DAHANCA 16. Denne protokol og de til den hørende dokumenter kan findes på DAHANCA hjemmesiden:

Transkript

1 DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 16 Planlagt postirradiatorisk halsdissektion vs. salvage halsdissektion hos patienter med N2/N3 planocellulært hoved/hals karcinom behandlet med primær kurativ intenderet strålebehandling ( lægmandtitel : Strålebehandling efterfulgt af enten operation eller observation af halsens lymfeknuder efter afsluttet helbredende strålebehandling for hoved-hals kræft). Denne protokol og de til den hørende dokumenter kan findes på DAHANCA hjemmesiden: Protokollen er godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Århus Amt (jour.nr ) og omfattet af Datatilsynets godkendelse af DAHANCA protokoller og database (jour.nr ) Protokol udarbejdet af DAHANCA Sekretariat ved Anders Bilde og Jens Overgaard Afdelingen for Eksperimentel Klinisk Onkologi Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygning 5 DK-8000 Århus C, Danmark Tlf Fax jens@oncology.dk Version 8.0 (final) 19. september 2005 Aktiveret: 1 oktober 2005.

2 PROTOKOL ORGANISATION DAHANCA sekretariat Investigator: Afd. For Eksp. Klinisk onkologi Klinisk assistent Anders Bilde Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Århus C Hovedansvarlig studie koordinator: Tel Prof. dr. med. Jens Overgaard Fax: jens@oncology.dk Studie koordinator, onkologi: Prof. dr. med. Cai Grau caigrau@dadlnet.dk Studie koordinator, kirurgi: Overlæge dr.med. Christian Buchwald buchwald@rh.dk DELTAGENDE AFDELINGER (Danmark) Finsencenteret, ONK 5073 H:S Rigshospitalet Blegdamsvej København Ø Øre-Næse-Halskirurgisk Klinik H:S Rigshospitalet Blegdamsvej København Ø Onkologisk afd. Amtssygehuset i Herlev Herlev Ringvej 2730 Herlev Øre-Næse-Hals Afdeling E Amtssygehuset i Gentofte Niels Andersens Vej Hellerup Protokol ansvarlig: Afdelingslæge, Ph.D. Claus Kristensen cak@dadlnet.dk Protokol ansvarlig: Overlæge dr. med. Preben Homøe RH03259@rh.dk Protokol ansvarlig: Overlæge Elo Andersen eland@herlevhosp.kbhamt.dk Protokol ansvarlig: Overlæge Henrik Møller HEMOL@gentoftehosp.kbhamt.dk Onkologisk afd. R Protokol ansvarlig Odense Universitetshospital Overlæge ph.d. Jørgen Johansen 5000 Odense C j.johansen@dadlnet.dk Øre-Næse-Halskirurgisk Afdeling F Protokol ansvarlig: Odense Universitetshospital Overlæge, ph.d. Christian Godballe 5000 Odense C godballe@dadlnet.dk Onkologisk afd. D Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Århus C Øre-, næse- og halsafdeling H Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Århus C Protokol ansvarlig: Overlæge Marie Overgaard marie@oncology.dk Protokol ansvarlig: Overlæge, dr.med. Ulrik Pedersen ulrikpedersen@hotmail.dk Onkologisk afd. Protokol ansvarlig: Aalborg Sygehus afsnit Syd Overlæge Lisbeth J. Andersen 9100 Aalborg aas.lja@nja.dk Øre-, næse- og halsafdeling H Protokol ansvarlig: Aalborg Sygehus afsnit Syd Overlæge Henrik Petersen 9100 Aalborg U30313@aas.nja.dk 1

3 1. Undersøgelsens mål Baggrund og introduktion Undersøgelsen design Registrering / inklusion Undersøgelsens formål Formål Endpoints Primært endpoint Sekundære endpoints Før behandling Inklusionskriterier - patientudvælgelse Klinisk evaluering og parakliniske undersøgelser før behandlingsstart Inkludering, randomisering og stratificering Livskvalitet Behandling terapeutiske regimer og modifikationer Strålebehandling Nimorazol/Naxogin CT-scanning Halsdissektion Salvage halsdissektion Ophør med behandling Afslutning af primær behandling Efter behandling kontrol undersøgelse En måned efter afslutningen af strålebehandling To måneder efter afslutningen af strålebehandling Efterfølgende kontrol Efter tilbagefald / progression Kriterier for evaluering Regionalt behandlingssvigt Overlevelse Sygdoms-specifik overlevelse Akutte bivirkninger til strålebehandling Sene reaktioner til strålebehandling Komplikationer efter postirradiatorisk halsdissektion Statistiske overvejelser Statistisk design Patientantal Randomisering og stratificering Analyse Tid til analyse af hændelser Tidsramme for rapportering og analyse Overholdelse af protokolbehandling Translational research og biobank Etiske overvejelser Reference liste Appendiks I Halsdissektion Appendiks II Skema DAHANCA 16 INCLUSION FORM Appendiks III Skema DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING Appendiks IV Patientinformation Appendiks V Livskvalitet Appendiks VI - Ikke videnskabelig beskrivelse af projektet....25

