Bilag. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur

Transkript

1 Bilag Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur

2 Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Folotyn, opløsning til infusion, 20 mg/ml, indeholder pralatrexat, en antineoplastisk analog til folat. Den ansøgte indikation for pralatrexat er behandling af voksne med perifert T-cellelymfom (PTCL) (nodalt, andet ekstranodalt og leukæmisk/dissemineret) ved progression af sygdommen efter mindst én foregående behandling. Aspekter vedrørende kvalitet Produktets kvalitet anses for at være acceptabel. De fysisk-kemiske og biologiske forhold, som er af betydning for ensartede kliniske egenskaber af produktet, er undersøgt og reguleret på tilfredsstillende måde. Der er ingen uafklarede problemer vedrørende kvalitet. Ikke kliniske aspekter De forelagte ikke-kliniske data anses for tilstrækkelige som støtte for ansøgningen om markedsføringstilladelse. Der er ingen uafklarede problemer vedrørende ikke kliniske aspekter. Kliniske aspekter Hovedresultaterne vedrørende virkning er udledt af hovedundersøgelsen PDX-008 (n=109 evaluerbare patienter) med nogen støtte fra den forudgående fase I/II-dosisfastlæggelsesundersøgelse PDX (n=15 evaluerbare patienter). Responsraten (defineret som antallet af responderende patienter (fuldstændig respons (CR) + ubekræftet fuldstændig respons (Cru) + partiel respons (PR)) divideret med antallet af evaluerbare patienter) i undersøgelse PDX-008 var 29 %. Kun 15 % af patienterne i virkningssættet opnåede en bekræftet responsvarighed 14 uger. Responsen på pralatrexat satte ret hurtigt ind, således at der blev iagttaget respons hos 63 % af de responderende patienter i løbet af 1 behandlingscyklus i henhold til den centrale vurdering. Der blev ligeledes set respons hos patienter, der var refraktære over for al foregående behandling og hos patienter, der tidligere var blevet behandlet med methotrexat. Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 106 dage (95 % SI 51; 146) i henhold til den centrale vurdering, men 121 dage (95 % SI 77;148) i henhold til investigators responsvurdering (43/109, 39 %). Den samlede overlevelse (OS) var 14,5 måneder (95 % SI 10,6; 22,5), variationsområde 1,0-24,1 måneder. Den mediane responsvarighed (bekræftet og ubekræftet) var 306 dage (95 % SI 103; ikke-vurderbar) svarende til 10,1 måneder med et variationsområde på dage. 44 % af de responderende (bekræftede og ubekræftede) patienter opnåede en responsvarighed over 6 måneder. Der er fremlagt ikke-prædefinerede analyser, der viser, at pralatrexat frembringer længere PFS og i visse analyser højere responsrate end de tilsvarende værdier, herunder tid til progression (TTP), som er iagttaget ved tidligere behandling(er) for lymfom. Disse analyser er imidlertid forbundet med de svagheder, der er karakteristiske for retrospektive analyser, og med stærke forudsætninger, der ikke kan testes. Det valgte forsøgsdesign (én gruppe) og primære endepunkt (responsrate) vanskeliggør i høj grad fortolkningen af de opnåede resultater i undersøgelse PDX-008. Det må understreges, at CHMP i den givne protokolbistand af samme grund klart påpegede, at hverken forsøgets design eller primære endepunkt ansås for egnet til at fastslå den kliniske fordel af et nyt lægemiddel. Hovedproblemet vedrører fortolkningen af den kliniske fordel af det primære endepunkt, respons. Det vides reelt ikke, hvorvidt eller i hvilket omfang respons i denne sammenhæng af PTCL manifesterer sig som en klinisk fordel. Tumorrespons er ikke i sig selv en klinisk fordel og kan ikke anses for et anerkendt surrogat for endepunkter vedrørende væsentlig klinisk fordel såsom PFS og OS. Side 2/5

