Arbejdsgruppe vedrørende lægemiddelkontrol og inspektioner

Transkript

1 EUROPA-KOMMISSIONEN GENERALDIREKTORATET FOR VIRKSOMHEDER Lægemidler og kosmetik Bruxelles, den 31 marts 2000 ENTR/III/5717/99-en g\common\legal-legislation\ nd81-851\91-356\eudralexvol4\blood\jan 2000 Arbejdsgruppe vedrørende lægemiddelkontrol og inspektioner Revision af tillæg 14 til EU-vejledning om god fremstillingspraksis Titel: Fremstilling af lægemidler på grundlag af humant blod eller plasma Første drøftelse i redaktionsgruppen Oktober 1996 Anden drøftelse i redaktionsgruppen Januar 1998 Udvalget for farmaceutiske specialiteter (underretning) 16. marts 1998 Vedtagelse i arbejdsgruppen for lægemiddelkontrol og 20. marts 1998 inspektioner til frigivelse til konsultation Frigivet til konsultation 29. maj 1998 Deadline for kommentarer 31. august 1998 Fornyet drøftelse i redaktionsgruppen 21. januar 1999 Kommentarer fra arbejdsgruppen bioteknologi August 1999 Fornyet drøftelse i redaktionsgruppen December 1999 Vedtagelse på ad hoc-mødet i GMP-inspektionstjenester 11. februar 2000 Udvalget for farmaceutiske specialiteter (til underretning) marts 2000 Tidspunkt for ikrafttræden 1. september

2 Fremstilling af lægemidler på grundlag af humant blod eller plasma 1 Grundlæggende princip I henhold til direktiv 75/318/EEC 2 omfatter råvarer til biologiske lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma, udgangsmaterialer som celler eller væsker herunder blod eller plasma. Lægemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma har særlige egenskaber på grund af råvarens biologiske karakter. F.eks. kan sygdomsoverførende agenser, navnlig virus, kontaminere råvaren. Sikkerheden ved disse produkter beror derfor både på kontrol med råvarerne og deres oprindelse og på den efterfølgende fremstillingsproces, der også omfatter fjernelse og -inaktivering af virus. De generelle kapitler i EU vejledningen om god fremstillings praksis gælder for lægemidler, der er fremstillet ud fra humant blod eller plasma, medmindre andet er anført. Nogle af tillæggene kan også være gældende, f.eks. fremstilling af sterile lægemidler, anvendelse af ioniserende bestråling ved fremstilling af lægemidler, fremstilling af biologiske lægemidler og computerstyrede systemer. Da slutprodukternes kvalitet påvirkes af samtlige faser i fremstillingen, inklusive tapning af blod eller plasma, skal alle operationer derfor foretages i overensstemmelse med et egnet kvalitetssikringssystem og de gældende regler for god fremstillingspraksis. I henhold til direktiv 89/381/EØF skal der træffes nødvendige foranstaltninger til at forebygge overførsel af infektiøse sygdomme, og Den Europæiske Farmakopes krav og standarder vedrørende plasma til fraktionering og lægemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma skal være gældende. Disse foranstaltninger omfatter også Rådets henstilling af 29. juni 1998 "om blod- og plasmadonorers egnethed og screening af donorblod i Det Europæiske Fællesskab 3 (98/463/EF), Europa-Rådets anbefalinger (se "Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components", Council of Europe Press) og Verdenssundhedsorganisationen WHO (se rapporten fra WHO Expert Committee on Biological Standardisation, WHO Technical Report Series 840, 1994). Dette tillæg skal også læses sammen med de retningslinjer, der er vedtaget af Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter, især "Vejledning om lægemidler fremstillet af plasma (CPMP/BWP/269/95 rev.2), Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses offentliggjort i bind 3A (i serien EU-bestemmelser om lægemidler") og "Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation - control of starting materials for the production of blood derivatives (III/5272/94). 1 Rådets direktiv 89/381/EØF af 14. juni 1989 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF om tilnærmelse af lovgivning om farmaceutiske specialiteter, og om fastsættelse af særlige bestemmelser for lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker (EFT nr. L 181 af ). 2 Rådets direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse i medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af lægemidler (EFT nr. L 147 af , s. 1) senest ændret ved Rådets direktiv 93/39/EØF (EFT nr. L 214 af , s. 22). 3 EFT L 20 af , s. 14 2

