Myelodysplastiske syndromer: En patienthåndbog

Transkript

1 DANSK Myelodysplastiske syndromer: En patienthåndbog Sjette Udgave the myelodysplastic syndromes foundation, inc. Udgivet af The Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.

2

3 Myelodysplastiske syndromer: En patienthåndbog Redigeret af: John M. Bennett, MD John M. Bennett Professor Emeritus of Oncology in Medicine, Laboratory Medicine, and Pathology University of Rochester School of Medicine and Dentistry Rochester, New York Dr. Bennett er formand for bestyrelsen for MDS Foundation. Udgivet af Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc. sjette udgave, 2012.

4 INDHOLDSFORTEGNELSE HVAD ER MDS? 4 De røde blodlegemer 4 Effhvide blodlegemer 5 Blodpladerne 5 Hvad er årsagen til MDS? 5 Hvilke er symptomerne på MDS? 6 Lavt antal røde blodlegemer (anæmi) 6 Lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni) 7 Lavt blodpladetal (trombocytopeni) 7 Undersøgelser der anvendes for at stille diagnosen MDS? 7 Blodprøver 7 Knoglemarvsundersøgelse 7 Risici forbundet med en knoglemarvsundersøgelse 8 Procedure ved knoglemarvsundersøgelsen 8 Hvor alvorlig er min MDS? 9 French-American-British (FAB) klassifikation 10 World Health Organization (WHO) klassifikation 10 IPSS (international Prognostic Scoring System) 12 Hvordan behandles MDS? 13 Behandlingsmål 14 Behandlingsmulighederne ved MDS 14 Understøttende behandling 14 Transfusion af røde blodlegemer 14 Induktion med kemoterapi 15 Jernkelerende lægemidler 16 Desferal (deferoxamin) 16 Exjade (deferasirox) 17 Ferriprox (deferipron) 17 2

5 Behandling med antibiotika 17 Blodpladetransfusioner 17 Pyridoxin (Vitamin B 6 ) 18 Blodcellevækstfaktorer 18 Erythropoietin (EPO) (Neorecormon Epogen, Procrit ) 18 og Darbepoietin (Aranesp ) Filgrastim (Neupogen Zarzio ), og Sargramostim (Leukine ) 19 Oprelvekin (Neumega ) 19 Romiplostim (nplatet ) 19 Eltrombopag (Promacta / Revolade ) 19 FDA-godkendte behandlinger for MDS 20 Vidaza (azacytidin) 20 Revlimid (lenalidomid) 20 Dacogen (decitabin) 21 Blod eller knoglemarvsstamcelletransplantation 22 Er der andre behandlings muligheder? 23 Behandling med vitaminer 23 Eksperimentielle behandlingsmetoder 23 Oversigt 25 Yderligere informationskilder 26 3

6 HVAD ER MDS? Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en gruppe forskellige blodsygdomme, der opstår i det bloddannende organ knoglemarven. Det skyldes at knoglemarven ikke producerer et tilstrækkeligt antal sunde blodceller. MDS kaldes ofte for knoglemarvssvigt. MDS er hovedsagligt en sygdom, der rammer ældre mennesker (de fleste patienter er mere end 65 år gamle), men MDS kan også ramme yngre patienter. For at hjælpe dig med bedre at forstå MDS, kan det være en god idé først at vide lidt om knoglemarv og blod. Knoglemarven virker som en fabrik, der fremstiller tre forskellige slags blodceller: røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Sund knoglemarv producerer umodne blodceller kaldet stamceller, progenitorceller eller blastceller der normalt udvikler sig til modne velfungerende røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Ved MDS sygdommen modnes disse stamceller ikke altid, og de kan derfor ophobes i knoglemarven. En anden mulighed er, at de har en kortere levetid, hvilket resulterer i færre normale, modne blodceller ude i kredsløbet. Et lavt blodcelletal, hvilket kaldes cytopeni, er et kendetegn for MDS og er årsagen til nogle af de symptomer, som MDS patienter oplever infektion, anæmi(blodmangel), spontan blødning og tendens til blå mærker. Anæmi (lavt antal røde blodlegemer), neutropeni (lavt antal af en undertype af de hvide blodlegemer) og trombocytopeni (lavt blodpladetal) er de primære former for cytopeni, og de beskrives yderligere nedenfor. Foruden et reduceret blodcelletal er det muligt, at de modne blodceller, der cirkulerer i blodet, ikke virker rigtigt pga. dysplasi. Den formelle definition af dysplasi er en celle med unormal facon og et abnormt udseende (morfologi). Myelo- stammer fra græsk og betyder marv. Myelodysplasi henviser således til den unormale facon og det abnorme udseende på modne blodceller. Syndromer kommer fra græsk og betyder et sæt symptomer, der forekommer samtidig. Knoglemarvens manglende evne til at producere modne, sunde celler er en gradvis proces. MDS er derfor ikke nødvendigvis en dødelig sygdom. Nogle patienter klare dog ikke sygdommens umiddelbare følgevirkninger: Det reducerede blodcelletal og/eller reducerede blodpladetal kan være ledsaget af kroppens manglende evne til at bekæmpe infektioner og regulere blødning. For omtrent 30 % af patienterne med diagnosen MDS udvikler knoglemarvssvigtet sig til akut myeloid leukæmi (AML). DE RØDE BLODLEGEMER Knoglemarven producerer normalt modne røde blodlegemer, der fører ilt rundt i kroppen til kroppens væv. Disse sunde røde blodlegemer indeholder et blodprotein, hæmoglobin. Procenten af røde blodlegemer i den samlede blodvolumen kaldes for hæmatokrit. Hæmatokritværdien hos sunde kvinder er %, og i sunde mænd %. I Danmark bruger vi oftest mængden af hæmoglobin (hgb) som mål for blodprocenten. Sunde kvinder har en hgb mellem 7 10 mmol/l og sunde mænd mellem 8 11 mmol/l. Når andelen af røde blodlegemer falder under det normale værdiområde som ved f.eks. MDS, er der ikke et tilstrækkeligt antal sunde, modne røde blodlegemer til effektivt at forsyne alt væv i kroppen med ilt. Denne tilstand med et nedsat antal røde blodlegemer, en lav hæmoglobin og en lav iltmængde, kaldes for anæmi. Tilstanden kan være relativ mild (hæmatokrit på %), moderat (25 30 %) eller slem (mindre end 25 %). Anæmi kan også skyldes ineffektiv transport af ilt med dysplastiske (unormale og abnorm udseende) røde blodlegemer. 4

