sikrer, at enhver stigning i muskelarbejde er præcist matchet af en stigning i O 2

Transkript

1 RESUMÉ Den tætte kobling mellem blodgennemstrømning, O 2 tilførsel og metabolisme er essentiel da denne sikrer, at enhver stigning i muskelarbejde er præcist matchet af en stigning i O 2 tilførsel. Identificering af kontrolmekanismer, der er vigtige for denne præcise regulering, er således af stor biologisk vigtighed. Nærværende afhandling giver indsigt i interaktioner mellem vasodilatoriske substanser, der er vigtige for vaskulær funktion og regulering af blodgennemstrømning til aktiv skeletmuskulatur i esssentiel hypertension og med aldring og identificerer mekanismer, der ligger bag effekten af fysisk aktivitet på vaskulær funktion. Regulering af blodgennemstrømning til skeletmuskulatur og iltoptagelse i den indledende fase af akut muskelarbejde Størstedelen af de studier, der har undersøgt regulering af blodgennemstrømning til skeletmuskulatur, har fokuseret på hæmodynamiske variabler ved steady-state. I nærværende afhandling blev det fundet, at NO og prostanoider var vigtige for stigningen i blodgennemstrømning i den indledende fase af akut muskelarbejde udført med moderat og høj intensitet, idet blodgennemstrømningen var reduceret med % når disse systemer var hæmmet. Til trods for ens reduktioner i aktiv hyperæmi med farmakologisk hæmning af NO og prostanoid systemerne i den indledende fase af akut muskelarbejde med moderat og høj intensitet, var iltoptagelsen kun reduceret når arbejdet blev udført med høj intensitet. Disse observationer demonstrerer, at en tærskel, hvorfra en reduktion i blodgennemstrømning vil sænke iltoptagelseshastigheden, kan detekteres ved mindre reduktioner i O 2 tilførsel under muskelarbejde med høj intensitet sammenlignet med moderat intensitet, når en lille muskelmasse er aktiv. Dette er formentlig en konsekvens af reduceret blodgennemstrømning og O 2 tilførsel i forhold til iltoptagelse under højintenst muskelarbejde. 65

2 Interaktioner mellem vasodilatoriske substanser og implikationer for aktiv hyperæmi Det er blevet foreslået, at adenosin inducerer vasodilatation ved direkte stimulering af P1 receptorer på glatte muskelceller. I kontrast til dette var der ingen additiv effekt af at hæmme adenosinreceptorer samtidig med at NOS og COX var hæmmet under et-bens sparkearbejde, hvilket indikerer at adenosin bidrager til regulering af blodgennemstrømning til aktiv skeletmuskulatur ved at øge dannelsen af NO og prostanoider. Denne mulighed var i overensstemmelse med, at både plasma og interstitiel adenosin stimulerer dannelsen af NO og prostacyclin. Interstitiel adenosin er formentlig mest vigtig for regulering af aktiv hyperæmi, idet koncentrationen af interstitiel adenosin stiger i relation til blodgennemstrømningen, hvorimod koncentrationen af plasma adenosin ikke ændrer sig. Størstedelen af studier finder, at interstitiel ATP inducerer vasokonstriktion. I skeletmuskulaturen hos rotter inducerer interstitiel ATP vasodilatation ved koncentrationer, der modsvarer dem, der er målt under muskelkontraktion. Da stigningen i koncentrationen af interstitiel ATP er associeret med blodgennemstrømningen indikerer dette, at ATP bidrager til regulering af blodgennemstrømning til aktiv skeletmuskulatur. Interstitiel ATP inducerer vasodilatation via dannelse af NO og prostanoider. Vaskulær fysiologi og essentiel hypertension Essentiel hypertension er associeret med en øget vaskulær modstand og denne sygdomstilstand kunne derfor være associeret med reduktioner i blodgennemstrømning og O 2 tilførsel til aktiv skeletmuskulatur. Dette aspekt af essentiel hypertension blev bekræftet, idet blodgennemstrømning og O 2 tilførsel til arbejdende benmuskulatur var lavere i hypertensive sammenlignet med normotensive individer. Det nedsatte vaskulære respons til akut arbejde var formentlig ikke relateret til en reduceret dannelse af NO og prostanoider eller en ineffektiv sympatolyse. Plasma niveauer af 66