3 Disse dokumenter revideres regelmæssigt, og ved indhentning af oplysninger bør der derfor anvendes de seneste versioner. Bestemmelserne i dette tillæg gælder for lægemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma. De omfatter ikke blodkomponenter, der anvendes i transfusionsmedicin, da disse ikke på nuværende tidspunkt er omfattet af EU-direktiverne. Imidlertid kan mange af disse bestemmelser være gældende for sådanne komponenter, og de kompetente myndigheder kan kræve, at de skal overholdes. Ordliste Blod: Fuldblod, der er tappet fra en enkelt donor og behandlet enten til transfusion eller videreforarbejdning. Blodkomponenter: Terapeutiske blodkomponenter (røde blodlegemer, hvide blodlegemer, plasma, blodplader), som kan tilberedes ved centrifugering, filtrering og frysning med anvendelse af konventionel blodbanksmetodologi. Lægemidler fremstillet ud fra blod eller plasma: Samme betydning som anført i direktiv 89/381/EØF Kvalitetsstyring 1. Kvalitetssikring omfatter alle stadier frem til det færdige produkt, fra indsamling (herunder udvælgelse af donor, blodposer, antikoagulationsopløsninger og testkits) til opbevaring, transport, produktion, kvalitetskontrol og levering af færdigvaren, alt i overensstemmelse med de tekster, som er anført under grundlæggende princip i begyndelsen af dette tillæg. 2. Blod eller plasma, der anvendes som råvare til fremstilling af lægemidler, skal tappes på steder og analyseres i laboratorier, der inspiceres og er godkendt af en kompetent myndighed. 3. Det sted, hvor tapning har fundet sted, skal kunne dokumentere hvilke procedurer, der er anvendt til at vurdere donorernes egnethed til at afgive blod og plasma, som anvendes som råvarer til fremstilling af lægemidler, samt resultaterne af analyserne af blodet og skal være til rådighed for fremstilleren af lægemidlet. 4. Kontrol med kvaliteten af lægemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma skal udføres på en sådan måde, at enhver afvigelse fra kvalitetsspecifikationerne kan opdages. 5. Lægemidler fremstillet ud fra humant blod eller plasma, som returneres ubrugte, må normalt ikke genudleveres; (jf. punkt 5.65 i vejledningen om GMP) 3

4 Lokaler og udstyr 6. De lokaler, der anvendes til tapning af blod eller plasma skal være af en passende størrelse, konstruktion og beliggenhed, så anvendelse, rengøring og vedligeholdelse af dem foregår nemt. Tapning, videreforarbejdning og analyse af blod og plasma må ikke finde sted i samme område. Der skal forefindes passende lokaler til samtale med donorer, så disse samtaler kan foregå fortroligt. 7. Udstyr til fremstilling, tapning og analyse skal udformes, kvalificeres og vedligeholdes, så det svarer til det tiltænkte formål og må ikke indebære nogen risiko. Der skal ske en regelmæssig vedligeholdelse og kalibrering, og denne skal dokumenteres i henhold til fastlagte procedurer. 8. Ved fremstilling af plasmaderiverede lægemidler anvendes der inaktivering- eller virusfjernelsesprocesser, og der skal træffes foranstaltninger til at forhindre krydskontamination af behandlede produkter med ikke-behandlede produkter; der skal anvendes egnede og adskilte lokaler og dedikeret udstyr til behandlede produkter. Blod og plasmatapning 9. Der kræves en standardkontrakt mellem fremstilleren af det lægemiddel, der er fremstillet ud fra humant blod eller plasma og det blod/plasmatapningssted eller organisation, der er ansvarlig for tapningen. Der gives vejledning om indholdet af standardkontrakten i "Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation - control of starting materials for the production of blood derivatives (III/5272/94). 10. Hver donor skal positivt identificeres ved modtagelsen og igen inden venepunktur; se også Rådets henstilling af 29. juni 1998 om blod- og plasmadonorers egnethed og screening af donorblod i Det Europæiske Fællesskab 4 (98/463/EC). 11. Den metode, der anvendes til at desinficere donorens hud, skal være beskrevet og vist at være effektiv. Metoden skal herefter følges. 12. Nummermærkning af donorprøver skal genkontrolleres uafhængigt for at sikre, at mærkningen på blodposer, prøverør og donorregistreringer er identisk. 13. Blodposer og aferesesystemer skal være inspiceret for skader eller kontaminering, før de anvendes til at opsamle blod eller plasma. For at sikre, sporbarhed skal batchnummeret for blodposer og aferesesystemer registreres. Sporbarhed og foranstaltninger efter tapning 14. Samtidig med at donors identitet ikke afsløres, skal der være indført et system, som gør det muligt at følge hver enkelt donation, fra donor til det brugsfærdige lægemiddel og omvendt fra lægemiddel til donor, samt kunden (hospital eller autoriseret sundhedspersonale). Det er normalt kundens ansvar at identificere recipienten. 4 EFT L 203 af , s. 14 4

5 15. Forholdsregler efter tapning: Der skal indføres en standardprocedure med beskrivelse af det gensidige informationssystem mellem blod/plasmatappestedet og fremstillings- eller fraktioneringscentret, så disse kan informere hinanden i følgende tilfælde: hvis det efter donationen viser sig, at donor ikke opfyldte de fastsatte donorsundhedskriterier; hvis det opdages, at en efterfølgende donation fra en donor, som tidligere er fundet negativ over for virale markører, findes positiv for en eller flere af de virale markører; hvis det opdages, at undersøgelse for virale infektionsmarkører ikke er foretaget ifølge aftaleprocedurerne; hvis donor har udviklet en infektiøs sygdom som følge af et smitsomt agens, som kan overføres ved plasmaafledte produkter (HBV, HCV, HAV andre non A, non B, non C hepatitis vira, HIV 1 og 2 og andre agenser på grundlag af den foreliggende viden); hvis donor udvikler Creutzfeldt-Jakob-sygdom (CJD eller vcjd); hvis recipienten af blod eller en blodkomponent udvikler infektion efter transfusion/infusion, der implicerer eller kan spores tilbage til donor. De procedurer, der skal følges i tilfælde af ovennævnte, skal dokumenteres i standardfremstillingsproceduren. Efterundersøgelsen skal bestå i tilbagesporing af tidligere donationer i mindst seks måneder forud for den sidste negative donation. I tilfælde af ovennævnte skal der altid foretages en genundersøgelse af batchdokumentationen. Behovet for at trække den givne batch tilbage bør overvejes omhyggelig, under hensyntagen til kriterier såsom det foreliggende overførbare agens, poolens størrelse, tidsperioden mellem donation og serokonvertering, produktets art og fremstillingsmetoden. Hvis der er formodning om, at en donation, som har bidraget til en plasmapool, har været inficeret med HIV eller hepatitis A, B eller C, skal sagen forelægges den eller de relevante myndigheder, der er ansvarlige for godkendelse af lægemidlet, og virksomheden skal meddele, om den vil fortsætte fremstillingen på grundlag af den implicerede pool eller om den eventuelt vil tilbagetrække produkterne. Der gives mere specifik vejledning i den nuværende version af CPMP-vejledning vedrørende plasmaderiverede lægemidler. Produktions- og kvalitetskontrol 16. Før blod- og plasmadonationer eller et produkt fremstillet ud fra blod eller plasma frigives til udlevering og/eller fraktionering, skal de analyseres under anvendelse af validerede testmetoder med passende følsomhed og specificitet over for følgende markører for specifikke sygdomsoverførende agenser: HBsAg; antistoffer mod HIV 1 og HIV 2; antistof mod HCV. Hvis der opnås et gentagent reaktivt resultat i en eller flere af disse analyser, må donationen ikke anvendes. (Der kan indgå yderligere analyser i de nationale krav) 5

6 17. De specificerede oplagringstemperaturer for blod, plasma og mellemprodukter, når de opbevares eller er under transport fra tappestedet til fremstilleren, eller mellem forskellige fremstillingssteder, skal kontrolleres og valideres. Det samme gælder ved levering af disse produkter. 18. Den første homogene plasmapool (f.eks. efter separering af kryopræcipitat) skal testes ved anvendelse af en valideret testmetode, med passende følsomhed og specificitet, og skal findes ikke-reaktiv over for følgende markører for specifikke sygdomsoverførende agenser: HBsAg; antistoffer mod HIV 1 og HIV 2; antistof mod HCV. Bekræftede positive pooler må ikke anvendes. 19. Der må kun frigives batches, der er fremstillet fra plasmapooler, der er afprøvet og fundet ikke-reaktive over for HCV RNA ved nucleinsyre-amplifikationsteknologi (NAT), ved anvendelse af en valideret testmetode med passende følsomhed og specificitet. 20. Afprøvningskrav for virus eller andre infektiøse agenser skal vurderes på baggrund af ny viden om infektiøse agenser og tilgængeligheden af egnede analysemetoder Etiketterne på de enkelte plasmaenheder, der opbevares før pooling og fraktionering, skal opfylde bestemmelserne i Den Europæiske Farmakopé-monografi Human plasma for fractionation, og skal mindst omfatte donationens identifikationsnummer, tappestedets navn og adresse eller referencerne for den blodtransfusionstjeneste, der er ansvarlig for tilberedningen, blodposens batchnummer, opbevaringstemperatur, totalvolumen eller -vægt af plasma, type af anvendt anti-koagulationsmiddel og tappeog/eller separationsdatoen. 22. For at begrænse den mikrobiologiske kontaminering af plasma til fraktionering eller forurening med uvedkommende materiale mest muligt skal optøning og pooling udføres i mindst et klasse D-renområde, og der skal bæres en passende beklædning og desuden ansigtsmasker og handsker. Metoder til åbning af blod-poser, pooling og optøning skal kontrolleres jævnligt, f.eks. ved bestemmelse af kimtal. Kravene til renrum ved alle andre åbne manipuleringer skal være i overensstemmelse med kravene i tillæg 1 i EUvejledningen om god fremstillingspraksis. 23. Produkter, der har gennemgået en virusfjernelses- eller inaktiveringsproces, skal holdes skarpt adskilt fra produkter, der ikke har gennemgået en sådan proces. 24. Validering af metoder til virusfjernelse eller -inaktivering må ikke foretages i produktionslokalerne af hensyn til risikoen for, at den normale fremstilling udsættes for kontaminering med virus, der anvendes til validering. Opbevaring af prøver 25. Der skal så vidt muligt opbevares prøver af individuelle donationer, så det bliver lettere at foretage enhver nødvendig tilbagesporingsprocedure. Dette ansvar påhviler normalt tappestedet. Der skal opbevares prøver af hver plasmapool under egnede vilkår i mindst et år efter udløbsdatoen for den færdigvare, der har den længste holdbarhedsperiode. 6

7 Bortskaffelse af kasseret blod, plasma eller mellemprodukter 26. Der skal foreligge en beskrevet standardprocedure, som sikrer en sikker og effektiv bortskaffelse af blod, plasma og mellemprodukter. 7