Kræft kan det være arveligt? Kræftsygdomme og genetik i almen praksis

Transkript

1 Klinisk genetik Kræft kan det være arveligt? Kræftsygdomme og genetik i almen praksis Af Erling Peter Larsen og Allan Thomas Højland Biografi Erling Peter Larsen er læge i hoveduddannelse i almen medicin ved Lægehuset i Skørping. Han har stor interesse for kræftsygdomme og genetik. Allan Thomas Højland er læge i hoveduddannelse i klinisk genetik på Aalborg Universitetshospital. Han har tidligere arbejdet på en onkologisk afdeling og i almen praksis. Forfatters adresse Lægehuset Skørping, Herman Bangs Vej 4, 9520 Skørping. erli.larsen@gmail.com 810 Det er nemt at blive i tvivl om, hvilke patienter der skal henvises til landets klinisk genetiske afdelinger. Samtidig er det os i almen praksis, som kommer i kontakt med ikke bare den cancersyge, den cancerfrygtramte, men også sommetider selv har kendskab til cancersyge i patientens slægt. I overskuelig form præsenteres vi her for, hvilke enkle spørgsmål vi kan stille for at kvalificere overvejelserne og dermed selve henvisningen. Læger i almen praksis oplever, at patienter henvender sig for at blive nærmere undersøgt for tilstedeværelsen af en arvelig kræftsygdom. De fleste kræfttilfælde er ikke arvelige, men som læge er det vigtigt at vide, hvornår dette skal mistænkes. Ved en kort gennemgang af de hyppigste cancersyndromer vil denne artikel beskrive, hvilke familieoplysninger som bør give anledning til mistanke om genetisk årsag og henvisning til genetisk rådgivning. Baggrund Igennem de seneste år har fokus været rettet mod tidligere diagnostik og behandling af kræftsygdomme. Den initiale udredning af kræft starter ofte i praksis, hvor patienterne henvender sig med sparsomme symptomer på kræftsygdom. Omkring halvdelen af patienterne henvender sig med et uspecifikt alarmsymptom (1), hvilket kan forsinke den videre henvisning til udredning. Patienters viden om risikofaktorer for kræft, såsom kost, rygning, inaktivitet, overvægt, må formodes at reducere incidens og mortalitet (2), men der foreligger ikke dansk litteratur, som belyser befolkningens viden om arvelig kræft.

2 Oplysninger om patienters familiære disposition kan bidrage til tidlig opsporing af kræftsygdomme. Udenlandske studier (3-5) antyder, at praktiserende lægers viden om genetik er sparsom, samt at oplysninger om familiære dispositioner ofte ikke bliver indhentet. Der findes flere end forskellige arvelige cancersyndromer (6), hvoraf størstedelen er karakteriseret ved, at samme kræftsygdom eller en gruppe af genetisk relaterede kræftsygdomme forekommer hos flere slægtninge. Den praktiserende læge har ofte et unikt kendskab til patienten og dennes familie og har derfor mulighed for at få mistanke om en arvelig sygdom, herunder en arvelig kræftsygdom. For eksempel blev sygdommen Huntingtons chorea beskrevet af den praktiserende læge George Huntington i 1872 (7), efter at han havde observeret patienter i flere generationer med tidligt indsættende personlighedsændringer, ufrivillige bevægelser (chorea) og demens. Familiehistorien er en omkostningsfri og meget vigtig undersøgelse til at identificere patienter i risiko for arvelig kræft. Flere studier viser dog, at lægers kendskab til, hvilke oplysninger som bør indhentes, er mangelfuldt (8-10). Det er forfatternes holdning, at man i praksis bør optage familieanamnese ved anledninger som angivet i Boks 1. Boks 1 / Indikationer for optagelse af familieanamnese. Når patienten henvender sig med frygt for kræft. Når patienten henvender sig med symptomer på kræft. Når patienten henvender sig af anden årsag, og lægen har mistanke om arvelig kræft i patientens familie. Den gode familieanamnese I en travl hverdag i almen praksis kan den gode familieanamnese indhentes ved spørgsmål, som ses i Boks 2. Boks 2 / Spørgsmål til afklaring af familieanamnese. Hvem i familien har haft kræft? Hvilken type kræft? Omtrentlig alder på diagnosetidspunktet? Man kan med fordel specifikt spørge til førstegradsslægtninge (børn, søskende og forældre) og andengradsslægtninge (børnebørn, bedsteforældre, forældres søskende og søskendes børn). Hyppigste cancersyndromer Arvelig kolorektal kræft Der er flere arvelige cancersyndromer, som forårsager kolorektal kræft. Blandt disse er HNPCC (hereditær non-polypose kolorektal cancer) og FAP (familiær adenomatøs polypose) de hyppigste. 30% af kolorektale 811