7 Sunde, modne røde blodlegemer Abnorme ( dysplastiske ) røde blodlegemer 2008 Kirk Moldoff DE HVIDE BLODLEGEMER Knoglemarven producerer foruden røde blodlegemer også hvide blodlegemer. Disse er nøglecellerne for kroppens immunsystem, som forhindrer og bekæmper infektion. Knoglemarven producerer normalt mellem og hvide blodlegemer pr. mikroliter blod. Der findes flere forskellige typer hvide blodlegemer, blandt andet neutrofile granulocytter, som hovedsagligt bekæmper bakterielle infektioner, og lymfocytter, som hovedsagligt bekæmper virusinfektioner. Nogle MDS patienter udvikler et lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni). Visse MDS patienter med neutropeni har ikke et tilstrækkeligt antal neutrofile granulocytter. Neutropeni øger risikoen for at få bakterielle infektioner som f.eks. lungebetændelse og urinvejsinfektioner. MDS patienter, som ikke har udviklet neutropeni, kan stadigvæk lide af tilbagevendende infektioner. Dette kan skyldes kvaliteten af cellerne fremfor antallet af celler (kvantiteten). Selvom antallet af hvide blodlegemer er normalt, fungerer en patients hvide blodlegemer ikke lige så godt som blodlegemerne i en person, der ikke har MDS. Forskere udforsker rollen af denne form for immundefekt under udviklingen af MDS. BLODPLADERNE Knoglemarven producerer også blodplader, som er afgørende for størkningen af blodet og dannelsen af størknet blod (koagel) for at standse blødning. En sund knoglemarv fremstiller normalt mellem og blodplader pr. mikroliter blod. Mange patienter med MDS har dog et lavt blodpladetal(trombocytopeni). Patienter med trombocytopeni kan have tendens til blå mærker, eller det kan tage længere tid for små sår at holde op med at bløde. Slem trombocytopeni, som er ualmindelig, er defineret som et blodpladetal på under , og er forbundet med mere alvorlige blødningsproblemer. HVAD ER ÅRSAGEN TIL MDS? Bortset fra enkelte undtagelser kendes den nøjagtige årsag til MDS ikke. Noget tyder på, at enkelte personer er født med en tendens til at udvikle MDS. Denne tendens kan betragtes som en kontakt, der aktiveres af en ekstern (udefrakommende) faktor. Hvis den eksterne faktor ikke kan findes, kaldes sygdommen primær MDS. 5

8 Behandling af kræftsygdom med stråling og kemoterapi (cellegift) er blandt de faktorer der kan være medvirkende til udviklingen af MDS. Patienter, der behandles med kemoterapeutiske lægemidler eller modtager strålebehandling for potentiel helbredelig kræft, som f.eks. bryst- eller testikelkræft, Hodgkins sygdom og non-hodkgin lymfom (lymfekræft) er i fare for at udvikle MDS i op til 10 år efter behandlingen. MDS, som indtræffer efter behandling af kræft med kemoterapi eller stråling, kaldes for sekundær MDS og er normalt forbundet med flere kromosomfejl i celler i knoglemarven. Denne type MDS udvikler sig ofte hurtigt til AML (akut myeloid leukæmi). Lang tids udsættelse for bestemte miljømæssige eller industrielle kemikalier, som f.eks. benzen, kan også aktivere MDS. Selvom brug af benzen er stærkt reguleret, står det ikke klart, hvilke andre kemikalier, der prædisponerer personer for MDS, selvom visse erhverv er blevet mærket med risko for at udvikle MDS eller AML (f.eks. malere, minearbejdere, balsamister). Der kendes ingen madvarer eller landbrugsprodukter, som forårsager MDS. Selvom daglig indtagelse af spiritus kan reducere antallet af røde blodlegemer og blodplader, forårsager spiritus ikke MDS. Der er ikke tilstrækkelige data tilgængelige til at fastslå, hvorvidt rygning øger risikoen for at udvikle MDS. Det vides dog, at risikoen for at udvikle AML er 1,6 gange større for rygere end ikke-rygere. Patienter og deres familier er ofte bange for, at MDS er smittefarlig. Der findes ikke noget bevis på, at MDS er forårsaget af en virus. MDS kan derfor ikke overføres til andre mennesker. MDS er ikke arvelig. Det er faktisk yderst sjældent, at flere familiemedlemmer, herunder søskende, får stillet diagnosen MDS. HVILKE ER SYMPTOMERNE PÅ MDS? I de tidligste faser oplever MDS patienter muligvis ingen symptomer overhovedet. En rutinemæssig blodprøve kan vise et reduceret antal røde blodlegemer eller lav hæmatokrit, ofte ledsaget af et reduceret antal hvide blodlegemer og/eller et reduceret blodpladetal. Det sker til tider, at antallet af hvide blodlegemer og blodplader er lavt, mens mængden af hæmatokrit (andelen af røde blodlegemer i blodbanen) forbliver normal. Nogle patienter, specielt dem med et antal hvide bloglegemer, der er langt under det normale, oplever tydelige symptomer. Symptomerne på MDS sygdommen, som beskrives nedenfor, afhænger af hvilken blodcelletype, der er tale om, samt antallet af blodceller. LAVT ANTAL RØDE BLODLEGEMER (ANÆMI) Et stort antal af patienterne har anæmi, når de først får diagnosen MDS. Anæmi er kendetegnet af vedvarende lav hæmatokrit (en måling af andelen af røde blodlegemer i blodbanen) eller vedvarende lave niveauer af hæmoglobin (blodprotein, der fører ilt til kroppens væv). Patienter med anæmi lider normalt af træthed og beskriver, at de er trætte det meste af tiden og ikke har nogen energi. Hvor kraftig anæmien er, kan variere. Patienter med mild anæmi har det ofte godt, og er kun en smule trætte. Næsten alle patienter med moderat anæmi lider af træthed, hvilket kan være ledsaget af hjertebanken, åndenød og bleghed. Patienter med udtalt anæmi er næsten altid blege, og de rapporterer kronisk overvældende træthed og åndenød. Da udtalt anæmi nedsætter blodgennemstrømningen til hjertet, er det mere sandsynligt, at ældre patienter vil erfare 6

