ikke er påvist at være diskriminativt. Det egentlige problem er manglende viden om, hvilke betingelser i fremstillingsprocessen, der er årsag til de forskellige opnåede opløselighedsresultater, hvilket gør det nødvendigt at skærpe de foreliggende kontroller i fremstillingsprocessen i nødvendigt omfang. Den af ansøgeren foreslåede specifikation af partikelstørrelsesfordelingen for det aktive stof er derfor stadig ikke acceptabel på grund af usikkerheden vedrørende manglende indsigt i fremstillingsprocessen partikelstørrelsesfordelingen bør omfatte værdier for D(0,1), D(0,5) og D(0,9) og bør skærpes svarende til det partikelstørrelsesinterval, der er iagttaget for prøvebatcher med verificeret tilsvarende biotilgængelighed. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 4 var CHMP enig i ansøgerens rationale, og dette spørgsmål kan betragtes som afklaret. Det bemærkes, at dette ikke var en væsentlig indvending. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 5 angående partikelstørrelse henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 ovenfor. Den skærpede specifikation for proceskontrol af hårdhed kunne i princippet godtages under forudsætning af ajourføring af de relevante afsnit af modul 3 af markedsføringstilladelsens dossier. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 6 bemærkede CHMP, at der ikke kan godtages en forpligtelse efter markedsføring vedrørende dette punkt, og at der ikke er sikkerhed for, at de foreslåede testpunkter ville være tilstrækkelige. Endvidere må det tages i betragtning, at opløselighedsprofilerne alene er fastlagt med 0,01 N HCl som opløsningsmiddel (der blev ikke forelagt opløselighedsresultater ved højere ph-værdier, skønt lægemiddelstoffets opløselighed er lavere ved højere ph), og at det ikke er påvist, at opløselighedsmetoden er diskriminativ (se begrundelse nr. 7). Betænkeligheden vedrørende manglende kontrol med og reproducerbarhed af fremstillingsprocessen blev ikke imødekommet (se begrundelse nr. 3). Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7 fandt CHMP, at det må bekræftes, at prøvebatcher er sammenlignelige med produktionsbatcher, og at der må sikres tilstrækkelig kontrol med fremstillingsprocessen og kvaliteten for produktionsbatcher, før der kan fremsættes en positiv anbefaling vedrørende kvalitet. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 8 konkluderede CHMP, at udvikling af en forbedret kompleks analysemetode til urenhedstestning (herunder supplerende valideringsundersøgelser, batchresultater og stabilitetsresultater) ikke burde finde sted som en foranstaltning efter markedsføring; jf. kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1. Hvad angår opløselighedsmetode henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 9 henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 og nr. 5.

10 Efter vurdering af ansøgerens detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse konkluderede CHMP, at benefit/risk-forholdet for Masican ikke kan anses for positivt. Begrundelse for afslaget Ud fra følgende betragtninger: På grundlag af ansøgerens argumentation og alle de støttende data om kvalitet, sikkerhed og virkning og efter fornyet gennemgang af sin oprindelige udtalelse fastholdt CHMP: at virkningen af masitinib ved GIST ikke er tilfredsstillende godtgjort, at der i mangel af dokumenteret virkning ikke er påvist et positivt benefit/risk-forhold, at produktets kvalitet er ikke tilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher. Vedrørende den kliniske sikkerhed konkluderede CHMP, at skønt toksicitetsprofilen ikke kan anses for tilstrækkeligt karakteriseret, giver den observerede toksicitet i hovedundersøgelsen ikke anledning til større betænkelighed, når der ses bort fra de eksisterende usikkerheder om virkningen af eksponering af patienterne for potentielle urenheder som følge af uregulerede ændringer i kvaliteten af det aktive stof. Usikkerheden om toksicitetsprofilen kunne tænkes imødegået med passende risikohåndteringsforanstaltninger, men der er ikke godtgjort virkning af lægemidlet. CHMP finder, at kvaliteten og virkningen af ovenstående lægemiddel ikke er tilstrækkeligt påvist, og at kravene til en betinget godkendelse som fastsat i artikel 4 i Kommissionens forordning (EF) nr. 507/2006, dvs. at benefit/risk-forholdet er positivt som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF, ikke er opfyldt. Desuden er CHMP på baggrund af den negative anbefaling af den opfattelse, at der ikke på dette tidspunkt kan drages konklusioner om status af det nye aktive stof. CHMP anbefalede derfor afslag på ansøgning om udstedelse af betinget markedsføringstilladelse for Masican i medfør af artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004.