Multipel system-atrofi

Transkript

1 Multipel system-atrofi - en neurodegenerativ sygdomsenhed Forfattere: Helge Kasch & Erik Dupont Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, neurologisk afdeling. Reprints: Helge Kasch, neurologisk afdeling F, Århus Kommunehospital, DK-8000 Århus C

2 2 Resumé Multipel system-atrofi er en sygdomsenhed, som klinisk er karakteriseret ved symptomer hidrørende fra: basale ganglier, pigmenterede hjernestammekerner, cerebellum, kortikospinale baner og det autonome nervesystem. Multipel system-atrofi er histopatologisk karakteriseret ved neurontab og gliose-reaktion i mindst to af ovennævnte strukturer samt ved tilstedeværelse af specifikke inklusionslegemer i oligodendrogliacellens cytoplasma. Siden multipel system-atrofi blev foreslået som fællesbetegnelse for en række meget varierende kliniske manifestationer af den formodede samme sygdom, har diagnosen været kontroversiel og indtil i de seneste år stadig diskuteret, bl.a. pga. mange definitionsmæssige uoverensstemmelser. Påvisning af specifikke inklusionslegemer i oligodendrogliacellens cytoplasma hos patienter med forskellige kliniske varianter af syndromet bidrog afgørende til den nugældende opfattelse af disse som værende én nosologisk enhed. Her bringes et uddrag af den nyeste kliniske, neuropatologiske, neurofysiologiske og billeddiagnostiske viden, da det er vor opfattelse, at multipel system-atrofi patienter er under- eller fejl-diagnosticerede i Danmark. Differentialdiagnoser og behandlingsprincipper omtales. Ætiologien er ukendt. Indeksord: Neurologi, CNS

3 3 Summary: Helge Kasch & Erik Dupont: MULTIPLE SYSTEM ATROPHY - A REVIEW. Multiple System Atrophy (MSA) is a nosological entity. Main clinical manifestations are parkinsonism, pyramidal signs, cerebellar signs and autonomic dysfunction. Postmortem studies of patients who in life were diagnosed idiopathic Parkinson s disease show approximately 8% having MSA at autopsy. Specific pathological findings are glial cytoplasmatic inclusions. It seems likely that patients with MSA are misdiagnosed or underrecognised. This review is an attempt to throw light upon clinical and paraclinical approaches to MSA and to depict relevant research in this field. The aetiology is unknown. Keywords: Multiple system atrophy; Striatonigral degeneration; Olivopontocerebellar atrophy; Shy-Drager syndrome; Autonomic dysfunction

4 4 Indledning Sygdomsbetegnelsen multipel system-atrofi (MSA) blev foreslået i 1969 (1), et samlebegreb for en neurologisk lidelse, der alt efter, hvilke symptomer patienten frembød, hidtil var blevet benævnt striatonigral degeneration (SND), olivopontocerebellar atrofi (OPCA) eller Shy-Drager syndrom (SDS). Det er først efter nylige landvindinger på det histopatologiske område (2), at der er opnået konsensus om MSA som en sygdomsenhed. Det meget brogede billede, som en MSA-patient kan frembyde vanskeliggør i høj grad erkendelsen af sygdommen som en helhed. Herudover ligner MSA-patienter med overvejende SND for en stor del fuldstændig Mb. Parkinson-patienter i det tidlige forløb af sygdommen. I sin oversigt (3) anvender Quinn følgende analogi: Flere blindede personer står og undersøger hver sin del af den samme elefant, alle med vidt forskellig indtryk af dyrets beskaffenhed. Læger med særlige interesseområder gør deres iagttagelser og ser særlige udviklingsforløb af sygdommen. MSA-patienter er ofte fejldiagnosticerede. Nylige opgørelser viser, at fra 3,6 til 22% af patienter, der har fået stillet diagnosen Parkinsons sygdom, får den endelige diagnose MSA efter obduktion(4-7). En opgørelse af forskellige serier med i alt 833 patienter med diagnosen Parkinsons sygdom, gav heraf 68 patienter med patologisk verificeret MSA =8,2%(8). En prospektiv undersøgelse af konsekutive patienter med parkinsonistiske symptomer viste, at 20 ud af 298 fik eller initialt frembød symptomer, der opfyldte kriterier for MSA(9). Definitionen af sygdommen har været inkonsistent, hvorfor mange patienter fejlagtigt har fået eller ikke fået diagnosen MSA. Familiært optrædende OPCA er i visse arbejder indregnet under MSA. Idiopatisk ortostatisk hypotension, SDS, SND af MSA-typen og OPCA af MSA-typen har af nogle forfattere været opfattet som selvstændige sygdomme(10). Hyppighed I Danmark findes ca 5000 personer med diagnosen mb. Parkinson (11, 12). Hvis man antager, at ca 10% af denne gruppe har MSA, svarer det til en prævalens på 1/ Man må herudover formode, at mange MSA-patienter