3 Klinisk genetik De fleste kræfttilfælde er ikke arvelige, men som læge er det vigtigt at vide, hvornår dette skal mistænkes. Foto: Colourbox. Månedsskrift for almen praksis oktober kræfttilfælde opstår pga. en familiær komponent, og 5% skyldes arvelige mutationer. HNPCC findes hos 2-4% af tilfælde med kolorektal kræft og nedarves autosomalt dominant (11). HNPCC er defineret ved Amsterdamkriterierne (12) med forekomst af kolorektal cancer hos tre familiemedlemmer i to generationer, hvoraf et familiemedlem har fået sygdommen før 50-årsalderen, og et familiemedlem er førstegradsslægtning til de to andre. Dog kan kolorektal kræft erstattes af kræft i endometrium, ovarier, øvre urinveje, tyndtarm eller hjerne. HNPCC debuterer ofte i årsalderen, men kan også forekomme både tidligere og senere. En del familier vil ikke opfylde Amsterdamkriterierne, selvom familiehistorien tyder på HNPCC. Disse familier vil i stedet kunne blive klassificeret som»hnpcc sandsynlig«eller»late-onset-hnpcc«. FAP udgør 1% af tilfældene med kolorektal kræft og medfører en livstidsrisiko på %, såfremt der ikke foretages screening og behandling (11). Livstidsrisikoen øges med antallet af afficerede familiemedlemmer. FAP er karakteriseret ved udvikling af 100 > kolorektale polypper. Tilstanden debuterer i årsalderen og er også karakteriseret ved udvikling af blandt andet ventrikelpolypper, duodenale adenomer og osteomer (12). Ud over FAP og HNPCC findes der sjældnere årsager til arvelig

4 kolorektal kræft som blandt andet Peutz-Jeghers syndrom, juvenil polypose og MYH-associeret polypose (13). Personer med to førstegradsslægtninge med kolorektal kræft har 3-9 gange øget livstidsrisiko for selv at udvikle kolorektal kræft. Dette gælder også førstegradsslægtninge til en person med kolorektal kræft inden 50-årsalderen. Disse førstegradsslægtninge vurderes at have»moderat risiko for kolorektal kræft«. Mistanke om arvelig kolorektal kræft bør opstå i familier, der opfylder mindst et af følgende kriterier og kan således give anledning til en henvisning til genetisk rådgivning: En person med kolorektal kræft før 50-årsalderen. To førstegradsslægtninge med kolorektal kræft uanset alder. Tre eller flere førstegradsslægtninge med kolorektal, nyre-, urinvejs-, endometrie-, ovarie- eller anden gastrointestinal kræftsygdom uanset alder. En person med mere end ti gastrointestinale polypper. Kendt arvelig kolorektal kræft hos en førstegradsslægtning. Case / 35-årig mand En 35-årig mand henvendte sig i praksis med henblik på rådgivning. Patientens mor døde som 45-årig af dissemineret endetarmskræft. Der var ingen tilfælde af kræftsygdom i resten af morens familie og ingen tilfælde på farens side. Patienten blev henvist til genetisk rådgivning, og ved denne blev morens diagnose bekræftet, og patienten blev sat i kontrolprogram for»moderat risiko for kolorektal kræft«. Kontrolprogrammet bestod af koloskopi hvert femte år startende fra ti år før morens diagnosetidspunkt. 813