9 hjerte-kar-symptomer, herunder brystsmerte. Selvom kronisk anæmi sjældent er livstruende, kan det reducere en patients livskvalitet drastisk. LAVT ANTAL HVIDE BLODLEGEMER (NEUTROPENI) Et nedsat antal hvide blodlegemer nedsætter kroppens modstandsdygtighed over for bakteriel infektion. Patienter med neutropeni kan være modtagelige over for hudinfektioner, bihuleinfektioner (symptomerne omfatter forstoppet næse og evt. hovedpine), lungeinfektioner (symptomerne omfatter hoste, åndenød og evt. tiltagende træthed) eller urinvejsinfektioner (symptomerne omfatter smertefuld og hyppig vandladning). Feber kan ledsage disse infektioner. LAVT BLODPLADETAL (TROMBOCYTOPENI) Patienter med trombocytopeni har større tendens til blå mærker og blødning, selv efter små stød eller hudafskrabninger. Næseblødninger er almindelige, og patienter lider ofte af blødende tandkød især efter tandlægebesøg. Det anbefales, at du rådfører dig, med din hæmatolog (den læge der behandler dig for blodsygdommen). Denne kan ordinere forebyggende brug af antibiotika, før du får foretaget tandlægearbejde, da infektion og blødning er en risiko for de fleste MDS patienter. UNDERSØGELSER DER ANVENDES TIL AT STILLE DIAGNOSEN MDS? BLODPRØVER Det første trin i udredningen/undersøgelsen af om du har diagnosen MDS er at foretage en undersøgelse af blod fra en blodprøve i armen. Blodprøven undersøges både med hensyn til antallet af de røde blodlegemer, hvide blodlegemer og deres undertyper samt blodpladerne, facon og størrelse på de røde og hvide blodlegemer, blodets jernindhold (niveauet af serum ferritin), samt niveauet af et stof kaldet erythropoietin (EPO) i serum. EPO er et protein, der produceres af nyrerne som reaktion på et lavt iltindhold i kropsvæv. Dette protein stimulerer produktionen af røde blodlegemer (også kaldet erytrocytter) i knoglemarven. Hvis blodundersøgelsen angiver, at de røde blodlegemer er deformerede (dysplastiske), kan patienten muligvis have B 12 -vitamin- eller folatmangel. Denne vitaminmangel resulterer ligesom MDS og AML i dysplasi (deformation) af røde blodlegemer, hvilket gør disse blodceller mindre effektive ved transport af ilt til kroppens væv. For at udelukke B 12-vitamin- og folatmangel som årsagen til anæmi, måles niveauet af disse vitaminer i blodet. KNOGLEMARVSUNDERSØGELSE Resultater af blodundersøgelser, som angiver, at en patient har anæmi med eller uden et lavt antal hvide blodlegemer og/eller blodplader, kan prompte føre lægen til at undersøge patientens knoglemarv. En knoglemarvsundersøgelse kan afsløre forandringer (abnormiteter) i knoglemarvscellerne (f.eks. dysplastiske celler) samt kromosomfejl (fejl i arvemassen) såsom manglende eller ekstra kromosomer. Disse undersøgelser giver yderligere oplysninger, der kan hjælpe med til at stille diagnosen og underinddele sygdommen. En knoglemarvsundersøgelse består af to dele: en marvsaspiration, hvor der 7

10 tages en prøve af knoglemarvsvæsken, og en knoglemarvsbiopsi, hvor der tages en prøve af knoglemarvsknoglen. Både aspiration og biopsi foretages normalt samtidig. Lægen eller patologen bruger et mikroskop til at undersøge cellerne i knoglemarvsaspiratog biopsiprøven. Procenten af blastceller (umodne celler) og dysplastiske blodceller beregnes, og der foretages kromosomanalyse. Kromosomer består af DNA og findes i cellekernen. Da DNA (arvemassen) indeholder instruktionerne for fremstilling af proteiner og andre kritiske biomolekyler, som er nødvendige for korrekt cellefunktion, kan manglende eller beskadigede kromosomer (forflytning eller translokation) eller et øget antal kromosomer have alvorlige konsekvenser. Knoglemarven undersøges derfor også for kromosomfejl, som f.eks. manglende eller slettede kromosomer eller ændrede eller ekstra kromosomer eller dele af kromosomer i blodcellerne. Blodcellefejl beskrives i en rapport over hæmatologiske fund, og kromosomfejl beskrives i en rapport over cytogenetiske fund. MDS patienter kan have behov for gentagne knoglemarvsundersøgelser for at fastslå, hvorvidt sygdommen har udviklet sig. Sund knoglemarv Abnorm knoglemarv med dysplastiske blodceller og abnorme kromosomer 2008 Kirk Moldoff Risici forbundet med en knoglemarvsundersøgelse Som det er tilfældet med alle indgreb, ledsages en knoglemarvsundersøgelse af visse risici. Disse omfatter infektion, blå mærker og blødning samt ubehag. Der er risiko for infektion, hver gang en nål stikkes ind gennem huden. Risikoen for infektion er dog yderst usandsynlig, da der anvendes aseptiske (sterile) teknikker, og der opretholdes antiseptiske (sterile) forhold under indgrebet. Selvom mange patienter er bekymrede og bange for at få foretaget en knoglemarvsundersøgelse, kan denne frygt reduceres, hvis du ved, at en knoglemarvsundersøgelse er meget lig at få trukket en tand ud. Der mærkes i realiteten meget lidt smerte, når knoglen gennemstikkes, da undersøgelsen foretages under lokalbedøvelse. Procedure ved knoglemarvsundersøgelsen En knoglemarvsundersøgelse foretages i ambulatoriet og tager normalt omkring tyve minutter. Patienten får anlagt lokal bedøvelse. Patienten kan ligge enten på maven eller på 8