5 5 gemmer sig under andre diagnoser. Det er således ikke nogen sjælden lidelse. Inddeling Efter nylige gennembrud på det histopatologiske felt med større indsigt i degenerative forandringer i CNS er der opnået konsensus med hensyn til diagnostiske kriterier, som er fremført i 1989 (3) og senere revideret i 1993 (8). Der bringes her en dansk oversættelse af inddelingskriterierne. Som ved Parkinsons sygdom opererer man inden for MSA-terminologien klinisk diagnostisk med mulig MSA, sandsynlig MSA og sikker MSA (8)(13)(14). Det er dog således, at man ved Parkinsons sygdom i dag på det kliniske alene vil stille diagnosen sikker, hvorimod en sikker MSA-diagnose kun kan stilles post mortem på cytologiske og histologiske kriterier. Inddelingen er vist i fig. 1. Klinisk billede MSA-patienten er ofte yngre end Parkinson-patienten ved sygdomsdebut. Debutsymptomer ses hos over 90% mellem 40 og 69 år. Der er ikke beskrevet tilfælde før tredje decennium. MSA er ikke familiært optrædende. Demens er ikke en del af MSA billedet. Der er dog i et enkelt neuropsykologisk undersøgelsesmateriale fundet lette hukommelsesforstyrrelser(15). Man kan som huskeregel anvende ordene PA-PY-CE-AU der beskriver PArkinsonisme, PYramidebane-symptomer, CErebellare symtomer og AUtonome forstyrrelser. Parkinsonismen ved MSA er oftest karakteriseret ved bradykinesi og rigiditet, som er ret symmetrisk i de to kropshalvdele. Hviletremor forekommer, men er sjælden. Tidligt i forløbet er der balanceusikkerhed og trunkal instabilitet. Pyramidebanesymptomer ses i form af livlige dybe reflekser, klonusfænomener, abnorme plantarreflekser, Babinskis tåfænomen eller babinskiækvivalenter. Cerebellare symptomer kan dominere det kliniske billede og viser sig ved nystagmus og intentionstremor, trunkal ataksi med bredsporet gang, ekstremitetsataksi, enten enkeltstående eller i kombination. Autonome forstyrrelser er mangfoldige hos MSA-patienten og findes initialt

6 6 hos op mod 45% (16) modsat hos knap 10% ved Parkinsons sygdom. Der ses neurologisk blæredysfunktion i form af tømningsbesvær / inkontinens. Mandlige MSA-patienter klager endvidere over erektiv dysfunktion, i visse opgørelser op mod 100% af adspurgte, ofte som et debutsymptom. Ortostatisk hypotension er ofte invaliderende for patienten, idet der efterhånden kan være daglige besvimelsesanfald eller faldepisoder, så patienten bliver stol- eller sengebundet. MSA skal overvejes, hvis der hos en midaldrende normotoniker/hypertoniker udvikles et hypotont/normotont blodtryk. Hyperhidrosis forekommer. Raynaud fænomener, blege, cyanotiske og kolde ekstremiteter ses. Andre karakteristika: Dysfagi, eventuelt med fejlsynkning af fødeemner og aspiration af ventrikelindhold. Dysartri, som ofte forekommer tidligt i forløbet ved både SND og OPCA, og viser sig som skælvende, utydelig, oftest meget lavmælt eller hæs stemmeføring. Af og til forekommer egentlig paralyse af stemmebånd med inspiratorisk stridor, der kan nødvendiggøre trakeostomi, og herudover ses natlige apnøperioder. Udtalt, eventuelt asymmetrisk antecollis ses også. Desuden ofte unilateral dystoni. Hurtig sygdomsprogression og tidligt aftagende levodoparespons skal hos en Parkinson-patient give anledning til overvejelse af MSA diagnosen (17). Prognose: De fleste MSA patienter vil uanset debutsymptom få et full house af symptomer, hvor de er sengeliggende/kørestolsbundne og kateterbærere, hvis ren intermitterende kateterisering (RIK) ikke er mulig. Talen bliver efterhånden uforståelig, ufrembringelig. Der er svære synkeproblemer / fejlsynkning. I denne tilstand har patienten bevaret åndsniveau og bevidsthed! Patientens forventede restlevetid efter debutsymptomerne er angivet til fra fire til ni år i forskellige undersøgelser (18). Prognosen er således væsentligt ringere end for Parkinson-patienten. Flere meddelelser tyder på, at den meget tidligt debuterende MSA har en bedre prognose. Wenning et al bruger udtrykket minimal change-msa (18). Schulz et al finder, at OPCA af MSA-type har en bedre prognose end SND af MSA-type (19). Den umiddelbare dødsårsag er hyppigt bronkopneumoni som følge af