5 Klinisk genetik Arvelig bryst og ovariekræft Hos ca. 5% af patienterne med brystkræft ses en autosomal dominant arvegang af brystkræft, eventuelt i kombination med ovariekræft (14). HBC (hereditær brystcancer) klassificerer de familier, hvor der ud fra familiehistorien vurderes væsentlig øget livstidsrisiko for brystkræft, men ikke ovariekræft. HBOC (hereditær bryst- og ovariecancer) klassificerer de familier, hvor der ud fra familiehistorien vurderes væsentlig øget livstidsrisiko for både brystkræft og ovariekræft. I visse familier med en historie forenelig med HBOC eller HBC foretages genetisk screening af BRCA1- og BRCA2-generne. Ved fund af en mutation vil familien blive klassificeret som HBOC, da en sådan mutation altid giver væsentlig øget livstidsrisiko for bryst- og ovariekræft. Mandlige mutationsbærere har let øget risiko for prostata- og brystkræft og kan videregive mutationen til både sønner og døtre (14). Førstegradsslægtninge til en person med mutation i enten BRCA1 eller BRCA2 vil have 50% risiko for selv at bære mutationen. Såfremt en person i en familie med BRCA-mutation ikke selv bærer mutationen, vil vedkommende ikke have væsentlig øget risiko for hverken bryst- eller ovariekræft og kan ikke videregive mutationen til efterkommere. Man vil dog oftest i familier med HBOC eller HBC ikke kunne finde en mutation. Mistanken om arvelig bryst- og ovariekræft bør opstå hos familier, der opfylder mindst et af følgende kriterier (15), og kan således give anledning til en henvisning til genetisk rådgivning: Månedsskrift for almen praksis oktober 2013 En person med brystkræft før 40-årsalderen. En person med både bryst- og ovariekræft. To førstegradsslægtninge med brystkræft før 50-årsalderen eller ovariekræft uanset alder. Tre førstegradsslægtninge med brystkræft, hvoraf én er diagnosticeret før 50-årsalderen. En mand med brystkræft. Mindst ét familiemedlem med en mutation, der medfører øget risiko for bryst- og/eller ovariekræft. 814

6 Case / 40-årig kvinde. En 40-årig kvinde henvendte sig i praksis pga. angst for arvelig kræftsygdom i familien. Hendes mor var netop død af brystkræft, en moster havde leverkræft, og en anden moster var død af underlivskræft. Desuden døde hendes mormor af kræft i lever og nyre, og hendes morfar døde af prostatakræft. Patienten blev henvist til genetisk rådgivning, og man fik bekræftet mors og morfars diagnoser. Moster med underlivskræft viste sig at have ovariekræft. Den anden moster havde kolorektal kræft med metastaser til lever. Mormors kræftdiagnose kunne ikke bekræftes ved den genetiske rådgivning, da der ikke kunne findes oplysninger om kræft i patologibeskrivelser, journalmateriale eller dødsattest. Patienten blev tilbudt genetisk screening af BRCA1 og BRCA2 på grund af et tidligt diagnosetidspunkt hos patientens mor og moster med ovariekræft. Denne screening påviste en sygdomsgivende mutation, som stammede fra morfars side af familien. Anden arvelig kræft Der findes andre mere sjældne cancersyndromer. Eksempler på disse er blandt andet: Cowdens syndrom, Li-Fraumenis syndrom, familiært malignt melanom, Von Hippel-Lindaus syndrom, multipel endokrin neoplasi, Beckwith-Wiedemanns syndrom (6). Disse syndromer er så sjældne, at der ikke forventes nærmere kendskab til disse i almen praksis. Såfremt man i en familie får mistanke om forskellige kræftsygdomme, især i tidlig alder, bør mistanken rettes mod et sådant sjældent cancersyndrom. Det er tilstrækkeligt, at man i almen praksis henviser disse familiemedlemmer på mistanke om arveligt cancersyndrom. Mistanken om sjældent arveligt cancersyndrom bør opstå hos familier, hvor mindst et af følgende kriterier er opfyldt, og kan således give anledning til henvisning til genetisk rådgivning: 815