3 ET-1 var højere i hypertensive sammenlignet med normotensive individer, hvilket indikerer at en øget vasokonstriktorisk aktivitet af ET-1 kunne begrænse aktiv hyperæmi i hypertensive personer. Adaptationer til fysisk aktivitet i hypertensive individer Otte ugers aerob træning reducerede blodgennemstrømningen til benet under arbejde i normotensive individer, hvorimod blodgennemstrømningen var uændret i hypertensive individer. Den uændrede blodgennemstrømning i de hypertensive individer afspejler sandsynligvis en forbedring i vaskulær funktion kombineret med en optimeret distribution af blod i musklen og/eller en forbedret blod-myocyt O 2 diffusion. Et uændret bidrag fra NO og prostanoider til aktiv hyperæmi og reducerede niveauer af plasma ET-1 og aktivitet af ET-1 systemet er sandsynlige mekanismer bag den træningsinducerede effekt på vaskulær funktion og aktiv hyperæmi i hypertensive individer. Vaskulær fysiologi og aldring Til trods for indikationer på forringet blod- og O 2 tilførsel i ældre individer inducerede en akut forøgelse i biotilgængeligheden af NO ikke en stigning i blodgennemstrømningen til det arbejdende ben. Dette indikerer, at den aldersrelaterede reduktion i blodgennemstrømning til benet ikke er en effekt af en lavere tilgængelighed af NO. Den lavere blodgennemstrømning kunne være en effekt af en forringet modulering af -adrenerg vasokonstriktion i kontraherende skeletmuskulatur, idet blodgennemstrømningen var reduceret under tyramin infusion i ældre individer. Den reducerede sympatolytiske kapacitet var associeret med et lavere vaskulært respons til ATP infusion og indhold af P2Y2 i skeletmuskulatur. 67

4 Adaptationer til fysisk aktivitet i ældre individer Livslang fysisk aktivitet var associeret med en bibeholdelse af funktionel sympatolyse i det arbejdende ben, hvilket kunne forklare den uændrede O 2 tilførsel og iltoptagelse i disse individer. Livslang fysisk aktivitet var også associeret med et uændret vaskulært respons til ATP infusion sammenlignet med unge inaktive og højere niveauer af P2Y2 i skeletmuskulatur i forhold til ældre inaktive. Denne effekt af fysisk aktivitet kan være vigtig for at bibeholde funktionel sympatolyse med alderen. Essential hypertension, aldring og regulering af blodgennemstrømning til skeletmuskulatur Et stort antal af studier indikerer, at de ændringer der sker i karvæggen i hypertension, er en accelereret form af de ændringer, der observeres ved aldring. I overensstemmelse med dette var blodgennemstrømningen til det arbejdende ben lavere i individer med essentiel hypertension og i ældre. Begge af disse grupper havde højere niveauer af plasma ET-1, men mekanismerne bag reduktionen i aktiv hyperæmi synes at være forskellig, idet en forringet funktionel sympatolyse, højere niveauer af ET-1 i skeletmuskulatur og/eller reduceret vaskulær funktion (bestemt ved vaskulært respons til ACh infusion) potentielt kan være medvirkende til at forklare den lavere blodgennemstrømning i ældre, men ikke i individer med essentiel hypertension. Konklusion ATP og adenosin stimulerer NO og prostanoid systemerne i skeletmuskulatur. Disse interaktioner mellem vasoaktive substanser kan være medvirkende til at forklare den centrale rolle som NO og prostanoider spiller i reguleringen af blodgennemstrømning til skeletmuskulatur. Blodgennemstrømningen til det arbejdende ben var reduceret i hypertensive og ældre individer. Den potentielle forskel i hvilke vasoaktive systemer, der ligger bag denne reduktion i blodgennemstrømning i de to grupper er i overensstemmelse med, at mere end ét system er essentiel 68

5 for den præcise regulering af aktiv hyperæmi. Dette indikerer, at enhver tilstand, der er associeret med en reduceret O 2 tilførsel, skal undersøges uafhængigt. Fysisk aktivitet kan begrænse eller helt modvirke effekten af essentiel hypertension og aldring på vaskulær funktion og aktiv hyperæmi. 69