4 1. Undersøgelsens mål Undersøgelsens primære formål, er, i et åbent randomiseret design, at vurdere hvorvidt en planlagt postirradiatorisk halsdissektion i tilslutning til primær kurativ strålebehandling kan reducere antallet af intraktable regionale recidiver for derved at forbedre den loko-regionale kontrol og dermed den sygdomsspecifikke overlevelse hos patienter med N2/N3 planocellulært hoved- og hals karcinom. Undersøgelsens sekundære formål, er, at vurdere behandlingsmorbiditeten ved at foretage en postirradiatorisk halsdissektion samt hvorvidt en CT-scanning postirradiatorisk kan påvise tilbageværende sygdom og dermed kan selektere de patienter, som vil have gavn af en postirradiatorisk halsdissektion. 2. Baggrund og introduktion I Danmark registreres årligt ca. 700 tilfælde af larynx, pharynx og cavum oris cancer, hvoraf langt hovedparten er planocellulære karcinomer. Det er karakteristisk for planocellulære karcinomer i hoved- og hals cancer at de overvejende er en loko-regional sygdom, det vil sige de optræder svarende til T- og N-lokalisation, hvorimod fjernmetastaser på diagnosetidspunktet er sjældne (1). De etablerede behandlingsmetoder ved planocellulære karcinomer i hoved og hals cancer er kirurgi og radioterapi. Det har været en tradition at bruge primær strålebehandling til alle laryngeale og pharyngeale karcinomer og til nogle typer af orale karcinomer. Behandlingen er koordineret på landsplan igennem Danish Head and Neck Cancer Study Group (DAHANCA). Strategien for udvikling af DAHANCA protokollerne har været at bygge behandlingsregimerne op trinvis ved at inkludere den bedste arm fra det foregående studie og kun ændre ved en behandlingsparameter. På den baggrund er nærværende protokol DAHANCA 16 en videreudvikling af den bedste arm i DAHANCA 6 og 7. I protokollerne DAHANCA 6 og 7 blev strålebehandling givet som fem fraktioner per uge sammenlignet med seks fraktioner per uge. I undersøgelsen indgik i alt 1476 patienter med laryngeale, pharyngeale samt orale planocellulære karcinomer (2). Undersøgelsen konkluderede, at brugen af accelereret fraktionering med seks ugentlige fraktioneringer forbedrede den loko-regionale kontrol (70 vs 60 % for seks og fem fraktioner, p=0.0005) og den 5-års sygdomsspecifikke overlevelse (73 vs 66 % for seks og fem fraktioner, p=0.01) signifikant, mens at den totale overlevelse ikke blev signifikant forbedret. Ved analyse af det loko-regionale endpoint for henholdsvis recidiv i T- og N-lokalisation fandt man at hele forbedringen kunne tilskrives forbedret kontrol af T-lokalisation (figure 1). For N0 og N1 var der ved brug af accelereret fraktionering dog signifikant forskel i såvel den lokoregionale kontrol (75 vs 65 % for seks og fem fraktioner) som kontrol af T-lokalisation (76 vs 66 % for seks og fem fraktioner), mens det tilsvarende ikke kunne påvises for N2 og N3. Med andre ord har accelereret fraktionering ikke haft effekt på kontrol af N-lokalisation i tilfælde af N2 og N3 trods det at recidiv svarende til T-lokalisation blev mindre. Ved betragtning af recidiv mønsteret (pattern of failure) finder man at femårsrecidivraten i N- lokalisation for N2/N3 med accelereret fraktionering er ca. 50 %. Heraf vil halvdelen have et samtidigt T-recidiv. Omkring 25 % af patienterne vil derfor med den nuværende behandling forventes at få et isoleret N-recidiv.

5 Figure 1: Effect of overall treatment time in T site and N site Generelt er der konsensus om at der ved strålebehandling for mindre lymfeknudemetastaser (N1), hvor der opnås komplet respons (CR), vil kunne observeres med henblik på recidiv og først på dette tidspunkt foretage en halsdissektion. Tilsvarende at der ved et inkomplet respons af lymfeknudemetastaserne efter strålebehandlingen bør foretages halsdissektion (3). Imidlertid er der uenighed om hvorvidt der uafhængig af komplet respons af strålebehandling bør foretages planlagt halsdissektion af lymfeknudemetastaser klassificeret som N2 eller N3 (det vil sige inden to måneder efter afsluttet strålebehandling). Denne uenighed skyldes det forhold at der i nogle undersøgelser har kunnet påvises op til 32 % levende karcinomceller i fjernede lymfeknuder ved HE farvning trods det, at der blev opnået komplet respons ved strålebehandlingen (4-7). Andre undersøgelser, hvor der ikke er foretaget efterfølgende halsdissektion ved komplet respons, har imidlertid vist at antallet af regionale recidiver, har været lavt (mindre end 8 %), hvorfor det er fundet sikkert at observere (8;9). Trods ovenstående forhold anbefaler imidlertid flere forfattere en kombinationsbehandling med planlagt postirradiatorisk halsdissektion også ved komplet respons af N2 og N3 efter strålebehandling. Det væsentligste argument herfor er, at der er en ringe mulighed for salvage ved et regionalt recidiv efterfølgende (4-7;10;11). Det fremføres endvidere, at de kliniske metoder til at evaluere strålebehandlingens respons, det være sig palpation, CT, UL eller FNA, fortsat er mindre valide (4;12). Typen af halsdissektion der har været anvendt i de enkelte undersøgelser har været meget vekslende. Flere foretager enten radikal halsdissektion eller modificeret radikal halsdissektion (5-7;12). Enkelte forfattere anbefaler dog selektiv halsdissektion level II-IV på grund af det forudsigelige spredningsmønster for hoved- og hals karcinomer og finder ikke grundlag for at inddrage level I eller V med mindre der objektivt findes spredning (10;13). Tidsintervallet fra afsluttet strålebehandling til planlagt halsdissektion ved N2 og N3, hvor der blev opnået komplet respons ved strålebehandling har været mellem 4 til 8 uger (4-6;10;13;14). Det fremføres at halsdissektion efter 8 uger vil være sværere på grund af mere fremtrædende stråleinduceret fibrose (4). At udføre en halsdissektion postirradiatorisk er forbundet med en ikke ubetydelig øgning af antallet af komplikationer. Komplikationer, som relaterer sig til manglende sårheling, sår nekrose foruden lap nekrose (15). Komplikationer, der øges væsentligt, hvis den samlede stråledosis overstiger 70 Gy (16). Øvrige bivirkninger til operationen kan være smerter, nedsat følesans, blødning eller hævelse, infektion foruden nedsat funktion af skulderen. 2