7 7 fejlsynkning. Differentialdiagnoser: Idiopatisk parkinsonisme: Parkinson s sygdom (7,14,17) Medikamentelt induceret parkinsonisme Postencefalitisk parkinsonisme Progressiv supranucleær parese (PSP), Steele - Richardson - Olszewski syndrom (20,21) Heriditær OPCA Normaltryks-hydrocephalus Vaskulær encefalopati Transitorisk iskæmisk attak (22) Cellulær patologi I 1989 påviste Papp et al (2) specifikke inklusionslegemer i oligodendrogliacellens cytoplasma hos patienter med MSA. Dette skete med immuncytokemisk teknik med antistoffer over for ubiquitin, ι-protein og α- og β-tubulin. Inklusionslegemerne har senere vist sig at bestå af ændrede mikrotubuli. Hvorvidt denne ændring i cytoskelettet af gliavæv er årsag til neurodegeneration eller er virkningen af en i forvejen bestående neuronskade er endnu uafklaret. Det er dog overvejende sandsynligt, at Inklusionslegemerne ses i substantia nigra, basalganglier, nucleus olivaris inferior, cerebellum, præganglionære autonome, motoriske neuroner i niveau Th1-L2 og S1-4, Onyfs kerne (forhornsceller, S1-3), desuden omkring den dorsale, motoriske vaguskerne, vestibulariskernen og locus coeruleus. Man har fundet, at degenerationen sandsynligvis sker via anatomiske relationer. Substantia nigra og putamens efferente forbindelser (kaudale og dorsolaterale putamens forbindelser til dorsolaterale substantia nigra) er således mest udsatte for degenerative processer. Inklusionslegemerne findes formodentlig ikke ved andre sporadiske eller familiære neurodegenerative lidelser, ej heller ved familiært optrædende OPCA. Der er ikke en øget forekomst af de for mb. Parkinson karakteristiske Lewy-legemer hos MSA patienter, sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Der