7 Klinisk genetik To eller flere nært beslægtede familiemedlemmer med samme sjældne kræftsygdom. Kræftsygdom i ung alder (under 40 år). Tilstedeværelse af samme kræftsygdom i flere generationer. Forekomst af flere primære tumorer hos samme patient. Tre eller flere tilfælde af forskellige kræftsygdomme hos nært beslægtede. Case / 60-årig kvinde. En 60-årig kvinde henvendte sig i praksis. Hun havde længe undret sig over, at hun ofte skulle til begravelse hos flere familiemedlemmer pga. dødsfald forårsaget af kræftsygdomme. Patienten selv havde for to år siden fået konstateret tyktarmskræft. Ti år tidligere blev patienten opereret for et meningeom i hjernen. I familien var der talrige tilfælde af kræft. En søster døde af kræft i skjoldbruskkirtlen. En anden søster døde af brystkræft. En niece døde også af kræft i skjoldbruskkirtlen. En anden niece døde af modermærkekræft. Patientens mor døde af blodprop i hjertet, hendes far døde af leukæmi. To farbrødre døde af ukendt kræft i barnealderen. Månedsskrift for almen praksis oktober Patienten blev henvist til genetisk rådgivning, og man fik bekræftet alle diagnoser med undtagelse af farbrødrenes. På baggrund af familiens diagnoser fik man mistanke om Cowdens syndrom og gentestede patienten for mutation i PTEN-genet. Her fandt man en mutation forenelig med Cowdens syndrom. Efterfølgende blev relevante familiemedlemmer tilbudt gentest for den fundne mutation. Mutationsbærere blev tilbudt kontrolprogram. Den gode henvisning En henvisning til genetisk rådgivning bør indeholde følgende oplysninger:

8 Oplysninger om kræftdiagnoser hos patient og øvrige familiemedlemmer. Alder på diagnosetidspunkt. Oplysninger om tilfælde af blodslægtskab (konsangvinitet) i familien. Oplysninger om etnisk oprindelse. Forekomst af andre relevante sygdomme i familien. Komorbiditet og oplysninger om eventuel terminal status. Oplysning om eventuel tidligere genetisk udredning af familien, og hvor denne er foretaget. Overvejelser ved henvisning For at en patient kan henvises til genetisk rådgivning, bør man drøfte med patienten, hvilke konsekvenser en rådgivning vil have for patienten og dennes familie i form af ængstelse og sygeliggørelse. En genetisk rådgivning kan dog også medføre lettelse, såfremt der ikke påvises øget risiko. Hvis der påvises øget risiko for arvelig kræft, er der mulighed for dertil tilrettelagte kontrolprogrammer. Hvor finder genetisk rådgivning sted? Ved mistanke om arvelig kræftsygdom kan patienten henvises til nærmeste klinisk genetisk afdeling, som kan findes på sundhed.dk. Konklusion Udenlandske studier (5) angiver, at under halvdelen af patienter med diagnosticeret kræftsygdom havde diskuteret familiehistorien med en læge. Optagelse af den gode familieanamnese er et hurtigt, omkostningsfrit og effektivt redskab til tidlig opsporing af familier med øget risiko for arvelig kræftsygdom. Ved præsentation af alarmsymptomer for kræft skal patienten udredes ifølge retningslinjerne for de nationale kræftpakkeforløb. Uanset om en patient har alarmsymptomer eller ej, kan familieanamnesen medvirke til at afgøre, hvilke patienter som bør henvises til genetisk rådgivning på mistanke om arvelig kræft. En genetisk rådgivning kan resultere i opstart af det relevante kontrolprogram for en patient med Boks 3 / Henvisningskriterier for arvelig kolorektal kræft. En førstegradsslægtning med kolorektal kræft før 50-årsalderen. To førstegradsslægninge med kolorektal kræft uanset alder. Tre eller flere førstegradsslægtninge med kolorektal, nyre-, urinvejs, endometrie-, ovarie- eller anden gastrointestinal kræft uanset alder. En førstegradsslægtning med mere end ti gastrointestinale polypper. Kendt arvelig kolorektal kræft hos en førstegradsslægtning. Familiehistorie tydende på arvelig kolorektal kræft, der ikke opfylder ovenstående kriterier. 817

9 Klinisk genetik øget arvelig risiko for kræft. Boks 3-5 angiver de vejledende henvisningskriterier for arvelig kolorektal kræft, arvelig bryst- og ovariekræft samt arveligt cancersyndrom, og kan således være gode hjælpemidler til belysning af mistanken om arvelig kræft. Boks 4 / Henvisningskriterier for arvelig bryst- og ovariekræft. En førstegradsslægtning med brystkræft før 40-årsalderen. En førstegradsslægtning med både bryst- og ovariekræft. To førstegradsslægtninge med brystkræft før 50-årsalderen eller ovariekræft uanset alder. Tre førstegradsslægtninge med brystkræft, hvoraf én med diagnose før 50-årsalderen. En mand med brystkræft. Mindst ét familiemedlem med en mutation, der medfører øget risiko for bryst- og/ eller ovariekræft. Boks 5 / Henvisningskriterier for arveligt cancersyndrom. To eller flere nært beslægtede familiemedlemmer med samme sjældne kræftsygdom. Kræftsygdom i ung alder (under 40 år). Forekomst af samme kræftsygdom i flere generationer. Forekomst af flere primære tumorer hos samme patient. Tre eller flere tilfælde af forskellige kræftsygdomme hos nært beslægtede. Ingen af de øvrige kriterier opfyldt, men fortsat mistanke om cancersyndrom. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis oktober

10 Litteratur 1. Nielsen TN, Hansen RP, Vedsted P. Præsentation af symptomer i almen praksis hos patienter med cancer. Ugeskr Læger 2010;172: Wulff CN, Pedersen AF, Hvidberg L, Vedsted P. Befolkningens viden og forestillinger om kræft. Ugeskr Læger 2011;173: Fry A, Campbell H, Gudmunsdottir H, Rush R, Porteous M, Gorman D, et al. GPs views on their role in cancer genetics services and current practice. Fam Practice 1999;16: Sifri RD, Wender R, Paynter N. Cancer risk assesment from family history: gaps in primary care practice. J Fam Pract 2002;51: Baer HJ, Brawarsky P, Murray MF, Haas JS. Familial risk of cancer and knowledge and use of genetic testing. J Gen Int Med 2010;25: Brøndum-Nielsen K, Gerdes AMA. Genetisk rådgivning ved monogene cancerformer. Ugeskr Læger 2006;168: Huntington G. On chorea. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003;15: Rolnick SJ, Rahm AK, Jackson JM et al. Barriers in identification and referral to genetic counseling for familial cancer risk: the perspective of genetic service providers. J Genet Couns 2011;20: Sussner KM, Jandorf L, Valdimarsdottir HB. Educational needs about cancer family history and genetic counseling for cancer risk among frontline healthcare clinicians in New York City. Genet Med 2011;13: Van Riel E, Van Dulmen S, Ausems MGEM. Who is being referred to cancer genetic counseling? Characteristics of counseless and their referral. J Community Gen 2012;3: Patel SG, Ahnen DJ. Familial colon cancer syndromes: an update of a rapidly evolving field. Curr Gastroenterol Rep 2012;14: Bernstein IT, Bülow S. Arvelig kolorektal cancer. Ugeskr Læger 2005;167: Sunde LEM, Bülow S, Bernstein IT. Familiær kolorektal cancer. Ugeskr Læger 2006;168: Gerdes AMA, Ejlertsen B. Arvelig cancer mammae et cancer ovarii. Ugeskr Læger 2006; 168: Danish Breast Cancer Cooperation Group. Retningslinier. Genetisk udredning, rådgivning og molekylærgenetisk analyse 2010;19:1-41. Se også supplerende materiale fra MediBox Arvelig kolorektal cancer (KRC) FAP HNPCC Arvelig bryst- og ovariekræft Arvelig kræftformer henvisning til genetisk udredning? 819