3 Dertil kommer, at PFS og OS er vanskelige at fortolke i et enkeltgruppedesign som hovedundersøgelsens (og i fravær af dramatisk aktivitet). Et beslægtet problem er fortolkningen af undersøgelsens resultater hvad angår størrelsen. I mangel af almindeligt anerkendte behandlingsanbefalinger og publicerede rapporter om randomiserede undersøgelser inden for recidiverende/refraktært PTCL findes der intet udgangspunkt for vurderingen af respons. Resultaterne fra tidligere publicerede enkeltgruppeundersøgelser med andre lægemidler har ligeledes meget begrænset værdi, hovedsagelig fordi undersøgelsespopulationerne er meget små og ofte omfatter usammenlignelige T/NK-cellelymfomer. Også registerdata er af indlysende begrænset værdi og kan ikke anvendes til direkte sammenligninger. Den forelagte historiske sammenligning med kontrolpatienter er ikke acceptabel som evidens for relevant virkning. Uden en sammenligningsarm er det ikke muligt at foretage en kritisk vurdering af størrelsen af den respons, der er opnået med pralatrexat i undersøgelse PDX-008. Den kliniske virkning af dette lægemiddel kan derfor ikke anses for at være godtgjort ved den ansøgte indikation. Den nuværende sikkerhedsdatabase, der består af erfaringer fra udførte undersøgelser og efter markedsføring, er tilstrækkelig til karakterisering af toksicitetsprofilen. Den totale hyppighed af uønskede hændelser med relation til pralatrexat var høj. De fleste rapporterede bivirkninger var klassespecifikke, forventelige og behandlelige. Der bemærkedes en høj prævalens af mucositis. Der blev indberettet dødsfald relateret til behandling med pralatrexat. Behandling med pralatrexat er forbundet med risiko for alvorlige og dødelige dermatologiske reaktioner, som på nuværende tidspunkt ikke fuldstændig kan forudsiges eller undgås. Som konklusion er fordelene ikke godtgjort. I mangel af dokumenterede fordele kan et positivt benefit/risk-forhold ikke anses for at være påvist, Efter at CHMP den 19. januar 2012 havde vedtaget de videnskabelige konklusioner om, at Folotyn ikke kunne godkendes til behandling af voksne patienter med perifert T-cellelymfom (nodalt, ekstranodalt og leukæmisk/dissemineret) med progression af sygdommen efter mindst én forudgående behandling en afgørelse baseret på, at det i fravær af dokumenterede fordele ikke var muligt at vise, at benefit/risk-forholdet var positivt fremlagde ansøgeren en detaljeret begrundelse for fornyet overvejelse af begrundelsen for afslaget. Detaljeret begrundelse for fornyet overvejelse På ansøgerens anmodning på tidspunktet for den fornyede overvejelse indkaldte CHMP en videnskabelig rådgivende gruppe vedrørende onkologi og opfordrede eksperterne til at fremlægge deres synspunkter vedrørende CHMP s begrundelse for afslaget og at tage ansøgerens besvarelse i betragtning. Ansøgeren redegjorde for sin begrundelse dels skriftligt, dels ved en mundtlig fremlæggelse. Ansøgerens rejste herunder tvivl om, hvorvidt der i CHMP s udtalelse fuldt ud var taget hensyn til dataene i disses rette kliniske sammenhæng ved vurderingen af de kliniske fordele af pralatrexat i forbindelse med en sjælden sygdom, som hidtil har været uden godkendte behandlingsmuligheder. Ansøgeren fremlagde yderligere analyser til støtte for den kliniske virkning af pralatrexat til den ansøgte indikation. Ansøgeren fremlagde følgende detaljerede begrundelse med henblik på, at den blev taget i betragtning ved den fornyede overvejelse. Begrundelse 1 De forelagte data gør det muligt at vurdere størrelsen af den kliniske virkning af pralatrexat til behandling af patienter med PTCL, der progredierer efter mindst én foregående be- Side 3/5

4 handling (recidiverende/refraktær PTCL). Disse data er tilstrækkelig dokumentation for den kliniske virkning af pralatrexat, hvilket fremgår af følgende: Den unikke virkningsmekanisme af pralatrexat er påvist at indebære selektiv aktivitet mod T-cellelymfomer. Den kliniske virkning ved recidiverende/refraktær PTCL er påvist både i hovedundersøgelsen PDX-008 og den støttende fase 1/2-undersøgelse PDX Den kliniske virkning af pralatrexat er godtgjort i PDX-008 gennem responsraten (29 % og 39 % efter henholdsvis den centrale vurdering og investigators vurdering, med en median responsvarighed på 12,6 måneder og en median varighed af CR/CRu på 44,2 måneder), varig respons (henholdsvis 59 % og 47 % af responderende patienter havde en responsvarighed > 6 og > 12 måneder) samt klinisk fordel opnået ved denne respons i form af forbedret udfald for patienterne i forhold til seneste foregående behandling, hvor patienterne tjener som deres egen kontrol. Størrelsen af den kliniske fordel af virkningen af pralatrexat bekræftes yderligere af historiske analyser af databaser og sammenligninger med matchede kontrolpatienter, hvor pralatrexat blev påvist at medføre forbedret udfald i form af samlet overlevelse (OS) (risikoforhold 0,39 [95 % SI: 0,26; 0,60] og median OS 19,0 måneder for pralatrexat mod 5,8 måneder for matchede kontrolpatienter). I betragtning af sygdommens velkendte og velkarakteriserede forløb må dette anses for at være en hensigtsmæssig tilgang til vurdering af den kliniske virkning. Begrundelse 2 PTCL er en sjælden sygdom med et meget aggressivt klinisk forløb, og i EU findes ingen godkendt specifik behandlingsmulighed; pralatrexat imødekommer derfor et uopfyldt væsentligt medicinsk behov. Begrundelse 3 Den umiddelbare adgang for patienterne opvejer folkesundhedsmæssigt den iboende risiko ved de videnskabelige usikkerhedsmomenter omkring vurderingen af fordel. Ifølge ansøgeren er den anvendte tilgang til konklusionen om et positivt benefit/risk-forhold for pralatrexat i overensstemmelse med principperne i de gældende retningslinjer fra CHMP, navnlig Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man og Guideline on Clinical Trials in Small Populations. CHMP vurderede hele den af ansøgeren fremlagte argumentation og detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse, og lagde udtalelsen fra den videnskabelige rådgivende gruppe til grund. Vedrørende begrundelse 1 fastholdt CHMP det synspunkt, at det uden en sammenligningsarm ikke er muligt at anlægge en kritisk vurdering af responsens størrelse. Den iagttagne aktivitet i form af responsrate kan ikke anses for at være dramatisk, og det vides ikke, hvorvidt eller i hvilket omfang en respons manifesterer sig som en klinisk fordel for denne patientgruppe. Ansøgeren forelagde en analyse, hvor pralatrexat synes at vende tendensen til aftagende respons over for successive kemoterapibehandlinger og til aftagende median PFS. Denne type sammenligning kan imidlertid ikke anses for overbevisende til at godtgøre virkning, da den i lighed med en historisk sammenligning bygger på stærke forudsætninger. Side 4/5

5 Ansøgeren har forelagt en historisk analyse med matchede kontroller, hvor den totale overlevelse sammenlignes. De angivne kriterier repræsenterer vigtige prognostiske faktorer, men der er mange andre potentielle forskelle mellem dels en klinisk forsøgspopulation, der skal opfylde en række inklusions- og eksklusionskriterier, og dels historiske databaser bestående af et bredere sæt patienter. Inklusionskriterierne for en klinisk undersøgelse kan omfatte en given forventet levetid og performance status; eksklusionskriterierne kan omfatte tilstedeværelse af andre aktive maligne sygdomme, hjerteproblemer eller ukontrolleret hypertension, samtidig hiv-infektion osv. Eventuel skævhed betinget af sådanne underliggende forskelle vil der ikke blive taget hensyn til i den primære analyse eller i følsomhedsanalysen. Ansøgeren har anvendt medicinsk vurdering som grundlag for sammenligneligheden at de matchede grupper, men potentialet for skævhed er fortsat til stede, da der ikke kan udelukkes at være vigtige forskelle mellem behandlings- og kontrolgrupperne. Det kan f.eks. ikke fastslås, om undersøgelsesdeltagerne blev behandlet inden for de samme rammer og på samme måde (potentielle forskelle i komplians, sideløbende og støttende behandling, egnetheden af den anvendte dosering og behandlingsvarighed, sygdommens stadium eller sværhed), og dermed, om de sammenlignede grupper var sammenlignelige ud over de undersøgte interventioner. Alt i alt vil undersøgelser med eksterne kontrolpatienter have tendens til at overvurdere virkningen af de undersøgte behandlinger. Trods størrelsen af den beskrevne virkning kan den fortolkning, at pralatrexat medfører bedre total overlevelse i forhold til matchede historiske kontrolpatienter, således alene anses for hypotesedannende, hvilket skyldes de mange potentielle skævheder, som ikke kan udelukkes på overbevisende måde. Hvad angår begrundelse 2 anerkendte CHMP, at PTCL er en sjælden sygdom med et aggressivt klinisk forløb og en dårlig prognose. Der findes i øjeblikket ingen godkendte specifikke behandlingsmuligheder i EU for den ansøgte indikation, og der er et uopfyldt medicinsk behov. Udvalget kunne derfor tilslutte sig, at der er behov for nye behandlingsmuligheder med dokumenteret virkning til denne sygdom. De forelagte kliniske data for Folotyn anses imidlertid ikke for tilstrækkelige til at fastslå, om benefit/risk-forholdet er gunstigt. Skønt der på nuværende tidspunkt ikke er konsensus om standardbehandlingen af PTCL, giver de forelagte data ikke mulighed for at drage konklusioner om virkningen af Folotyn. Hvad angår ansøgerens argumenter for begrundelse 3 fandt CHMP, at eftersom fordelene ikke er dokumenteret, anses behovet for øjeblikkelig adgang ikke for begrundet. Efter vurdering af de forelagte analyser til besvarelse af begrundelsen for afslaget må det konkluderes, at de forelagte data fortsat anses for utilstrækkelige til at godtgøre virkningen af Folotyn hos patienter med perifert T-cellelymfom (nodalt, ekstranodalt og leukæmisk/dissemineret) ved progression af sygdommen efter mindst én forudgående behandling. CHMP fastholdt derfor som sin holdning, at virkningen ikke er godtgjort. Begrundelse for afslaget Ud fra følgende betragtninger: i mangel af dokumenterede fordele kan et positivt benefit/risk-forhold ikke anses for at være påvist, er det CHMP's opfattelse, at virkningen af ovennævnte lægemiddel ikke er dokumenteret på passende og tilstrækkelig vis i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004. CHMP anbefalede derfor afslag på ansøgning om udstedelse af markedsføringstilladelse på visse betingelser for Folotyn. Side 5/5