8 8 er ved molekylærgenetiske studier ikke fundet øget forekomst af muterede CYP2D6 alleler (gen der koder for cytokrom P450-systemsenzym: debrisokinhydroxylase) hos MSA, hvad man har set ved mb. Parkinson (23). Billeddiagnostik: PET-scanning med måling af Flour-18-dopa optagelse er (24) anvendt til at skelne mellem Parkinson s sygdom, PSP = Steele-Richardson Olszewskisyndrom, og SND af MSA-type. Parkinson-patienter havde en lavere optagelse i basalganglierne af den radioaktivt mærkede dopa end normale. PSP patienter havde en signifikant lavere optagelse i caput nucleus caudatus end Parkinson-patienter. MSA-patienters optagelsesevne lå derimellem, og man kunne kun i 60% af tilfældene skelne imellem mb. Parkinson og MSA. I et senere studie af samme gruppe anvendte man C-11-mærket diprenorfin til markering af opiatreceptorer i striatum med henblik på at differentiere mellem Parkinson s sygdom, PSP og MSA af SND type + normal kontrolgruppe. For SND fandt man nedsat opiatreceptor forekomst i putamen, ved PSP både i putamen og nucleus caudatus. For Parkinson-patienter fandtes ingen signifikant forskel fra kontrolgruppe (25). Undersøgelse for opiatreceptorforekomst i striatum ved PET-teknik kan være en fremtidig metode til differentiering ved akinetisk-rigid symptomatologi. Ved MR-scanning har man kunnet detektere højere jernindhold i putamen ved SND af MSA type. Der er i meget små materialer rapporteret signalreduktion i putamen ved udtalt T 2 vægtede scanninger (26). Post mortem analyse af tidligere MR-scannede MSA patienter har påvist astrogliose og mikrogliose i afficerede områder, der desuden var præget af neurontab. Hypointenst signal i putamen mener forfatterne skyldes kombinationen af jernaflejring og reaktive mikrogliaceller og astrocytter. MSA af SND- og OPCA-type havde udtalt cerebellar (særlig i pedunkler) og hjernestammeatrofi ved MRscanning sammenholdt med normale. SPECT-scanning med I-123-mærket 3-iodo-6-methoxybenzamid (IBZM) kombineret med MR-scanning af 16 MSA patienter, sammenholdt med 12 Parkinson-patienter viste væsentlig nedsat dopamin receptor-binding i basalganglier hos MSA af SND- og OPCA-type sammenlignet med mb. Parkinson (19).

9 9 Ved MR spektroskopi har man i basalganglier vist en signifikant reduktion i NAA (N-acetylaspartat) / kreatinratio hos MSA af SND-type, hvor man for Parkinson s sygdom fandt normal NAA/kreatin ratio. Forfatterne mener, at den nedsatte ratio hos MSA patienterne afspejler et neurontab især lokaliseret til putamen (25). Parakliniske undersøgelser: Sphincterelektromyografi: En engelsk undersøgelse med 74 MSA-patienter, har vist abnormt sphincter-emg hos 94%. Den tværstribede muskulatur i både analsphincter og urethralsphincter blev undersøgt. Man sammenlignede med skeletmuskel-emg og sensoriske aktionspotentialer for n. medianus, n. ulnaris og n. suralis. Analsphincter-emg var mindre ubehagelig for patienten, men havde samme validitet som urethral-emg. Abnormt sphincteremg er foreneligt med forhornscelletab i Onyfs kerne, hvor der er sket denervering med efterfølgende nerveudvækst og reinnervering. Der var kun i meget lille grad affektion af øvrige forhornsceller, og således en slående selektion af Onyfs kerne mht. degeneration. Analsphincter-emg kræver forsigtighed ved tidligere multipara, fødselskomplikationer og efter transabdominal prostatektomi (27). Rascol et al (28) anvendte elektrookulografisk teknik med måling af vestibulookulær refleks (VOR). Dette med sigte på evt. cerebellar dysfunktion. Evnen til suppression af VOR blev udregnet procentuelt. Under rotation blev horisontale øjenbevægelser, vestibulært udløst nystagmus, analyseret. Måling blev foretaget, hvor patienten skulle fiksere blikket på et punkt, og herefter foretaget i mørke. VOR-suppression hos normale var 96 ± 3 %, hos Parkinson-patienter 93 ± 7, ved MSA 57 ± 30 % og ved PSP 34 ± 35. Der var således signifikant nedsat evne til VOR-suppression hos MSA og PSP patienter. Der var ingen signifikant forskel mellem Parkinson-patienter og kontrolgruppen. Andre undersøgelser: Sympatisk hudrespons: Ændring i hudens ledningsevne efter elektrisk stimulation. I et mindre materiale er denne test abnorm hos 69% med MSA og kun 8% med Parkinson s sygdom (29).