11 siden på undersøgelsesbordet (alt efter hvad der er mest behageligt). Lægen eller den medicinstuderende (de fleste steder foretager erfarne medicinstuderende undersøgelsen) finder på den bageste hoftekam, et knoglefremspring til højre eller venstre på bagsiden af hoften. Her og ikke i ryggraden eller sternum (brystbenet) tages der en knoglemarvsprøve. Lægen afjoder huden og placerer en steril serviet samtidig hermed tildækkes området for at forhindre infektion. En mindre nål end den, der bruges til at tappe blod fra armen, føres langsomt ind under huden Tværsnit af hoften for at give lokal bedøvelse. Patienter oplever normalt en sviende fornemmelse ved indførsel af nålen. Når nålen får kontakt med knoglen, vil patienten mærke let tryk, som om der presses en tommelfinger mod huden. Efter cirka fem minutter eller indtil knoglelaget er velbedøvet (der kan indsprøjtes yderligere bedøvelse i området, hvis patienten fortsat er følsom), fortsættes der ved at trænge gennem det tætte ydre knoglelag og ind i knoglemarven ved brug af en anden og større specialnål. (Da der ikke findes nerveender i marven, skulle dette trin være smertefrit.) Når nålen er inde i knoglen, bedes patienten trække vejret dybt og langsomt, mens den midterste del af nålen fjernes. En sprøjte forbindes med enden af nålen, hvorefter den flydende del af marven trækkes/aspireres ud (dette fylder cirka en spiseskefuld). Under aspirationen vil patienten normalt opleve en kortvarig trækfornemmelse, som løber ned gennem benet i mindre end ét sekund. Der foretages ofte endnu en aspiration for at hente yderligere marv med henblik på undersøgelse for procenten af blast celler og til cytogenetiske undersøgelser. Der indsættes til sidst en større nål for at hente et lille stykke knogle til biopsi. Efterhånden som nålen føres ind i knoglen, vil patienten sandsynligvis bemærke en trykkende eller skubbende fornemmelse. Når knoglestykket løsnes og fjernes, oplever patienten en flakkende fornemmelse. Biopsien tager lige som knoglemarvsaspirationen kun nogle få minutter. Ved afslutning af knoglemarvsundersøgelsen er det ikke nødvendigt at lukke snittet med sutur (syning), da det normalt er meget lille. Der anlægges blot en trykforbinding. Nogle patienter kan få blå mærker (blødning under huden), især dem med et lavt blodpladetal. Der kan forekomme mild smerte eller ubehag på indstiksstedet i to til tre dage efter knoglemarvsundersøgelsen. Patienten bør af sikkerhedsmæssige grunde få en ven, et familiemedlem eller en plejeansvarlig til at følge sig hjem. Patienten må ikke køre bil. HVOR ALVORLIG ER MIN MDS? Da sygdomsforløbet for MDS kan variere meget for forskellige patienter, er der etableret klassifikationssystemer for at inddele MDS sygdommen i undertyper. Det seneste foreslåede klassifikationssystem er The World Health Organization (WHO) klassifikationssystemet, som anerkender bestemte undertyper af MDS baseret på store, 9

12 verdensomfattende datasæt med patientdata og den øgede forståelse for de sygdomsprocesser, der er forbundet med MDS. Det tidligere system var French-American-British (FAB) klassifikationssystemet. Nogle få hæmatologer (speciallæger med ekspertise i blodsygdomme) i udlandet anvender stadigvæk dette system. Et andet system, der beskriver udviklingen af MDS og prognosen for patienten, er International Prognostic Scoring System (IPSS). Dette system undersøges i øjeblikket for at øge dets nøjagtighed ved valget af behandling for MDS patiener. FRENCH-AMERICAN-BRITISH (FAB) KLASSIFIKATION FAB-klassifikationen blev udviklet i begyndelsen af 1980erne af en gruppe læger med ekspertise i at stille diagnosen MDS. Disse eksperter kom fra Frankrig (F), Amerika (A) og Storbritannien (B). Det centrale kriterium for klassifikation i FAB-systemet var procenten af blastceller i knoglemarven, hvor mindre end 5 % blastceller blev anset for at være normalt for sund knoglemarv. FAB-klassifikationen registrerede fem undertyper af MDS: Refraktær anæmi (RA) Refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS) Refraktær anæmi med overskud af blaster (RAEB) Refraktær anæmi med overskud af blaster i transformation (RAEB-t) Kronisk myelomonocytær leukæmi (CMML) WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) KLASSIFIKATION WHO-klassifikationssystemet for MDS i voksne patienter anvender mange af elementerne i FAB-klassifikationssystemet og har udvidet kategorierne for MDS-undertyper. Hovedtrækkene i de MDS-undertyper, der anerkendes af WHO-klassifikationssystemet er fremhævet i tabellen. RA/RARS: Refraktær anæmi (RA) og refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS). Patienter i disse kategorier har anæmi, der er refraktær eller ikke reagerer på behandling med jern eller vitaminer. Anæmien kan være ledsaget af mild til moderat trombocytopeni og neutropeni. Sideroblaster er røde blodlegemer, der indeholder jerngranulater, ringsideroblaster er abnorme og indeholder jernaflejringer i et halskædemønster. Refraktær anæmi med eller uden ringsideroblaster (RA og RARS) anses for at være de mest godartede undertyper i WHO-klassifikationssystemet. I dette system har MDS patienter med RA eller RARS en sygdom, der er begrænset til de røde blodlegemer eller erytrocytter. Observation af dysplasi i denne MDS-undertype er minimal. Senest er tilkommet undertyperne refraktær neutropeni (RT) eller refraktær trombocytopeni (RT) med dysplasi og mangel på enten hvide blodleger (RN) eller blodplader (RT). Refraktær cytopeni med multilineær dysplasi (RCMD). Patienter med refraktære cytopenier (vedvarende lavt antal af en af blodcelletyperne, f.eks. refraktær neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer) eller refraktær trombocytopeni (lavt blodpladetal) og 10

13 minimal dysplasi i mere end én blodcelletype og mindre end 5 % blastceller samt mindre end 15 % ringsideroblaster) er medtaget i denne kategori. Når en patient med RCMD har mere end 15 % ringsideroblaster, er diagnosen RCMD-RS. Refraktær anæmi med overskud af blastceller (RAEB). Denne kategori er opdelt i to undergrupper, der skelnes af antallet af blastceller i knoglemarven. Patienter med RAEB- 1 er dem med 5 til 9 % blastceller, og patienter med RAEB-2 har 10 til 19 % blastceller. 5q- (5q minus) syndrom. Sletning af en del af kromosom 5q (kaldet 5q minus (5q-) anerkendes nu som en sand MDS-undertype og blev oprindeligt beskrevet for mere end 30 år siden. En sletning i kromosom 5's lange arm er måske den enste kromosomfejl i MDS patienter med diagnosen 5q- syndrom. MDS patienter med sletninger i den lange arm af kromosom 5 og andre kromosomfejl har ikke 5q-. Patienter med 5q- har refraktær anæmi, der kræver understøttende behandling. Syndromet forekommer normalt hos kvinder med mild til moderat grad af anæmi og et lavt antal hvide blodlegemer (leukopeni) og ofte med et normalt til højt blodpladetal. Uklassificeret MDS. Kategorien med uklassificeret MDS udgør sandsynligvis ikke mere end 1 % eller 2 % af alle MDS-tilfælde. Kategorien blev oprettet med henblik på de få patienter med cytopeni med en enkelt blodcelletype (f.eks. trombocytopeni eller neutropeni) og usædvanlige karaktertræk (f.eks. fibrose i knoglemarven). WHO-klassifikation af MDS MDS-undertype Beskrivelse Refraktær anæmi (RA) Uden ringsideroblaster (RA) Minimal dysplasi i én blodcelletype (røde blodlegemer eller erytrocytter) og mindre end 5 % blastceller i knoglemarven Med ringsideroblaster (RARS) Samme RA plus mere end 15 % ringsideroblaster i Knoglemarven Refraktær cytopeni med multilineær dysplasi (RCMD) Udenringsideoblaster (RCMD) Med ringsideroblaster (RCMD-RS) RA med overskud af blaster (RAEB) RAEB-1 RAEB-2 Dysplasi (mere end 10 %) i 2 eller 3 blodcelletyper og mindre end 5 % blastceller og mindre end 15 % ringsideroblaster i knoglemarven Samme som ovenfor plus mere end 15 % ringsideroblaster Tilstedeværelse af 5 % til 9 % knoglemarvsblaster Tilstedeværelse af 10 % til 19 % knoglemarvsblaster 5q- syndrom Patienter med ingen anden kromosomfejl end en sletning i den lange arm af kromosom 5 Uklassificeret MDS Omfatter patienter med cytopeni med en enkelt blodcelletype andet end anæmi (dvs. neutropeni eller trombocytopeni) og usædvanlige karaktertræk (f.eks. marvfibrose) 11

14 IPSS (INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM) IPPS (International Prognostic Scoring System) er et system til bedømmelse af sværhedsgraden af MDS. Efter evaluering af en patient (resultater af lægeundersøgelse og blodundersøgelser) scores sygdommen mht. risikoen for patienten, dvs. forventet restlevetid og potentialet for, at sygdommen udvikler sig (transformere) til AML. Dette kaldes for prognose. IPSS-scoringen er tildelt bestemte værdier. Først procenten af blastceller i knoglemarven, dernæst de cytogenetiske resultater (identifikation af kromosomfejl) i knoglemarvens blodceller og til sidst blodcelletallet og andre resultater af blodundersøgelsen. Fastsættelse af IPSS-scoringen IPSS-scoring: Summen af individuelle scoringsværdier for blastceller, cytogenetiske resultater og resultater af blodundersøgelse Blastceller i knoglemarv Scoringsværdi 5 % eller mindre 0, % 0, % 1, %* 2,0 Cytogenetisk resultat Godt 0,0 IIntermediært 0,5 Dårligt 1,0 Resultater af blodundersøgelse 0 eller 1 af resultaterne 0,0 2 eller 3 af resultaterne 0,5 5 % eller mindre 0,0 * Patienter, hvis knoglemarv indeholder mere end 20 % blastceller, har akut myeloid leukæmi (AML). Godt cytogenetisk resultat omfatter: normalt sæt med 23 kromosompar eller et sæt med kun delvist tab af den lange arm af kromosom 5 eller 20 eller tab af kromosom Y. Intermediært cytogenetisk resultat omfatter: Andet end Godt eller Dårligt Dårligt cytogenetisk resultat omfatter: abnormiteter i kromosom 7eller 3 eller flere samlede abnormiteter. Resultater af blodundersøgelse er defineret som: neutrofiler <1.800 pr. mikroliter; Hæmatokrit <36 % af røde blodlegemer i samlet kropsvolumen; Blodplader < pr. mikroliter IPSS-scoringen fastslås ved at lægge de individuelle scoringer for procenten af blastceller, cytogenetiske resultater og resultater af blodundersøgelsen sammen. Scoringen bruges til at vurdere det kliniske resultat for MDS patienten. IPSS-scoringen angiver hvilken af følgende risikogrupper, som patienten tilskrives: Lav risiko-gruppe: IPSS-scoring på 0. Intermediær-1 risikogruppe: : IPSS-scoring på 0,5 til 1,0. Intermediær-2 risikogruppe: IPSS-scoring på 1,5 til 2,0. Høj risiko-gruppe: IPSS-scoring på mere end 2,0. 12

15 Lægen evaluerer de data, der blev hentet fra blodundersøgelserne og knoglemarvsundersøgelsen, og anvender derefter WHO- eller FAB-klassifikationssystemet og IPSS til at fastslå hvor fremskreden sygdommen er og hvor alvorlig patientens prognose er. (Noter dine personlige data i den indrammede Tabel med testresultater og alvorlighed af sygdom.) Lægen vil anbefale et behandlingsprogram baseret på dit almene helbred og din sygehistorie ( præstationsscoring ), hvorvidt symptomer kan lindres, blodabnormiteter kan reduceres, og risikoen for udvikling af AML kan minimeres. Tabel med testresultater og alvorlighed af sygdom Parameter (enheder) Normalt resultat Mit resultat Hæmatokrit (% røde blodlegemer) % Antal hvide blodlegemer (celler/μl blod) 3,200 10,000 Blodpladetal (blodplader/μl blod) 150, ,000 Erythropoietin i serum (IU/l) Blasthyppighed (% knoglemarvsceller) <2 % Cytogenetiske resultater* (Godt, Intermediært, Dårligt) Godt WHO-klassifikation Ikke aktuelt FAB-klassifikation Ikke aktuelt IPSS-klassifikation Ikke aktuelt B 12-vitamin- og/eller folatmangel (Nej, Ja) Nej *Se fodnoter til tabellen Fastsættelse af IPSS-scoringen HVORDAN BEHANDLES MDS? Behandling af MDS afhænger af patientens symptomer, sygdommens stadium, risikokategorien, alder og eksisterende forhold. Der er flere behandlingsmuligheder tilgængelige for MDS patienter, men ikke alle muligheder er passende for alle MDS patienter. Hos børn og yngre patienter (typisk under 70 år) overvejes muligheden for en egnet marvdonor med henblik på en mulig knoglemarvstransplantation (også kaldet for blod stamcelletransplantation). Dette er i øjeblikket den eneste helbredende behandling af MDS. Der undersøges fortsat mange medicinske behandlinger mht. deres evne til enten at udrydde eller undertrykke de abnorme dysplastiske blastceller i knoglemarven og/eller stimulere modningsprocessen for sunde celler. 13

16 Behandlingsstrategier for MDS omfatter følgende, som kan anvendes alene eller kombineret: understøttende behandling, som omfatter (1) transfusioner af røde blodlegemer for at styre symptomerne på anæmi og jernbindende (jernkelerende) behandling for at styre jernoverskuddet i kroppen fra de gentagne blodtransfusioner som ofte er nødvendige, (2) blodpladetransfusioner for trombocytopeni og (3) antibiotika for at bekæmpe vedholdende eller vedvarende infektioner myeloid (blod) vækstfaktorer (f.eks. erythropoietin) for at stimulere sunde blastceller i knoglemarven og producere røde og hvide blodlegemer samt blodplader nye medicinske behandlinger for MDS, som angriber en eller flere underliggende biomekanismer i forbindelse med udviklingen af myelodysplasi BEHANDLINGSMÅL For størstedelen af MDS patienter omfatter behandlings målene forbedring af blodmanglen (anæmien), hjælp med tilbagevendende eller vedvarende infektioner, hjælp med tendens til blå mærker og/eller blødning, forbedret livskvalitet og livsforlængelse. Da de fleste patienter med MDS har symptomer på anæmi, er lindring af overvældende træthed og sløvhed et vigtigt behandlingsmål. Foruden de fysiske symptomer, som ledsager anæmi, kan der desuden være psykologiske følger. Patienter, der er for trætte til at deltage i daglige aktiviteter, eller for trætte til at stå ud af sengen, har tendens til at blive deprimerede efter et stykke tid. Anæmi kan behandles med transfusioner af røde blodlegemer, og MDS patienter med anæmi, som kræver flere transfusioner af røde blodlegemer, betegnes transfusionsafhængige. Gentagne transfusioner har en åbenlys negativ indvirkning på en patients livskvalitet yderligere læge- og klinikbesøg og gentagne transfusioner kan også have en negativ indvirkning på sygdommens udvikling og overlevelse. Transfusions-uafhængighed er derfor et primært behandlingsmål. Flere relativt nye medicinske behandlinger, som reducerer eller eliminerer behovet for transfusion hos MDS patienter med symptomatisk anæmi, er nu tilgængelige. Behandling med vækstfaktorer og lægemidler som f.eks. azacytidin (Vidaza ) og lenalidomid (Revlimid ) har resulteret i transfusions-uafhængighed for mange MDS patienter. BEHANDLINGSMULIGHEDERNE VED MDS Understøttende behandling Den grundlæggende behandling af MDS patienter er hovedsagligt understøttende behandling, hvilket omfatter transfusioner af røde blodlegemer for behandling af anæmi, antibiotika for behandling af infektion. Blødningstendens på grund af mangel på blodplader kan behandles med transfusion af blodplader eller brug af tabletbehandlinger der styrker størkningsprocessen. Transfusion af røde blodlegemer. Understøttende behandling med periodiske transfusioner af røde blodlegemer kan være passende for patienter med anæmi, som lider af træthed eller andre symptomer, der normalt ledsager anæmi. Patienter med anæmi, der kan have gavn af tilbagevendende/gentagne blodtransfusioner, omfatter MDS patienter i 14

17 IPSS-risikogruppen Lav eller Intermediær-1, som lider af svær anæmi med hæmatokrit på mindre 25 % svarende til hæmoglobinniveauer på mindre end 6,5 mmol pr. liter blod. Periodiske transfusioner er også passende for patienter, der er klassificeret under World Health Organisation systemet eller French-American-British-systemet som patienter med sideroblastisk anæmi. Sideroblastisk anæmi er en tilstand, der er kendetegnet af røde blodlegemer, der ikke er i stand til at anvende jern i produktionen af hæmoglobin. Transfusioner af røde blodlegemer kan også anvendes som understøttende behandling for andre MDS-undertyper. Hyppigheden af transfusioner for patienter med anæmi, som lider af træthed og/eller åndenød, varierer mellem patienter. Nogle patienter har måske behov for transfusioner af røde blodlegemer så ofte som én gang om ugen eller hver anden uge, mens andre patienter måske kun har brug for en transfusion én gang hver sjette eller hver tolvte uge. Hyppigheden afhænger af patientens symptomer, hæmatokrit og/eller hæmoglobinniveau i blodet. MDS patienter, som kræver periodiske transfusioner af røde blodlegemer, modtager normalt en til to blodportioner hver anden til hver sjette uge. Understøttende behandling med regelmæssige transfusioner af røde blodlegemer kan være yderst fordelagtigt for patienter med anæmi. Denne form for behandling er dog ledsaget af flere problemer røde blodlegemer fører jern med sig, og efter gentagne transfusioner kan en patient ende op med forhøjede niveauer af jern i blodet og andre væv eller jernoverskud. Dette kan potentielt være farligt, fordi kroppen ikke kan eliminere ekstra jern, og jernet hober sig op i organer, som f.eks. lever og hjerte. Denne tilstand kan heldigvis behandles med jernkelerende lægemidler (se nedenfor). Andre bekymringer i forbindelse med transfusioner af røde blodlegemer omfatter risikoen for at komme i væskeoverskud, hvilket kan forårsage forværret åndenød. Heldigvis kan væskeoverskud normalt styres ved at administrere et vanddrivende middel som f.eks. furosemid (FURIX ). Overførsel af virus via blodtransfusioner er kun et meget sjældent problem. Der anvendes screeningstest, der kan detektere virus i donorblod, for at holde blodforsyningen så sikker som mulig. Risikoen for at overføre virus som f.eks. HIV, hepatitis B virus, hepatitis C virus er ekstremt lav. På trods af bekymringer og risici har understøttende behandling med regelmæssige transfusioner af røde blodlegemer vist at forbedre livskvaliteten for patienter med symptomatisk blodmangel (anæmi). Induktion med kemoterapi Patienter med MDS, der er klassificeret i IPSS Høj- eller Intermediær-2 risikogrupperne, er i større fare for, at sygdommen udvikler sig til AML. Af denne grund kan lægen måske anbefale intensiv, højdosis kemoterapi eller induktion med kemoterapi, som muligvis vil inducere (føre til) kontrol af MDS ved at dræbe de myelodysplastiske celler. Induktion eller intensiv kemoterapi for MDS henviser til cytotoksiske ( celledræbende ) kombinationsbehandlinger som dem, der anvendes ved behandling af AML. Foruden udvalgte patienter i Høj- eller Intermediær-2-risikogrupperne kan intensiv kemoterapi også være egnet til patienter på højst 60 til 75 år i Lav- og Intermediær-1- risikogrupperne med tiltagende sygdom og godt helbred. Behandling med kemoterapi har signifikante bivirkninger. Almene bivirkninger omfatter hårtab, sår i munden, kvalme og opkastning samt diaré. Bortset fra disse bivirkninger 15

18 påvirker kemoterapi desuden sunde og myelodysplastiske celler negativt. Der undersøges mange forskellige kemoterapeutiske midler i forskellige kombinationer og doser for deres evne til at behandle MDS og for at forstå bivirkningerne af disse lægemidler. Forskere og klinikere (læger der behandler patienter) er ivrige efter at finde effektive stoffer med minimale bivirkninger. Pga. tabet af normale blodceller, vil patienten være enten hospitalsindlagt eller i tæt kontakt med hospitalet (næsten dagligt) i flere uger efter kemoterapi, mens der gives transfusioner af røde blodlegemer og blodplader samt antibiotika for at bekæmpe infektion. Hvis induktionsbehandlingen med kemoterapi skaber kontrol over de myelodysplastiske celler i tilstrækkelig grad, vil relativt normale blodceller kunne dannes i løbet af flere uger. Efterhånden som normale celler formes, reduceres hyppigheden af transfusioner, og risikoen for infektion mindskes. Desværre er chancen for at kontrollere MDS sygdommen med induktionsbehandlingen med kemoterapi kun omkring 30 %. Selv i vellykkede tilfælde vender sygdommen ofte tilbage i løbet af tolv måneder. Derfor er det kun de færreste MDS patienter, der behandles med aggressiv kemoterapi. Jernkelerende lægemidler. Patienter, der er transfusionsafhængige og kræver regelmæssige blodtransfusioner for anæmi, kan komme i jernoverskud. Lægemidler, der kelerer eller binder til jern, fremmer fjernelse af jern fra kroppen. Der er i øjeblikket tre receptpligtige lægemidler, der bruges til behandling af transfusionsafhængigt jernoverskud: deferoxamin (Desferal ), deferasirox (Exjade ) og deferipron (Ferriprox ). Keleringsbehandling har vist at forbedre den generelle overlevelse hos transfusionsafhængige MDS patienter. I USA anbefaler NCCN-retningslinjerne (National Comprehensive Cancer Network), at patienter, som modtager mere end 20 til 30 enheder af røde blodlegemer, også skal modtage keleringsbehandling, og retningslinjerne for keleringsbehandling fra MDS Foundation anbefaler, at MDS patienter med niveauer af serum ferritin på mere end nanogram pr. milliliter eller patienter, som har modtaget mere end 20 enheder røde blodlegemer, modtager keleringshandling og monitoreres regelmæssigt, specielt dem med lav risiko-sygdom. Der gives lignende anbefalinger i de europæiske (herunder de nordiske) retningslinjer for behandling af MDS. Desferal (deferoxamin) kan forsinke den belastning kroppen får af jernophobning eller jernoverskud betydeligt. Keleringsbehandling med deferoxamin forhindrer organsvigt i MDS patienter, der modtager regelmæssige blodtransfusioner, og forlænger levetiden. Der gives foruden blodinfusion deferoxamin via injektion, normalt 3 til 7 gange om ugen. Nogle patienter gives subkutane injektioner med deferoxamin to gange om dagen. Andre gives langsom intravenøs infusion via en bærbar, batteridrevet pumpe, der bæres i 8-48 timer eller natten over. (Se illustration.) Deferoxamin kan også gives som injektion i musklen (intramuskulær indgift). Kontinuerlig infusionspumpe til indgivelse af Desferal (Deferoxamin) 16

