Kolestatiske sygdomme. Leveren, pancreas og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2015

Transkript

1 Kolestatiske sygdomme Leveren, pancreas og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2015

2 Kolestase - definition Biokemisk kolestase: Defekt i mekanismerne for galdesekretion, der fører til ophobning af substanser, som normalt udsondres i galden. s-bilirubin s-basisk fosfatase s- -glutamyltransferase Kolestase Obstruktiv Non-obstruktiv Morfologisk kolestase: Biokemisk kolestase associeret med deponering af galde i galdetræet, som kan ses mikroskopisk. Mekanisk/obstruktiv kolestase: læsioner i ekstrahepatiske galdeveje Intrahepatisk kolestase: Kolestatiske syndromer uden erkendelig mekanisk obstruktion

3 Årsager til galdegangsobstruktion Ekstrahepatisk Galdesten i ductus choledocus Tumor i caput pancreatis Tumor i ekstrahepatiske galdeveje (fx Klatskin) Kronisk pancreatitis Primær skleroserende cholangitis Iatrogen (kirurgi, iskæmi) Intrahepatisk Primær skleroserende cholangitis Primær biliær cirrose Medikamenter Viral hepatitis Intrahepatiske galdesten Granulomatøse tilstande Parasitær infestation Graft-versus-host-sygdom Kronisk graft-rejektion

4 Tidlig kolestase Perivenulær bilirubinophobning i hepatocytter Galde i dilaterede canaliculi Galde-regurgitation i Disses rum fagocytose af Kuppferceller

5 Sen kolestase Kolestase i periportale områder Levercelle-rosetter dilaterede canaliculi omgivet af mere end 2 hepatocyter cytokeratin (CK7) kommunikerer med galdeductuli og galdeducti (Nagore, Liver 1989; 9: 43-51)

6 Biliær interfaseaktivitet Kolat stase Duktulær reaktion Fibroplasi

7 Biliær interfaseaktivitet Kolat stase Svulne og runde hepatocytter Tydelig cellemembran Klart cytoplasma med fjeragtigt udseende Ophobning i lysosomer af Cu og dets bindende protein (polymeriseret form af metallothionein) Skade på cytoskelet (Mallory-legemer) Popper og Schaffner, 1970: intracellulær detergent-effekt af ophobede galdesalte Hum Pathol 1970; 1: 1-24

8 Biliær interfaseaktivitet Duktulær reaktion Galdegangsproliferation Inflammation Fibrose Mekanisme:? 1) Duktulær metaplasi af periportale hepatocytter - Fænotypisk skift fra hepatocellulær til biliær (fx CK7+) 2) Proliferation af eksisterende galdegange 3) Stamcelle fra knoglemarv??? Funktion:? Bypass af galdedrænage

9 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Kolestase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter

10 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Bilirubinostase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter

11 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Kolestase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter

12 LDO Galdeinfarkt Organisering

13 LDO Xanthogranulomatøs inflammation Fremmedlegemereaktion med kæmpeceller

14 End-stage af LDO: Sekundær biliær cirrose

15 Biliær cirrose (reticulinfarvning)

16 Galdegangsskade m/u duktopeni Tab af galdegange Lidt eller intet tab af galdegange Primær skleroserende cholangitis Galdegangsobstruktion Primær biliær cirrose Idiopatisk ductopeni Graft-vs.-host-sygdom Kronisk graft-rejektion Sarkoidose Medikamentel ikterus Viral hepatitis Medikamentel ikterus Parasitær galdegangssygdom

17 Primær biliær cirrose (PBC) Autoimmun leversygdom (M2-mitokondrieantigener) Non-suppurativ destruktiv cholangitis Selektivt i (små) interlobulære galdegange ( µm) 90% kvinder Midaldrende (> 30 år) Incidens: 1-1,5 pr (stor geografisk variation) Ofte led i autoimmunt syndrom Langsomt progredierende kronisk cholestase (20 år) cirrhosis Død oftest pga. leversvigt Ikke-hepatisk dødsårsag hos ca. 20 % Validt prognosesystem findes ikke!

18 Symptomer Kløe Træthed Øget hudpigmentering Icterus Xanthomer / xanthelasmata (20%) Kan provokeres af graviditet el. medikamenter Få debuterer med portal hypertension eller leverinkompensation (også uden cirrose) Ott, Ugeskr Læger 2006; 168: 776

19 Histologi Portal inflammation Destruktion af små, intrahepatiske galdegange Inflammation: CD4+ og CD8+ T-celler Få B-celler, evt. lymfefollikler Få plasmaceller og eosinofile Makrofager (epiteloidceller) ikke-nekrotiserende granulomer

20 Lymfocytær cholangitis

21 PBC tab af galdegange (duktopeni)

22 Galdegangsruptur

23 Primær biliær cirrose granulomatøs cholangitis

24 PBC - stadier Stadium 1: Inflammation og non-suppurativ destruktiv cholangitis i portalrum Stadium 2: Interfaseaktivitet (destruktion af grænsepladen) med duktulær reaktion, evt. septa Stadium 3: Portoportal fibrose (biliær fibrose) Stadium 4: Cirrose

25 PBC (stadium 3) Porto-septal fibrøs ekspansion Kronisk inflammation Halo -effekt (biliær interfaseaktivitet) Ophobning af kobberassocieret protein NB: orceinfarvning har dobbeltfunktion: 1) originalt portalrum 2) Cu-ass. protein

26 PBC (stadium 4) Minimal inflammation Kanten af septa: løst bindevæv, som fortsætter ml. perifere leverceller Perifere levercelleplader ser ud til at ende blindt

27 PBC cirrotisk stadium

28 Hepatitis-associeret galdegangslæsion Først beskrevet af Hemming Poulsen og Per Christoffersen i 1969 Divertikulær variant beskrevet af Mogens Vyberg i % v/ akut viral hepatitis % v/ kronisk viral hepatitis (oftest C 25-90%) % v/ autoimmun hepatitis

29 Imipramin Medikamentelt induceret galdegangsskade Neuroleptika Tricykliske antidepressiva Antikonvulsiva Carbamazepin Antibiotika NSAID Chlorpromazin

30 Septikæmi Cholangiolitis (=cholangitis lenta) Portalrum omgivet af dilaterede ductuli Herings kanaler fortsætter ind i periportale zone Bilirubinfarvede udfældninger i Herings kanaler (PAS+) Neutrofile omkring kanalerne NB: akut cholangiolitis uden pus-dannelse skal give mistankte om septikæmi

31 Skleroserende cholangitis Primær (idiopatisk) 70 % relateret til kronisk inflammatorisk tarmsygdom (UC) Sekundær (erhvervet) Infektiøs Toksisk Iskæmisk

32 PSC symptomer Symptomer: Træthed Svage, øvre abdominalsmerter Ikterus (intermitterende el. permanent) Cholangitis (recidiverende anfald) Symptomfrie ptt. (5-25 %) diagnosticeres pga. øgning i basisk fosfatase, som undersøges rutinemæssigt ved colitis ulcerosa Variabelt forløb Høj risiko for udvikling af cholangiokarcinom (7% inden for gn.sn. 11,5 år) (Burak, Am J Gastroenterol 2004; 99: 523-6)

33 Radiologisk diagnose

34 Primær skleroserende cholangitis Portal inflammation Intraepitelial lymfocytose Galdegangslæsion Lymfocytaggregater Stadier: 1) Forandringer kun i portalrum 2) Ekspanderede portalrum 3) Porto-portale forbindelser 4) Cirrose Inflammation mindre = PBC-billede

35 Periduktal fibrose Cirkulær fibrose rundt galdegange (onion skin fibrosis) mediumstr. og store g.g. Fibrøse ar Elastinfibre

36 PSC fibroobliteration (serielle snit)

37 PSC - ektasi Uregelmæssig fibrose Heterogenicitet i arvævets sammensætning

38 PSC- ektasi Ulceration Ruptur Abscesdannelse

39 PSC - cirrose Periportal/-septal inflammation Interfaseaktivitet Diff.diagn. autoimmun hepatitis Orig. portalrum uden galdegange Periseptal, biliær interfaseaktivitet med haloeffekt

40