10 10 R-R intervalvariation (beat to beat): Testen indeholder følgende tre komponenter: a) Dyb, regelmæssig indånding/udånding i siddende position med frekvens omkring 5/min. Ved hver cyklus beregnes differensen mellem maksimale og minimale hjertefrekvens (HR), en gennemsnitlig værdi for 3 cykler, HR opnås. b) Valsalvas manøvre udføres ved fastholdelse af et udåndingstryk på 40mmHg i 15 sekunder gennem et mundstykke forbundet til en trykmåler. Det længste R-R interval i perioden efter manøvren (inden for 20 hjerteslag) bestemmes og sammenholdes med det korteste R-R interval under udåndingsproceduren, Resultatet udtrykkes som Valsalvas ratio, VR. c) Patienten er initialt liggende og bedes herefter om at rejse sig op hurtigt. Man måler det længste R-R interval omkring 30 hjerteslag efter at patienten er oprejst og sammenholder dette med korteste R-R interval omkring 15 hjerteslag efter oprejsning (30:15 ratio). Man har fundet, at ca. 90% af MSA-patienter har nedsat Valsalvas ratio og også HR er nedsat. Ved at anvende de ovennævnte 3 test-komponenter og den sympatiske hudrespons anfører forfatterne at kunne skelne mellem Parkinson s sygdom og MSA. Ortostatisk blodtryksmåling bør udføres på patienter, som man mistænker for MSA (9,29). Apomorfin test kan eventuelt udføres i tilfælde af fremtrædende parkinsonistiske symptomer, gerne hvor patient ikke modtager anti- Parkinson-medicin (30). Behandling Ca. 1/3 er levodoparesponter. 10% har god virkning. Denne virkning klinger dog ofte af over 1-2 år. Af de øvrige to tredjedele er de fleste ikkeresponter og enkelte dårlige responter (26,8). Gode resultater af behandling med amantidin er beskrevet hos nogle MSA patienter (31). Autonome bivirkninger af parkinsonmedicinen, især ortostatisk hypotension vanskeliggør yderligere behandlingsmulighederne. Oftest tåles medicinen dårligere end ved mb. Parkinson. Dyskinesier og dystonier ses hyppigere end hos Parkinson-patienter i levodopabehandling. Apomorfin, bromocriptin og selegiline har alle haft skuffende virkning og høj bivirkningsfrekvens ved

11 11 MSA. Palliativ behandling: trakeostomi ved tidligt forekommende stridor må overvejes. Papaverin og penile implantationer kan tilbydes impotente mænd. Vandladningsproblemer kan søges afhjulpet med Kateter à demeure eller RIK ved residualurin/retention eller uridom hos mænd ved slap urethralsphincter. TED-strømper kan afhjælpe ortostatisme, men tolereres ofte dårligt af patienten.

12 12 Fig. 1. Inddeling af MSA (efter N. Quinn, 1989 (3) rev (8)) Parkinsonistisk MSA-variant: Striatonigral degeneration -affektion overvejende af striatum og substantia nigra mulig MSA : fremtrædende akinetisk-rigid parkinsonisme sporadisk optræden, ikke familiær ikke/eller dårligt responderende Cerebellar MSA-variant: Olivopontocerebellar atrofi -affektion overvejende af cerebellare og pontine strukturer mulig MSA : fremtrædende ataksi med eller uden pyramidebanesymptomer sporadisk optræden af cerebellare og parkinsonistiske symptomer på levodopa sandsynlig MSA: som ovenfor + svære autonome eller cerebellare eller pyramidale symptomer, eller patologisk sphincter-emg sandsynlig MSA : sporadisk optræden: cerebellare symptomer med/uden parkinsonisme, + svære autonome symptomer eller patologisk sphincter-emg sikker MSA : post mortem-konfirmeret diagnose sikker MSA : post mortem-konfirmeret diagnose MSA: multipel system-atrofi

13 13 Litteratur 1. Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32: Lantos PL, Papp MI. Cellular pathology of multiple system atrophy: a review [editorial]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Quinn N. Multiple system atrophy - the nature of the beast. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;78-89,suppl. 4. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism - a prospective study. Can J Neurol Sci 1991;18: Fearnley JM, Lees AJ. Striatonigral degeneration. A clinicopathological study. Brain 1990;113: Gibb WR. Neuropathology of Parkinson's disease and related syndromes. Neurol Clin 1992;10: Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: a clinicopathological study. Neurology 1992;42: Quinn NP Multiple system atrophy i: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement Disorders 3, Oxford: Butterworth-Heinemann; 1994: Albanese A, Colosimo C, Bentivoglio AR, Fenici R, Melillo G, Tonali P. Multiple system atrophy presenting as parkinsonism: clinical features and diagnostic criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59: Penney JB. Multiple system atrophy and nonfamilial olivopontocerebellar atrophy are the same disease. Ann Neurol 1995;37:553-4.