19 Exjade (deferasirox). Deferasirox er en jernkelator, der tages som en væskeopløst tablet én gang dagligt. Deferasirox er godkendt af den europæiske lægemiddelstyrelse (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products eller EMEA). Tabletterne opløses i vand, appelsinsaft eller æblejuice, og patienten drikker væsken. Deferasirox gives normalt som en startdosis på 20 milligram pr. kilogram kropsvægt pr. dag. Kliniske undersøgelser har vist, at deferasirox reducerer jernoverskud betydeligt i patienter med Lav- eller Intermediær-1-risko MDS efter tre måneders behandling. Denne igangværende undersøgelse undersøger desuden virkningen af deferasirox på overlevelse. Andre igangværende undersøgelser evaluerer sikkerheden af deferasirox på langt sigt og effekten af doseringsjusteringer på niveauerne af jern i serum. Det anbefales at monitorere nyrefunktion løbende. Ferriprox (deferipron). Deferipron er en oral jernkelator, der er licenseret til brug i Europa og lande uden for USA, til patienter med jernoverskud, som ikke kan tage deferoxamin pga. manglende effektivitet, eller fordi de ikke kan tåle det. Deferipron har i kliniske undersøgelser og i klinisk praksis vist sig at være effektiv ved fjernelse af jern fra kroppen. Deferipron har en bivirkningsprofil lig den for deferoxamin og evalueres alene og i kombination med deferoxamin i kliniske undersøgelser i USA i transfusionsafhængige patienter med jernoverskud. Der skal holdes tæt kontrol med antallet af neutrofile granulocytter da der er set alvorlige og livstruende infektioner hos patienter i behandling med dette medikament. Kelationsbehandling for jernoverskud Jernkelator Egenskab Desferal Exjade Ferriprox Indgivelsesbane Intramuskulær (IM) Oral Oral Subkutan (SK) Intravenøs (IV) Samlet daglig dosis* (IM) (SK) (IV) Dosering 8 12 t, 5 7 d/uge (SK) Én gang dagligt Tre gange dagligt *milligram pr. kilogram kropsvægt Behandling med antibiotika Hvide blodlegemer gives kun yderst sjældent som transfusion. Antibiotika bruges til behandling af bakterielle infektioner eller til at forebygge tilbagevendende bakterielle infektioner. Blodpladetransfusioner Blodpladetransfusioner gives sjældent, medmindre blodpladetallet er mindre end pr. mikroliter blod (normalt antal rækker fra til ), da patienter i sidste instans bliver resistente overfor transfunderede blodplader. Transfusioner af nye blodplader gives derfor kun periodisk og efter behov (aktiv blødning fra slimhinderne eller alvorlig blødning). 17

20 Pyridoxin (Vitamin B 6 ) Hvis knoglemarvsfarvning fra en knoglemarvsbiopsi viser jernaflejringer i de røde blodlegemer et tegn på sideroblastisk anæmi anbefales det, at patienten tager 100 mg B6 vitamin to gange dagligt. Utilstrækkelige niveauer af B6 vitaminet (pyridoxin) kan være arveligt, kan være resultatet af dårlig optagelse af vitamin fra mad eller en bivirkning i forbindelse med bestemte lægemidler. Lave niveauer af B6-vitamin hæmmer kroppens brug af aminosyrer, de byggesten i proteiner, der er afgørende for cellestruktur og - funktion. Behandling med Pyridoxin kan lindre sideroblastisk anæmi ved at øge antallet af røde blodlegemer for cirka 5 % af MDS patienter. Bemærk, at doser af pyridoxin på mere end 100 mg to gange dagligt kan give bivirkninger som f.eks. prikken i fingrene. BLODCELLEVÆKSTFAKTORER Erythropoietin (EPO) (Neorecormon, Epogen, Procrit ) og Darbepoietin (Aranesp ). Den rekombinante(kunstigt producerede) form af denne naturlige vækstfaktor bruges til at behandle symptomer i forbindelse med anæmi. Den stimulerer knoglemarven til at producere røde blodlegemer. Behandlingen vil sandsynligvis være mest fordelagtig for patienter, hvis naturlige (blodserum) EPO-niveau er lavere end 500 internationale enheder pr. liter, og patienter, som ikke har behov for hyppige transfusioner. Patienter, der ikke reagerer på EPO alene, kan erfare yderligere fordele, når EPO kombineres med andre vækstfaktorer, der stimulerer knoglemarven til at producere hvide blodlegemer (se vækstfaktorer for hvide blodlegemer, som diskuteres senere). Kombinationen af EPO og vækstfaktoren for hvide blodlegemer, som kaldes for granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF), lader til at være mest fordelagtig for MDS patienter i IPSS-risikogruppen Lav eller Intermediær-1. Rekombinant EPO, epoietin, kan fås som fire forskellige mærkenavne: Neorecormon, Epogen og Procrit. Darbepoetin (Aranesp ) er dog forbundet med en anden form af erythropoietin, som virker i længere tid. Darbepoetin har et mere belejligt doseringsskema (én gang om ugen) end Neorecormon, Epogen og Procrit (tre gange om ugen), og det er som om disse lægemidler er mere effektive hos patienter med lav risiko-mds, som har lave niveauer af blodserum EPO (<500 enheder pr. liter). Alle fire lægemidler har vist at øge antallet af røde blodlegemer i patienter med MDS. En systematisk gennemgang af undersøgelser fra 1990 til 2008 af MDS patienter behandlet med epoietin eller darbepoetin viste lignende responsrater for røde blodlegemer for de to forskellige former af EPO (57,6 % og 59,4% henholdsvist). I 2007 udsendte FDA en meddelelse omkring sikkerheden ved brug af epoietin og darbepoietin i patienter med kræft, som havde anæmi, men ikke modtog aktiv behandling med kemoterapi. FDA anbefalede også brug af disse produkter for patienter med kræft, og opdaterede etiketteringen for disse produkter. Det er vigtigt at bemærke, at de påvirkede patienter ikke havde MDS, og at de undersøgelser, der blev brugt til at undersøge disse ændringer anses af de fleste klinikere for at være fejlbehæftede eller tvetydige. Disse produkter er blevet sikkert anvendt i et stort antal MDS patienter, og langtidsdata har ikke vist nogle negative effekter på hverken overlevelse eller udvikling til AML. Én nylig undersøgelse af MDS patienter sammenlignede 121 patienter behandlet med EPO plus G-CSF med 237 ubehandlede patienter og viste 39 % respons i gruppen med EPO 18