6 Bivirkninger til strålebehandlingen deles op i akutte og kroniske, hvor de akutte bivirkninger omfatter smerter og mucositis, mens de kroniske bivirkninger omfatter xerostomi og fibrosering af de bestrålede væv, hvilket i nogle tilfælde kan medføre trismus (17). Endvidere kan strålebehandling medføre osteoradionekrose (18). 3. Undersøgelsen design 3.1 Plan over undersøgelse R A N D O M I S E R I N G Strålebehandling efterfulgt af observation. Salvage hals dissektion i tilfælde af recidiv Strålebehandling efterfulgt af planlagt halsdissektion 6-10 uger efter afsluttet strålebehandling Arm A modtager den nuværende standardbehandling, som består af observation efter afsluttet strålebehandling, og salvage halsdissektion kun i tilfælde af recidiv. Arm B modtager den eksperimentelle behandling, som består af planlagt postirradiatorisk halsdissektion 6-10 uger efter afsluttet strålebehandling. Det er obligatorisk at foretage en CT-scanning for begge arme 6-10 uger efter afsluttet strålebehandling. Beslutningen om at foretage salvage halsdissektion baseres på den kliniske mistanke og bekræftes ved brug af en passende billeddiagnostisk undersøgelse (CT, MRI, US, PET) evt. suppleret med finnålsaspiration. 3.2 Registrering / inklusion Patienter, der opfylder kriterierne for egnethed ved konference mellem kirurg og onkolog, vil blive prospektivt randomiseret til at blive observeret og få foretaget salvage halsdissektion i tilfælde af recidiv eller at få foretaget en kombineret strålebehandling og halsdissektion 6-10 uger efter afsluttet strålebehandling. Alle patienter, der opfylder kriterierne for inklusion, vil blive bedt om at give informeret samtykke, af den protokolansvarlige på afdelingen. Mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen og mulig randomisering vil blive givet i forbindelse med indledende forundersøgelse. Randomisering vil finde sted før påbegyndelsen af strålebehandlingen, hvilket normalt vil give patienten flere dages betænkningstid med mulighed for at medbringe en bisidder. 3

7 4. Undersøgelsens formål 4.1 Formål Undersøgelsens primære formål, er, i et åbent randomiseret design, at vurdere hvorvidt en planlagt postirradiatorisk halsdissektion i tilslutning til primær kurativ strålebehandling kan reducere antallet af intraktable regionale recidiver for derved at forbedre den loko-regionale kontrol og dermed den sygdomsspecifikke overlevelse hos patienter med N2/N3 planocellulært hoved- og hals karcinom. Undersøgelsens sekundære formål, er, at vurdere behandlingsmorbiditeten ved at foretage en postirradiatorisk halsdissektion samt hvorvidt en CT-scanning postirradiatorisk kan påvise tilbageværende sygdom og dermed kan selektere de patienter, som vil have gavn af en postirradiatorisk halsdissektion. 4.2 Endpoints Primært endpoint Persisterende regional kontrol svarende til N-lokalisation efter strålebehandling og eventuel kirurgi Sekundære endpoints Lokal kontrol svarende til T-lokalisation. Loko-regional kontrol. Sygdomsspecifik overlevelse. Samlet overlevelse. Værdien af CT-scanning med henblik på vurdering af recidiv Akutte og sene bivirkninger (herunder komplikationer til halsdissektion) Livskvalitet (EORTC QLQ-C30, QLQ - H&N35) 5. Før behandling 5.1 Inklusionskriterier - patientudvælgelse a. Alle ubehandlede patienter, (incl. patienter der samtidig er randomiserede i andre studier, f.eks. DAHANCA 9,DAHANCA 10, ARTSCAN), hvor der er planlagt primær kurativ strålebehandling (med eller uden concomitant kemoterapi). b. Histologisk påvist planocellulært karcinom (SCC) i cavum oris, oropharynx, hypopharynx eller larynx, klinisk stadium T1-T4, N2a, N2b, N2c kontralateralt eller N3 unilateralt, M0, (TNM, classification, UICC, Geneva, 1997), hvor der er planlagt primær kurativ strålebehandling evt. konkomitant eller adjuverende kemoterapi. c. Ingen hoved-halstumorer stammende fra rhinopharynx og lymfeknudesygdom fra ukendt primærtumor er ikke egnede. d. Ingen N2c bilateralt eller N3 bilateralt e. Ingen fjernmetastaser f. Strålebehandling planlagt til at starte indenfor 3 uger efter randomisering. g. Ingen tidligere behandling i hoved-hals området (terapeutisk kirurgi, neo-adjuverende kemoterapi eller strålebehandling). h. Velkontrolleret medicinsk lidelse med henblik på operabilitet. i. Ingen samtidige eller tidligere maligne sygdomme, som kunne påvirke behandlingen, evalueringen og udfaldet af den nuværende sygdom og behandling. j. Ingen tilstedeværende psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, som potentielt kunne hindre overholdelse af plan for undersøgelsesprotokollen og opfølgning. Sådanne forhold skal drøftes med patienten før registrering. k. Alder over 18 år. l. WHO performance 0-2. m. Informeret samtykke i henhold til lokal og national lovgivning 4

8 5.3 Klinisk evaluering og parakliniske undersøgelser før behandlingsstart Besøget ved basislinje omfatter evaluering af patienter med henblik på deres egnethed til deltagelse i undersøgelsen og randomiseringen samt gennemførelse af basislinje vurderinger for egnede patienter. Følgende udredning er obligatorisk: a. Egnethed defineret ved Inklusionskriterier - patientudvælgelse, jf. afsnit 5.1. b. Medicinsk anamnese med henblik på vurdering af operabilitet. c. Klinisk objektiv undersøgelse af cavum oris, pharynx (hypo- og oropharynx) og larynx samt relaterede lymfeknudeområder med skitse. d. Røntgenundersøgelse af thorax. e. CT- (eller MR-) scanning af det primære tumorområde og hals anbefales. f. Ultralydsundersøgelse af halsen og bronkoskopi er valgfri i henhold til lokale retningslinier. g. Kliniske laboratorieprøver: hgb, albumin. 5.4 Inkludering, randomisering og stratificering For alle potentielt egnede patienter udfyldes DAHANCA 16 INCLUSION FORM, som samtidig er en check liste for inklusionskriterierne. Alle felter skal udfyldes og formen sendes med fax til DAHANCA sekretariatet: Fax Såfremt patienterne opfylder kriterierne for randomisering vil dette blive angivet på formen, som derefter returneres på fax med randomiseringsnummer og behandling. Inkluderede patienter vil blive stratificeret efter: a. Institution b. Sygdomslokalisation (cavum oris, pharynx og larynx) c. T-klassifikation d. N-klassifikation e. Samtidig udfyldes ON STUDY skemaet, som indtastes snarest muligt via DAHANCA sekretariatet. For randomiserede patienter skal ON STUDY skemaet indtastes senest en uge efter randomiseringen. 5.5 Livskvalitet Ved randomiseringen udleveres og udfyldes livskvalitetsskemaerne EORTC QLQ-C30, QLQ H&N35, som vil blive brugt som baseline med henblik på senere sammenligning (jævnfør appendiks V). 6. Behandling terapeutiske regimer og modifikationer Alle patienter følges regelmæssigt under behandling, og udviklingen registreres i skemaet DA- HANCA 2002 KONTROL UNDER BEHANDLING. 6.1 Strålebehandling Alle randomiserede patienter skal have kurativ strålebehandling i henhold til standardiserede retningslinier. DAHANCA s strålebehandlingsretningslinier findes på ( 6.2 Nimorazol/Naxogin Den hyposiske radiosensitizer nimorazol (Naxogin) skal gives i henhold til DAHANCA retningslinier. 5

9 6.3 CT-scanning CT-scanning af halsen foretages 6-10 uger efter afsluttet strålebehandling. CT-scanningen af halsen beskrives for begge grupper af patienter efter vanlige retningslinier med henblik på vurdering af respons. For patienter, som bliver randomiseret til at få foretaget halsdissektion postirradiatorisk, skal scanningen foreligge umiddelbart inden operationen. Resultatet af scanningen indføres på skemaet DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING. 6.4 Halsdissektion Patienter, som bliver randomiseret til at få foretaget halsdissektion postirradiatorisk, skal have foretaget denne indenfor 10 uger efter afsluttet strålebehandling uafhængig af respons svarende til N- lokalisation. Der skal således inden påbegyndelse af strålebehandling være taget stilling til typen af halsdissektion og hvilke level (regioner) den skal omfatte. Halsdissektion foretages ikke i tilfælde af intraktabelt T-lokalisation. Der skal derfor inden operationen, eller i tilslutning hertil, foretages inspektion/endoskopi med henblik på at bedømme om patienten er operabel. Halsdissektion foretages alene, når patient er uden T recidiv eller når T recidivet også er operabelt. I tvivlstilfælde tages biopsi til frysemikroskopi. I appendiks 1 behandles halsdissektion mere indgående. Der skal så vidt det er muligt at operere radikalt foretages selektiv halsdissektion level II til IV ved lokalisation af lymfeknudemetastasen i level II og III. Halsdissektionen omfatter således sjældent level I og level V. I tilfælde af at lymfeknudemetastasen er lokaliseret lateralt i level IIb eller profund i level IV skal halsdissektionen inkludere level V. Hvis primærtumor er lokaliseret i cavum oris inkluderes level I. Såfremt det skønnes at patienten kan radikal opereres ved modificeret radikal eventuel radikal halsdissektion kan halsdissektionen udvides til dette. Hvilken type af halsdissektion der anvendes samt halsdissektionspræparatets histologisvar indføres på skemaet DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING. 6.5 Salvage halsdissektion Indikationen for salvage halsdissektion for patienter randomiseret til oberservation efter afsluttet strålebehandling baseres på den kliniske mistanke og bekræftes ved brug af en passende billeddiagnostisk undersøgelse (CT, MRI, US og PET) og/eller finnålsaspiration. 6.6 Ophør med behandling Protokol behandling (planlagt postoperativ halsdissektion) vil blive afbrudt i tilfælde af a. Patient erklæres inoperabel af kirurg efter afsluttet strålebehandling. b. Patienten ikke ønsker at fortsætte c. En anden hændelse som klart ikke er i patientens interesse Ophør med behandling indføres på skemaet DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT- SCANNING OG BEHANDLING. 6.7 Afslutning af primær behandling Ved afslutning af den primære behandling efter 2 måneder udfyldes og indtastes det endelige skema DAHANCA 2002 PRIMÆR BEHANDLING foruden DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING for randomiserede patienter til postirradiatorisk halsdissektion. 6

10 7. Efter behandling kontrol undersøgelse 7.1 En måned efter afslutningen af strålebehandling Første kontrol skal finde sted 2 til 4 uger efter afslutningen af strålebehandling med henblik på at vurdere status for akutte strålebevirkninger. Skemaet DAHANCA 2002 KONTROL UNDER BEHANDLING udfyldes. 7.2 To måneder efter afslutningen af strålebehandling Anden kontrol skal finde sted 8 uger efter afslutningen af strålebehandlingen. Dette med henblik på at vurdere status for strålebevirkninger, loko-regional kontrol foruden sene komplikationer til halsdissektionen for patienter randomiseret til strålebehandling og postirradiatorisk halsdissektion. Livskvalitetsskemaerne EORTC QLQ-C30, QLQ H&N35 udleveres og udfyldes af patient samme dag, som den to måneders kontrollen finder sted. Skemaet DAHANCA 2002 KONTROL UNDER BEHANDLING afsluttes og indtastes. 7.3 Efterfølgende kontrol Alle patienter skal følges i mindst 5 år efter afsluttet behandling (hertil anvendes skemaet DA- HANCA 2002 FOLLOW-UP ). Efter første og anden kontrol foretages evaluering efter 5, 8 og 12 måneder efter behandlingsafslutning. Herefter hver 4. måned det andet år og hver 6. måned det tredje og fjerde år til det femte år. Bivirkninger, som er forekommet siden det forrige besøg, skal registreres sammen med den eventuelle påkrævede behandling herfor. Ved de efterfølgende kontroller 5, 8 og 12 måneder efter afsluttet behandling udleveres og udfyldes livskvalitetsskemaerne EORTC QLQ-C30, QLQ H&N35 samme dag, som kontrollen finder sted. Sidste livskvalitetsskema udfyldes ved 12 måneders kontrollen. Ved mistanke om recidiv eller persisterende sygdom udredes med billeddiagnostik (CT, MR, PET med videre) samt biopsi for at bekræfte mistanke histologisk. Fjernmetastaser udredes i henhold til lokale retningslinier. 7.4 Efter tilbagefald / progression Ved recidiv eller persisterende sygdom (defineret nedenfor) vil patienter blive behandlet i henhold til lokale retningslinier. 8 Kriterier for evaluering 8.1 Regionalt behandlingssvigt Regional kontrol vil blive målt fra datoen for randomisering til den første dokumentation for regionalt behandlingssvigt. Regionalt behandlingssvigt foreligger, når der findes intraktabelt recidiv svarende til N-lokalisation. Regionalt recidiv bør dokumenteres med CT-, MR- eller PET scanning. Behandlingssvigtet bør ligeledes histologisk bekræftes. Følgende hændelser vil blive anset for regionalt behandlingssvigt: a. Regional sygdomsprogression eller recidiv, der ikke kan behandles, på ethvert tidspunkt. b. Ikke-radikal halsdissektion vil blive anset for behandlingssvigt på datoen for den planlagte operation, såfremt der histologisk påvises resttumor. 7

11 Succesfuld behandling af recidiv svarende til N-lokalisation vil for begge behandlingsarme således ikke blive betragtet som failure. 8.2 Overlevelse Død (angives på skemaet MORS ) af alle årsager vil blive taget i betragtning i analysen af den samlede overlevelse. Den formodede dødsårsag skal rapporteres, herunder anden cancer. 8.3 Sygdoms-specifik overlevelse Sygdoms-specifik overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død, hvis døden skyldes loko-regional sygdom eller metastaser fra den oprindelige sygdom. Patienter, der dør af andre årsager, vil blive censureret i denne analyse. 8.4 Akutte bivirkninger til strålebehandling Akutte strålebehandlingsrelaterede bivirkninger skal registreres ved hjælp af DAHANCA scoringssystem på skemaet DAHANCA 2002 KONTROL UNDER BEHANDLING. De registreres på ugentlig basis og 2 og 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling. Uønskede reaktioner, der forekommer efter det tidspunkt vil blive anset for sene reaktioner. 8.5 Sene reaktioner til strålebehandling Sene reaktioner til strålebehandling skal registreres ved hjælp af DAHANCA scoringssystem på skemaet DAHANCA 2002 FOLLOW-UP. 8.6 Komplikationer efter postirradiatorisk halsdissektion Valg af halsdissektion det være sig selektiv, modificeret radikal eller radikal halsdissektion skal registreres på skemaet DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHAND- LING. Postoperative komplikationer skal registreres og indføres ligeledes på DAHANCA 16 POSTIR- RADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING Sene postirradiatoriske komplikationer efter halsdissektion skal registreres på DAHANCA 2002 FOLLOW-UP. 9. Statistiske overvejelser 9.1 Statistisk design Patientantal Det er undersøgelsens primære formål i et åbent randomiseret design at undersøge, hvorvidt en planlagt postirradiatorisk halsdissektion i tilslutning til primær kurativ strålebehandling kan forbedre den regionale kontrol hos patienter med N2/N3 planocellulært hoved- og hals karcinom. Femårs recidivraten i N-lokalisation for N2/N3 er med den nuværende accelereret fraktionering ca. 50 %, hvoraf omkring halvdelen vil have et samtidigt intraktabelt T-recidiv. Ca. 25% af patienterne vil med den nuværende behandling således forventes at få et isoleret N-recidiv. Nærværende DA- HANCA 16 protokol sigter mod at reducere dette til 10%. Med en teststyrke på 80 % og et signifikans niveau på 5 % vil dette kræve ca. 60 events. Da solitære N-recidiver optræder hurtigt efter afsluttet behandling, forventes mere end 80% af alle events at finde sted i studies løbetid. Med den usikkerhed der ligger i ovennævnte antagelser, er det beregnet at undersøgelsen skal omfatte 300 patienter i alt (150 i hver randomiserings arm). Studiet vil således blive lukket når dette antal er opnået, eller såfremt 60 events optræder først. Med forventet 100 potentielle patienter per år vil protokolindtaget kunne lukkes efter tre år. Endelig analyse vil finde sted efter at 60 events er opnået. 8

12 9.1.2 Randomisering og stratificering Patienter vil blive randomiseret centralt af DAHANCA-sekretariatet. Den tilfældige behandlingsallokering vil blive stratificeret som angivet under afsnit Analyse Tid til analyse af hændelser Alle rater for "tid til hændelse" vil blive evalueret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden.terapeutiske regimer vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank to-sidet test. a. Loko-regional kontrol vil blive målt fra datoen for randomisering til den første dokumentation for loko-regionalt behandlingssvigt. Patienter, der stadig er i live og uden tegn på lokoregionalt recidiv/progression på tidspunktet for analysen, og patienter der er døende eller udvikler metastaser uden evidens for loko-regionalt recidiv/progression, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning, død eller dokumentation for metastaser. b. Lokal kontrol i T-lokalisation vil blive målt fra randomisering til den første dokumentation for et lokalt behandlingssvigt. c. Regional kontrol i N-lokalisation vil blive målt fra randomisering til der foreligger intraktabelt N recidiv. Succesfuld behandling af recidiv i N-lokalisation vil ikke blive regnet som failure. d. Overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død (af alle årsager). Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, vil blive censureret ifølge overlevelsesstatus på CPR-registeret. Hvis dette er ukendt da på datoen for sidste opfølgning. e. Sygdoms-specifik overlevelse vil blive målt fra datoen for randomisering til datoen for død på grund af loko-regionalt behandlingssvigt eller fjernmetastaser fra den primære cancer. Patienter, der stadig er i live på tidspunktet for analysen, og patienter, der dør af andre årsager, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning eller død. f. Akutte bivirkninger samt komplikationer vil blive registreret som angivet og sammenlignet ved hjælp af en chi 2 - test med henblik på tendens. Den kumulative incidens af svære sene reaktioner vil blive vurderet som en funktion af tid ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Terapeutiske arme vil blive sammenlignet ved hjælp af logrank testen. Patienter, som progredierer, vil blive censureret på datoen for første progression Tidsramme for rapportering og analyse Status over behandlingskvalitet, bivirkninger og komplikationer til postirradiatorisk halsdissektion vil blive rapporteret regelmæssigt internt uden formel statistisk afprøvning og uden opdeling i randomiseringsstrata. De vil blive præsenteret ved gruppemøder og drøftet med investigatorerne. Alle analyser vil blive foretaget i henhold til intension to treat. Positive som negative resultater af undersøgelsen vil efter lukning af protokollen blive offentliggjort Overholdelse af protokolbehandling Årsagen til at der ikke foretages planlagt postirradiatorisk strålebehandling skal dokumenteres som ovenfor angivet. 10. Translationel research og biobank I forbindelse med undersøgelsen vil der blive indsamlet blod- og vævsprøver (histopatologisk materiale) til en forskningsbiobank (der vil ikke blive taget flere prøver end normalt, men vævet vil blot blive gemt). Dette med henblik på senere videnskabelige analyser, bl.a. af faktorer, der kan have betydning for tilbagefald og indikation for behandlingsvalg. Sådanne undersøgelser vil kun blive foretaget efter supplerende godkendelse fra den videnskabsetiske komite. Der vil på intet tidspunkt blive offentliggjort oplysninger, som vil kunne personidentificeres. 9

13 11. Etiske overvejelser Undersøgelsen er en åben randomiseret undersøgelse, der gennemføres i overensstemmelse med principperne i Helsinkideklarationen II med tillæg og vil blive anmeldt den Videnskabsetiske Komite for Århus Amt med fremsendelse af protokol til øvrige komitéer via denne. Patienterne vil få såvel skriftlig som mundtlig information om undersøgelsen Den mundtlige information sker ved en af afdelingens læger. Patienten vil få mulighed for betænkningstid og for at få gentaget den mundtlige information om forsøget. Patienten opfordres til at have en pårørende med ved informationssamtalen. Det vil blive understreget, at patienten når som helst kan trække sit tilsagn om deltagelse tilbage, og at dette på ingen måde vil få indflydelse på den fremtidige udredning og behandling. Deltagelse i undersøgelsen vil ikke have nogen konsekvenser for en evt. senere recidivbehandling, eller mulig deltagelse i andre forsøgsprotokoller. Patienten vil ikke på et senere tidspunkt blive kontaktet vedrørende resultaterne af det aktuelle studie. Det forventes, at forsøgsbehandlingen fører til en reduktion af ubehandlelige tilbagefald. En sådan effekt vil blive sammenholdt med resultaterne for standardbehandlingen for derved at sikre at en eventuel gevinst i form af forbedret sygdomsspecifik overlevelse ikke sker på bekostning af øget behandlingsmorbiditet. Patienterne vil blive særskilt informeret om at der vil blive opbevaret væv i biobank, og der vil særskilt blive bedt om samtykke til dette. Et sådant samtykke er ikke en nødvendig forudsætning for at deltage i undersøgelsens kliniske problemstilling. Undersøgelser på indsamlet vævs- og blodprøver vil kun blive foretaget efter supplerende godkendelse fra den Videnskabsetiske komite. Der vil på intet tidspunkt blive offentliggjort oplysninger, som vil kunne personidentificeres. 12. Reference liste 1. Overgaard J, Hansen HS, Jorgensen K, Hjelm HM. Primary radiotherapy of larynx and pharynx carcinoma--an analysis of some factors influencing local control and survival. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1986; 12: Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Mendenhall WM, Villaret DB, Amdur RJ, Hinerman RW, Mancuso AA. Planned neck dissection after definitive radiotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2002; 24: Wang SJ, Wang MB, Yip H, Calcaterra TC. Combined radiotherapy with planned neck dissection for small head and neck cancers with advanced cervical metastases. Laryngoscope 2000; 110: Lavertu P, Adelstein DJ, Saxton JP, Secic M, Wanamaker JR, Eliachar I et al. Management of the neck in a randomized trial comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy with radiotherapy alone in resectable stage III and IV squamous cell head and neck cancer. Head Neck 1997; 19: Roy S, Tibesar RJ, Daly K, Pambucian S, Lee HK, Gapany M et al. Role of planned neck dissection for advanced metastatic disease in tongue base or tonsil squamous cell carcinoma treated with radiotherapy. Head Neck 2002; 24:

14 7. Lee HJ, Zelefsky MJ, Kraus DH, Pfister DG, Strong EW, Raben A et al. Long-term regional control after radiation therapy and neck dissection for base of tongue carcinoma. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1997; 38: Peters LJ, Weber RS, Morrison WH, Byers RM, Garden AS, Goepfert H. Neck surgery in patients with primary oropharyngeal cancer treated by radiotherapy. Head Neck 1996; 18: Johnson CR, Silverman LN, Clay LB, Schmidt-Ullrich R. Radiotherapeutic management of bulky cervical lymphadenopathy in squamous cell carcinoma of the head and neck: is postradiotherapy neck dissection necessary? Radiat.Oncol.Investig. 1998; 6: Boyd TS, Harari PM, Tannehill SP, Voytovich MC, Hartig GK, Ford CN et al. Planned postradiotherapy neck dissection in patients with advanced head and neck cancer. Head Neck 1998; 20: Mabanta SR, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ. Salvage treatment for neck recurrence after irradiation alone for head and neck squamous cell carcinoma with clinically positive neck nodes. Head Neck 1999; 21: Narayan K, Crane CH, Kleid S, Hughes PG, Peters LJ. Planned neck dissection as an adjunct to the management of patients with advanced neck disease treated with definitive radiotherapy: for some or for all? Head Neck 1999; 21: Doweck I, Robbins KT, Mendenhall WM, Hinerman RW, Morris C, Amdur R. Neck levelspecific nodal metastases in oropharyngeal cancer: is there a role for selective neck dissection after definitive radiation therapy? Head Neck 2003; 25: Robbins KT, Wong FS, Kumar P, Hartsell WF, Vieira F, Mullins B et al. Efficacy of targeted chemoradiation and planned selective neck dissection to control bulky nodal disease in advanced head and neck cancer. Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg. 1999; 125: Genden EM, Ferlito A, Shaha AR, Talmi YP, Robbins KT, Rhys-Evans PH et al. Complications of neck dissection. Acta Otolaryngol. 2003; 123 : Davidson BJ, Newkirk KA, Harter KW, Picken CA, Cullen KJ, Sessions RB. Complications from planned, posttreatment neck dissections. Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg. 1999; 125: Parsons J.T. The effect of radiation on normal tissues of the head and neck. In: Million R.R., Cassisi NJ, editors. Management of head and neck cancer. 2en ed. Philadelphia: Lippincott; p Marx RE. Osteoradionecrosis: a new concept of its pathophysiology. J.Oral Maxillofac.Surg. 1983; 41: Robbins KT, Clayman G, Levine PA, Medina J, Sessions R, Shaha A et al. Neck dissection classification update: revisions proposed by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg. 2002; 128:

15 13. Appendiks I Halsdissektion. The Committee for Head and Neck Surgery and Oncology of the American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery (AAO-HNS) har udviklet et standardiseret klassifikationssystem af halsens lymfeknuderegioner med seks levels (regioner), der yderligere kan inddeles i sublevels svarende til level I, II og V (19). På baggrund af dette klassifikationssystem anvendes følgende nomenklatur for den kirurgiske behandling af halsens lymfeknuder. Selektive halsdissektion (SND) efterfulgt af en angivelse af de dissekerede regioner, f.eks. SND (I,II,III) benyttes om mindre radikale indgreb. Radikal halsdissektion (RND) refererer til fjernelse af lymfeknuder i regionerne I til V, n. accessorius (SAN), v. jugularis interna (IJV) og m. sternocleidomastoideus (SCM). Modificeret halsdissektion (MRND) refererer til rømning af regionerne I til V, men med bevarelse af en eller flere ikke-lymfatiske strukturer (SAN, IJV, SCM). I tilfælde med større lymfeknudemetastaser eller ekstranodal vækst, kan der være behov for udvidet radikal halsdissektion (ERND). ERND refererer til RND med udvidet fjernelse af ikke lymfatiske strukturer som hud, gl. submandibularis eller fjernelse af ekstra lymfeknuderegioner for eksempel retropharyngeale. 12

16 14. Appendiks II Skema DAHANCA 16 INCLUSION FORM DAHANCA-16 Inclusion Form Randomisering og registrering (erstatter ikke On Study Form) Checkliste for inklusionskriterierne include Histologisk påvist planocellulært karcinom (SCC) i cavum oris, larynx, oropharynx, hypopharynx eller larynx _ Nej _ Ja SCC i rhinopharynx eller lymfeknudesygdom fra ukendt primærtumor _ Ja _ Nej Klinisk stadium T1-T4, N2a, N2b, N2c kontralateralt eller N3 unilateralt _ Nej _ Ja Klinisk stadium N2c bilateralt eller N3 bilateralt _ Ja _ Nej Fjernmetastaser _ Ja _ Nej Kandidat til kurativ strålebehandling _ Nej _ Ja Velkontrolleret medicinsk lidelse med henblik på operabilitet _ Nej _ Ja Tidligere behandling i hoved-hals området (terapeutisk kirurgi, kemoterapi eller strålebeh.) _ Ja _ Nej Strålebehandling planlagt til at starte indenfor 3 uger fra randomisering _ Nej _ Ja CT-scanning planlagt til 6-8 uger efter afsluttet strålebehandling _ Nej _ Ja Samtidige eller tidl. maligne sygdomme, som kunne påvirke behandling, evaluering og udfaldet af nuv. sygdom _ Ja _ Nej Tilstedeværende psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, som kunne hindre opfølgning _ Ja _ Nej Alder over 18 år _ Nej _ Ja WHO performance 0-2 _ Nej _ Ja Informeret samtykke i henhold til lokal og national lovgivning _Nej _ Ja Stratifikationsparametre (skal udfyldes før randomisering eller registrering) Institution 1:Finsen; 2:Herlev; 3:Odense; 4:Århus; 5:Ålborg; 7:Oslo Sygdomslokalisation Cavum oris Pharynx Larynx T-klassifikation T1 2 N-klassifikation N2a 3 (UICC TNM 1997) T2 5 N2b 4 T3 6 N2c kontralateral 5 T4 7 N2c bilateral 7 N3 6 Patientinformation underskrevet Ja Nej Dato (dd-mm-yy) - - Godkendt af Underskrift Blokbogstaver Faxes til DAHANCA sekretariatet Randomisering (udfyldes af DAHANCA sekretariatet og faxes retur hvis patienten randomiseres) Randomiseringsdato - - Randomiseringsgr. Postirradiatorisk halsdissektion 1 Observation 2 Randomiseringsnr

17 15. Appendiks III Skema DAHANCA 16 POSTIRRADIATORISK CT-SCANNING OG BEHANDLING. DAHANCA-16 Postirradiatorisk CT-scanning og Behandling Skemaet er kun gældende for patienter randomiseret til postirradiatorisk halsdissektion. Resultat af CT-scanning postirradiatorisk (6-10 uger) Recidiv svarende til N-lokalisation Ja Nej Anatomisk placeringer Ipsilateralt Kontralateralt I II III IV V VI I II III IV V VI Årsag til undladelse af halsdissektion 1: Erklæret inoperabel svarende til T-lokalisation Ja Nej 2: Erklæret inoperabel svarende til N-lokalisation Ja Nej Halsdissektion Omfang af halsdissektion Unilateralt indgreb Bilateralt indgreb Dissekerede levels Ipsilateralt Kontralateralt I I II II III III IV IV V V VI VI (Hvis primærtumor er lokaliseret bilateralt betragtes siden med størst tumorbyrde som den ipsilaterale) Modifikation Ipsilateralt Kontralateralt SCM medtaget IJV medtaget SAN medtaget Udvidet radikal halsdissektion Ipsilateralt Kontralateralt Foretaget Ángivelse af strukturer: Komplikationer til halsdissektion 1: Fistel Ja Nej 2: Transfusionkrævende blødning Ja Nej 3: Reoperation grundet blødning Ja Nej 4: Infektion Ja Nej 5: Nekrose Ja Nej 6: Paralyse af nerver Ja Nej Angivelse af nerve: Resultat af histologisk undersøgelse af halspræparat Resultat af histologiske undersøgelse af primær tumor 1: Intet præparat 3: Tumor påvist radikal operation 2: Tumor ikke påvist 4: Tumor påvist usikker radikalitet 5. Tumor påvist - uradikal operation Dato (dd-mm-yy) - - Udfyldt af Underskrift 14 Blokbogstaver

18 16. Appendiks IV Patientinformation. (bliver trykt som brochure) Patientinformation og samtykkeerklæring/fuldmagt til et videnskabeligt forsøg Vedrørende projektet: DAHANCA 16 Strålebehandling efterfulgt af enten operation eller observation af halsens lymfeknuder efter afsluttet helbredende strålebehandling for hoved-hals kræft Projektet er godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Århus Amt (jour.nr ) Onkologisk Afdeling X-købing Sygehus

19 Vi vil spørge, om De vil deltage i et videnskabeligt forsøg, der vedrører behandlingen af Deres sygdom. Først når De er blevet informeret af en af afdelingens læger, og har læst og forstået det følgende, kan De afgøre om De vil deltage i forsøget. De har mulighed for betænkningstid og for at få gentaget den mundtlige information om forsøget. Det kan være en fordel at have en pårørende med, hvis De ønsker hjælp til at vurdere informationen. Om sygdommen Ved de undersøgelser De har fået foretaget, har vi konstateret, at der er sket en spredning af kræft til en eller flere lymfeknuder på halsen. Den nuværende behandling består af strålebehandling mod selve kræftsvulsten og halsens lymfeknuder. Efter afsluttet strålebehandling skal De komme til regelmæssige kontroller for at følge udviklingen i kræftsygdommen. Kun i tilfælde af tilbagefald af kræften foretages en operation af halsens lymfeknuder. Om forsøget Operation af halsens lymfeknuder indenfor de første måneder efter strålebehandling kan måske mindske sandsynligheden for at kræftsygdommen på længere sigt vender tilbage. Vi ønsker derfor at undersøge hvilken af de to behandlinger (den sædvanlige behandling eller forsøgsbehandlingen), der har flest fordele. Dette kan kun med sikkerhed afgøres ved at gennemføre et forsøg, som sammenligner den nuværende behandling (strålebehandling alene) med forsøgsbehandlingen (strålebehandling og operation). Vi vil registrere bivirkninger og komplikationer til både strålebehandling og operation af halsens lymfeknuder. Hvis De vælger at deltage i forsøget, vil vi bruge lodtrækning til at afgøre hvilken behandling De skal have. Hvis De ikke ønsker at deltage i forsøget Hvis De vælger ikke at deltage i forsøget, bliver De behandlet med strålebehandling og derefter følger vi Dem med regelmæssige kontroller. Bivirkninger til strålebehandling Der kan opstå bivirkninger under og efter strålebehandling. Disse bivirkninger er beskrevet i afdelingens patientinformation om strålebehandling af hoved-hals-området, som De vil få udleveret. Bivirkninger ved operation på halsen Ved operation på halsen kan der i visse tilfælde opstå en eller flere bivirkninger. Disse bivirkninger kan være i form af smerter, blødning eller hævelse foruden infektion, lige som der kan optræde manglende sårheling eller henfald af såret. På lidt længere sigt kan der optræde nedsat følesans og nedsat funktion af skulderen. Plan for forløbet af behandlingen Strålebehandlingen varer 6 uger med 6 behandlinger ugentligt. Behandlingen varer kun få minutter og vil foregå ambulant. Det er vigtigt, at behandlingsforløbet gennemføres med så få pauser som muligt. Seks uger efter afsluttet strålebehandling vil De få foretaget en CT-scanning af hoved og hals, og hvis De er udtrukket til at skulle opereres udføres dette indgreb umiddelbart derefter. De kan forvente at skulle være sygemeldt under strålebehandlingen og 1-2 måneder efter. Undersøgelser før, under og efter behandlingen De vil regelmæssigt få taget blodprøver før og under strålebehandlingen. Efter endt behandling vil De blive undersøgt på onkologisk afdeling med regelmæssige mellemrum. Vi vil her følge virkning, bivirkninger og komplikationer af behandlingen. 16

20 Livskvalitetsundersøgelse Før og efter behandlingen vil vi bede Dem udfylde et livskvalitetsskema. Dette er for at kunne se om forsøgsbehandlingen har nogen indflydelse på livskvaliteten i forhold til den vanlige behandling. Nytte ved forsøget Hvis forsøgsbehandlingen viser sig at være mere effektiv end strålebehandling alene kan det i fremtiden medføre en bedre behandling af patienter med kræft i hoved hals- området. Vi kan ikke sige om De personligt vil få fordel af at deltage i forsøget. Ophør med forsøgsbehandling Forsøgsbehandlingen (planlagt operation af halsens lymfeknuder) vil blive afbrudt i tilfælde at kirurgen skønner at en sådan operation efter afsluttet strålebehandling ikke er mulig at gennemføre, eller i det tilfælde at der indtræffer en hændelse, som gør at operation klart ikke er i Deres interesse. Registrering og brug af oplysninger Forsøget laves i et samarbejde mellem alle danske kræftafdelinger. Oplysninger om effekt og gener vil blive registreret og benyttet i videnskabelig opgørelse. Der vil på intet tidspunkt blive udleveret oplysninger, der vil kunne personidentificeres. Opbevaring og senere videnskabelige undersøgelser af vævsprøver Nogle af de blod- og vævsprøver, der bliver taget i forbindelse med Deres behandling, beder vi om tilladelse til at opbevare i en såkaldt biobank med henblik på fremtidige videnskabelige undersøgelser af Deres sygdom og behandling. Sådanne undersøgelser vil kun blive foretaget efter supplerende godkendelse fra den Videnskabsetiske komite og der vil på intet tidspunkt blive offentliggjort oplysninger, som vil kunne personidentificeres. De skal give særskilt samtykke til at prøverne gemmes. Det skal understreges at De kan deltage i selve behandlings-undersøgelsen, også selv om De evt. ikke ønsker at give tilsagn om at vævsprøverne gemmes. Forsikring Som ved al hospitalsbehandling, er De under forsøget dækket af Patientforsikringen, og De har mulighed for at søge erstatning, hvis der skulle opstå skader i forbindelse med forsøget. Hvis De ønsker at klage over behandlingen, kan dette ske til Patientklagenævnet. Aktindsigt De har mulighed for aktindsigt. Det vil sige, at De kan få adgang til at se alle papirer vedrørende selve forsøget, bortset fra private oplysninger om andre. Økonomi Dette forsøg får ingen økonomisk støtte fra firmaer. Det er frivilligt at deltage i forsøget Meningen med denne skriftlige information er, at De i ro og fred skal kunne overveje situationen og drøfte den med Deres nærmeste. Det er Deres egen frivillige beslutning, om De vil deltage i forsøget. Desuden kan De i på internettet ( eller i den vedhæftede folder Dine rettigheder som forsøgsperson i et biomedicinsk forskningsprojekt læse om patienters rettigheder ved deltagelse i sundhedsvidenskabelige forsøg. Vælger De at deltage, kan De når som helst og uden begrundelse tilbagekalde Deres samtykke. Uanset om De siger ja eller nej eller fortryder senere, vil vi give Dem den bedst mulige behandling af Deres sygdom. Forsøget er godkendt af Den Videnskabsetiske Komité. 17