14 14 11.Dupont E. Epidemiology of Parkinsonism. The Parkinson investigation, Denmark(Preliminary results) in: Worm-Petersen J, Bøttcher J eds. Symposium on Parkinsonism, Merck, Sharp & Dohme,1977: Marsden CD. Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Wenning GK, Ben Shlomo Y, Magalhaes M, Daniel SE, Quinn NP. Clinical features and natural history of multiple system atrophy. An analysis of 100 cases. Brain 1994;117: Larsen JP, Dupont E, Tandberg E. Clinical diagnosis of Parkinson's disease. Proposal of diagnostic subgroups classified at different levels of confidence. Acta Neurol Scand 1994;89: Robbins TW, James M, Owen AM, Lange KW, Lees AJ, Leigh PN et al Cognitive deficits in progressive supranuclear palsy, Parkinson's disease, and multiple system atrophy in tests sensitive to frontal lobe dysfunction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Magalhães M, Wenning GK, Daniel SE, Quinn NP. Autonomic dysfunction in pathologically confirmed multiple system atrophy and idiopathic Parkinson's disease - a retrospective comparison. Acta Neurol Scand Kommentar [HK1]: Kommentar [HK2]: Kommentar [HK3]: 1995;91: Gouider-Khouja N, Vidailhet M, Bonnet AM, Pichon J, Agid Y. 'Pure' striatonigral degeneration and Parkinson's disease: a comparative clinical study. Mov Disord 1995;10: Wenning GK, Ben-Shlomo Y, Magalhães M, Daniel SE, Quinn NP. Clinicopathological study of 35 cases of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:160-6.

15 15 19.Schulz JB, Klockgether T, Petersen D, Jauch M, Muller Schauenburg W, Spieker S, et al. Multiple system atrophy: natural history, MRI morphology, and dopamine receptor imaging with 123IBZM-SPECT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Daniel SE, de Bruin VMS, Lees AJ. The clinical and pathological spectrum of Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy): a reappraisal. Brain 1995;118: Litvan I, Agid Y, Calne D, Campbell G, Dubois B, Duvoisin Rc, et al Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of the NINDS-SPSP International Workshop. Neurology 1996;47: Staugaitis SM, Hays AP, Chin SSM, Gamboa ET. Multiple system atrophy presenting as transient ischemic attacks. [abstract] Neurology 1996;Suppl:A Planté-Bordeneuve V, Bandmann O, Wenning GK, Quinn NP, Daniel SE, Harding AE. CYP2D6-debrisoquine hydroxylase gene polymorphism in multiple system atrophy. Mov Disord 1995;10: Burn DJ, Sawle GV, Brooks DJ. Differential diagnosis of Parkinson's disease, multiple system atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: discriminant analysis of striatal 18F-dopa PET data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Davie CA, Wenning GK, Barker GJ, Tofts PS, Kendall BE, Quinn, et al. Differentiation of multiple system atrophy from idiopathic Parkinson's disease using proton magnetic resonance spectroscopy. Ann Neurol 1995;37:

16 16 26.Schwarz J, Weis S, Kraft E, Tatsch K, Bandmann O, Mehraein P, et al. Signal changes on MRI and increases in reactive microgliosis, astrogliosis, and iron in the putamen of two patients with multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60: Pramstaller PP, Wenning GK, Smith SJM, Beck RO, Quinn NP, Fowler CJ. Nerve conduction studies, skeletal muscle EMG, and sphincter EMG in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: Rascol O, Sabatini U, Fabre N, Senard JM, Simonetta-Moreau M, Montastruc JL, et al. Abnormal vestibuloocular reflex cancellation in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy but not in Parkinson's disease. Mov Disord 1995;10: Bordet R, Benhadjali J, Destee A, Hurtevent JF, Bourriez JL, Guieu JD. Sympathetic skin response and R-R interval variability in multiple system atrophy and idiopathic Parkinson's disease. Mov Disord 1996;11: Boisen E. Apomorfin-behandling ved Parkinson's sygdom. Månedsskr Prakt Lægegern 1992;nov.: Quinn NP, Marsden CD. The motor disorder of multiple system atrophy [editorial]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56: