Jesper Bennike: Noter i anatomi, biokemi, fysiologi og patologi mv. Indholdsfortegnelse

Transkript

1 Indholdsfortegnelse Abnorm respiration og respirationsinsufficiens:... 3 Adenoide vegetationer - polypper:... 6 Akustisk funktionsundersøgelse:... 8 Almene træk af kredsløbets funktioner: Amyloidose: Anamneseark til ØNH: Binyren(mik): Binyrerne: Binyrernes fysiologi: Bitestiklerne: Navn: bitestiklerne, epididymides Blod & lymfoide organer: Blodets luftarter: Blodkar & atherosklerose: Blærehalskirtlen: Brystet: Brystkirtlerne: Bugvæggens kar og nerver: Caecum: Cancer laryngis et hypopharyngis: Cancergenetik: Celletilpasning og celleskade: Cellulær skade: Centralnervesystemet og sanser Colon, mak: Hjertet, de store kar og hjertesækken: Cortex cerebelli: Cortex cerebri: Cytogenetik: Cytogenetik: De accessoriske mandlige kønskirtler: De endokrine kirtler: De kvindelige kønskirtler: Navn: æggestokken, ovarium, oophron De kvindelige kønsorganer, mik: De mandlige kønsorganer, mik.: De ydre kvindelige kønsorganer, mik.: De ydre kvindelige kønsorganer: Den endokrine pancreas: Det føtale kredsløb: Det indre øre, mikroskopisk: Det kvindelige urinrør: Det mandlige kønslem, mak: Det mandlige urinrør: Det somatosensoriske system: Differentialdiagnoser ved tonsilaffektioner: Diffusion: Øret Distal stoftransport: Koncentreringsmekanismen: Embryologi, spermatogenesen: Embryologi, oogenesen: Endokrinologi Energiomsætningen: Energiindtag = energiomsætning ± energideponering Farmako- og økogenetik: Farmakologi: Beskrive de forskellige fordøjelsesorganer og deres relative betydning: Afsnit af fordøjelseskanalen manan.dk Side 1 af 311

2 Enzym Stivelse maltose + maltotriose + α-1,4-maltooligosaccharider + α-grænsedextriner Fordøjelse og absorption: Fordøjelsessystemet: Forholdet mellem ventilation og perfusion: Fosterets udvikling: Galdevejene: Gastrointestinal motilitet: Gastrointestinale sekretioner: Gasudvekslingen mellem blod og væv: Mutationer: Genetik og cancer: Hjertet: Hjertets elektriske aktivitet: Hjertets mekaniske funktion: Hormonal regulering af Ca 2+ - & phosfatstofskiftet: Malignt melanom: Huden og dens derivater: Hår: Hypothalamus & hypofysen: Hypoxi: Hæmodynamik: Hørelsen: Iltforsyning til vævene: Iltoptagelseshastigheden = minutvolumen udnyttelsen Liter/minut I alt Immunogenetik: Kapillærpermeabilitet og mikrocirkulation: Klinisk cytogenetik: Klinisk genetik: Knogler og led: Ledsygdomme: Moderskeden Kredsløbsregulering/det arterielle blodtryks regulering: Kvindens kønsorganer: Kønshormonernes fysiologi: Leveren, mikroskopisk: Leveren, mak: Ligevægtsorganet: Livmoderen Navn: livmoderen, uterus, hyster Luftarternes fysiske forhold: manan.dk Side 2 af 311

3 Abnorm respiration og respirationsinsufficiens: Definere eupnoe, tachypnoe, hyperpnoe, hyperventilation, Kussmauls respiration, hypoventilation, stridorøs respiration, astmatisk respiration og Cheynes-Stokes respiration: Dyspnoe betyder forkert eller abnorm respiration, men bruges normalt til at beskrive en subjektiv fornemmelse af respirationsbesvær. Dyspnoe ses især ved hjerte- og lungesygdomme og kan optræde i alle grader, fra lettere ubehag ved arbejde til den livstruende lufthunger ved kvælning. Mens dyspnoe således er et subjektivt symptom, kan objektivt iagttagelige respirationstyper beskrives med betegnelser som: Eupnoe: normal respiration. Tachypnoe: forøget respirationsfrekvens. Hyperpnoe: en adækvat forøget ventilation som f.eks. ved muskelarbejde; i reglen er både tidalvolumen og frekvens forøget. Hyperventilation: en ventilation der er forøget udover det der er nødvendigt for at vedligeholde luftskiftet ved den forhåndenværende energiomsætning. Hyperventilation medfører således et fald i den alveolære og arterielle P CO2 og en stigning i P O2. Kussmauls respiration: et eksempel på hyperventilation, der manifesteres som en tydeligt forøget regelmæssig respiration der ses ved svære tilfælde af metabolisk acidose. Hypoventilation: en ventilation der er utilstrækkelig til at vedligeholde det normale luftskifte. Den alveolære og arterielle P CO2 er således forhøjet og P O2 er lav. Stridorøs respiration: en hørligt besværet respiration ved forsnævring af de øvre luftveje- kan være både inspiratorisk og eksspiratorisk. Astmatisk respiration: pibende eller hvæsende forlænget eksspiration; ofte synligt besværet med brug af accessoriske respirationsmuskler. Cheyne-Stokes respiration: en periodisk respiration, hvor perioder af hyperventilation gradvist afløses af hypoventilation og vice versa. Definere begrebet respiratorisk insufficiens og redegøre for patofysiologiske mekanismer ved obstruktive og restriktive lungelidelser, herunder typiske ændringer i lungefunktionsprøver ved sådanne lidelser: Svigt af respirationsfunktionen medfører i de fleste tilfælde abnorme arterielle gastensioner. Oftest er der tale om nedsat O 2 -tension, men der kan tillige være forhøjet CO 2 -tension. Forandringerne kan optræde i hvile(absolut insufficiens) eller under arbejde(relativ insufficiens). I nogle tilfælde (med stærkt varierende, evt. dog normale arterielle gastensioner) vil respirationsinsufficiens først og fremmest vise sig ved begrænsning af patientens aktivitetsniveau med dyspnoe(evt. også i hvile). Respirationsinsufficiens kan skyldes lungesygdomme eller lidelser udenfor lungerne. Abnorme arterielle gastensioner kan tillige ses uden at der foreligger respirationsinsufficiens, nemlig ved højre-venstre shunts og ved ændringer i inspirationsluften, som f.eks. i højdeklima. Jf. Warberg defineres respirationsinsufficiens som en situation hvor forholdene i eet eller flere af organismens væv bevirker at cellernes oxidative processer ikke kan forløbe med en hastighed der er forenelig med gendannelse af spaltet ATP. Dette betegnes hypoxi. manan.dk Side 3 af 311

4 Restriktive lungelidelser: Karakteriseret ved nedsat funktionelt lungevolumen, f.eks. på grund af lungeødem, inflammation, fibrose(forøgelse af lungernes bindevævsindhold). Vitalkapaciteten er nedsat. Patofysiologi: - Karakteriseret ved små lungevolumina - Såvel FEV som FVC er nedsat, men karakteristisk er det, at ratio mellem disse er normal eller forhøjet. - Ved forceret eksspiration ses den maximale flowhastighed(peak flow) at være nedsat. Det samme er udåndingsvolumen. - Inspirationen begrænses af nedsat compliance i lungerne eller brystvæggen(eller slaphed i inspirationsmusklerne). Obstruktive lungelidelser: Forsnævring af luftvejene, f.eks. pga. astma, bronchitis, emfysem eller paralyse af stemmelæberne. Tidlig luftvejslukning på grund af øget tonus i bronchiernes glatte muskulatur. Patofysiologi: - Forøgelse af residualvoluminet og størrelsen af den funktionelle residualkapacitet, såvel absolut som udtrykt i procent af den totale lungekapacitet. - FEV er reduceret mere end FVC, hvorved ratio mellem dem falder. Flowhastigheden er nedsat, hvorfor det tager længere end normalt at eksspirere fuldstændigt (folk kan ikke komme af med luften). - Den totale lungekapacitet er abnormt stor, men eksspirationen stopper for tidligt. Redegøre for de fysiologiske aspekter ved cardiopulmonal genoplivning samt ved genoplivning fra hypothermi: Cardio-pulmonal genoplivning: Da hjertestop ledsages af respirationsstop skal hjertemassage og kunstig ventilation(2 tryk + 15 indblæsninger/min) udføres kombineret. Med denne form for førstehjælp er det undertiden muligt at holde patienten i live i op til flere timer. Der er imidlertid tale om en rent henholdende behandling med flere bivirkninger: - Ribbensfraktur(specielt hos ældre med stiv brystkasse) - Minutvoluminet er under selv optimal hjertemassage så ringe, at selv vævenes mest basale iltkrav ikke kan opfyldes. Resultatet kan blive cellebeskadigelse i vitale organer, der kan føre til at patienten ikke kan genoplives eller hvis det lykkes at genoplive ham, med betydelige hjerne-, myocardie- eller nyreskader. - Pneumothorax kan ses, ligesom ruptur af aorta, lever eller hjerte. - Risikoen for udvikling af alvorlige komplikationer stiger med varigheden af hjertemassagen. - Frygt og angstneurose efter vellykket genoplivning kan forekomme(lazarus-kompleks). Af vital betydning ved al hjertestopbehandling er derfor at man, mens patienten holdes i live med kunstig ventilation og hjertemassage, hurtigst muligt sætter ind med behandling der kan oprette normal hjertefunktion, og genoplivning bør kun foretages dersom det skønnes at patienten efter vellykket genoplivning har mulighed for at leve en tålelig tilværelse med en rimelig tidshorisont. Der bør derfor ikke forsøges genoplivning hos patienter med svær, malign inoperabel sygdom, hos patienter med intolerabel tilværelse pga. kronisk sygdom, hos ældede og senile patienter eller hos patienter, der lever på terminalstadiet af en sygdom under i øvrigt maximal behandling. Risikoen for svære hjerneskader er overordentlig stor hvis hjertestoppet har varet mere end 4-6 minutter og i sådanne tilfælde bør genoplivningsforsøg derfor ikke indledes. manan.dk Side 4 af 311

5 Genoplivning fra hypothermi: Ved accidentel hypothermi forstås en utilsigtet nedsættelse af legemstemperaturen. Svær accidentel hypothermi er forbundet med en udtalt depression af aktiviteten af CNS, respiration, hjerte og kredsløb. Slutresultatet er en tilstand der ligner og kan forveksles med død. Symptomer: Sænkning af den centrale legemstemperatur fra det normale(36-37 ) til henimod 34 resulterer i voldsomme kulderystelser samt bleghed og kølig hud som følge af sammentrækning af hudkarrene. Pulsen stiger og blodtrykket øges. Ved yderligere fald i temperaturen bliver patienten tiltagende uklar, slap og apatisk. De grove kulderystelser går over i fin tremor, pulsen bliver langsommere og blodtrykket viser faldtendens. Ved sænkning af legemstemperaturen til under 30 og ned imod udvikles gradvist en tilstand der er karakteriseret ved: - Bleg og kold hud. - Dyb bevidstløshed med ophævede dybe reflekser og lysstive pupiller. - Næsten ophørt respiration med en frekvens på kun 2-3/min og ringe dybde, evt. helt ophør af respiration. - Ufølelig puls og umåleligt blodtryk. - Svage eller uhørlige hjertelyde ved stetoskopi. - Stivhed af muskler og led, der kan simulere rigor mortis. - Ændringer i EKG et. Behandling af hypothermi: Hypothermi beskytter patienten imod følgerne af insufficient kredsløb og respiration ved at nedsætte iltforbruget. På findestedet skal patienten derfor beskyttes imod yderligere varmetab og afkøling ved fjernelse af det våde tøj og indsvøbning i ikke-opvarmede tæpper og evt. isolerende plasticfolie. Patienten skal før og under transporten behandles meget varsomt for at undgå ventrikelflimren og/eller kredsløbsshock. De arterio-venøse anastomoser skal forblive lukkede, hvorfor ekstremiteterne ikke må masseres eller opvarmes aktivt. Under transporten bør patienten have O 2 -tilskud. Den definitive behandling på hospital vil afhænge af hypothermiens grad samt varigheden og karakteren af kuldepåvirkningen: Den let til moderat hypotherme pat.(temperaturer mellem ) som er vågen med insufficient kredsløb og respiration, behandles med passiv opvarmning med tæpper og varme drikke. Den dybt hypotherme patient behandles enten med aktiv og hurtig varmetilførsel eller man kan i visse tifælde vælge at gennemføre en passiv og mere langvarig genopvarmning. Den aktive og hurtige genopvarmning bør ske ved varmetilførsel til kropskernen for at undgå, at den kuldebetingede vasokonstriktion i ekstremiteterne brydes og koldt blod fra disse føres centralt, hvilket kan medføre hjertestop grundet et after drop i den centrale legemstemperatur ved behandlingens start. manan.dk Side 5 af 311

6 Adenoide vegetationer - polypper: Ætiologien er hyperplasi af det lymfoide væv i tonsilla pharyngea i loftet og på bagvæggen af rhinopharynx. Hyperplasi af lymfoidt væv i dette område er et normalt fysiologisk fænomen i barnealderen!! Hvis imidlertid denne hyperplasi er særligt udtalt eller er ledsaget af infektion(hvilket næsten altid er tilfældet) betegnes tilstanden vegetationes adenoides. Infektioner spiller en central rolle ved udviklingen af hyperplasien, men tillige menes faktorer som arv og allergi at være af betydning. Kan findes hos børn i alle aldre, men er hyppigst i alderen 3-8 år. Symptomerne forudgås ofte af infektion i de øvre luftveje. Symptomer: 1. Mekaniske, ved tillukning af choanae og tubaostierne. Medfører nasalstenose med mundrespiration, rhinolalia clausa, snorken og urolig nattesøvn. Okklusion af tubaostierne kan medføre hørenedsættelse som følge af undertryk i mellemøret. 2. Infektiøst betingede. Ofte ses sekretorisk eller suppurativ otitis media. Patienterne har øget tilbøjelighed til forkølelse og sinuitis. Et hyppigt symptom er natlig hoste. Grundet infektion af det adenoide væv er hævelse af lymfeknuder på halsen og i nakkeregionen almindelig. Akut febril adenoiditis er hyppig. 3. Almene. Dels forårsaget af nasalstenose, som bevirker urolig nattesøvn og træthed, dels af de stadige infektioner. Diagnose: En nøje anamnese og objektiv undersøgelse er nødvendig, særligt når man skal tage stilling til spørgsmålet om konservativ eller kirurgisk behandling. Ved inspektion af pharynx kan man undertiden iagttage adenoide vegetationer under bagkanten af den bløde gane. Som en følge af det rumopfyldende adenoide væv kan den bløde ganes bevægelser være kompromitterede. Ved rhinoscopia anterior kan man undertiden gennem meatus nasi communis og choana se det adenoide væv. Ved at lade patienten sige ibis, kan man ofte se vævet blive løftet lidt op ved den bløde ganes kontraktion. Ved rhinoscopia posterior eller fiberskopi ses de adenoide vegetationer som kløftede, røde masser, der dækker loft og bagvæg i rhinopharynx og en del af choanae samt evt. tubaostierne. Behandling: Ved lette og ukarakteristiske symptomer vil man ekspektere. Ved akut febril adenoiditis kan antibiotisk behandling være indiceret. Adenotomi: Adenotomi, fjernelse af de adenoide vegetationer, foretages i 3 til 10-årsalderen og kun undtagelsesvist hos mindre børn. Indikationer: - Sekretorisk otitis media. - Recidiverende akut otitis media. - Recidiverende luftvejsinfektioner - Nasalstenose forårsaget af store adenoide vegetationer. Indikationsområdet er dog indsnævret en del i de senere år, og ovenstående bør nok primært ses som en rettesnor. Kontraindikationer: - Hæmoragisk diatese. - Akut infektion(med mindre denne er fremkaldt af de adenoide vegetationer såsom adenoiditis, sinuitis, otitis media). - Bør undlades hos børn med ganesejlsparese og ganespalte, da indgrebet vil kunne forværre disse tilstande. Operationsteknik: Kan udføres ambulant eller i forbindelse med en kortvarig indlæggelse. Foretages med patienten i liggende stilling i UA. Det adenoide væv skrabes af rhinopharynxvæggen vha. en såkaldt adenotom. Efter operationen lægges barnet i sideleje med hovedet lavt og holdes under nøje observation indtil fuldstændig opvågnen. manan.dk Side 6 af 311

7 Komplikationer: Relativt sjældne, men skal nævnes: - Efterblødning. Skyldes som regel at der er efterladt en rest af det adenoide væv, hvorfor reoperation kan være nødvendig. Efterblødning bør altid føre til hospitalsindlæggelse. - Otitis media suppurativa acuta. - Rhinolalia aperta ses pga. En nedsat funktion af ganesejlet på grund af det operative traume. Endvidere vil ganesejlets bevægelser være indskrænkede som følge af at det tidligere har været tilpasset de hidtidige reducerede pladsforhold i rhinopharynx. - Et latent åbent snøvl kan blive accentueret som følge af operationen. manan.dk Side 7 af 311

8 Akustisk funktionsundersøgelse: Generelt: - En lyd er karakteriseret ved sin frekvens, styrke og varighed. - Menneskets hørbare frekvensområde er Hz, afhængigt af alderen. - Lydstyrken måles i decibel, db, i området db(fra svageste hørbare lyd til lyde, der fremkalder smerte). - Det talte sprog ligger i området Hz. Elementer i undersøgelse af hørelsen: - Hviske- og talestemmeprøve. - Stemmegaffelprøver(Rinne/Weber). - Toneaudiometri. - Recruitment(a.m. Fowler/Metz). - Taleaudiometri. Hviske- og talestemmeprøve: Kan kun give et skøn over patientens hørelse. Under anamneseoptagelsen får man hurtigt en fornemmelse af hvor godt patienten hører. En mere regelret vurdering får man herefter ved at bede patienten gentage ord som undersøgeren siger med forskellig styrke og forskellig afstand til først det ene øre og derefter det andet, idet man samtidig okkluderer det modsatte øre med et tragustryk. Som prøveord benyttes en række sammensatte talord mellem 21 og 99. Undersøgelsens resultat angives som den største afstand i meter i hvilken alle tal gentages korrekt. Resultatet noteres for højre øres vedkommende over og for venstre øres vedkommende under en brøkstreg, f.eks. 150 cm/15 cm. Man eliminerer muligheden for overhøring ved anvendelse af Baranys larmapparat. Stemmegaffelprøver. Ved supplerende undersøgelse med stemmegaffel kan man i mange tilfælde afgøre om der er tale om en konduktiv(lidelser i øregang, mellemøre og labyrintfenestre) eller en sensori-neural hørenedsættelse(lidelser i labyrint, n. acusticus eller centrale hørebaner og centre). De mest anvendte prøver er Rinnes og Webers prøve. Rinnes prøve: Har til formål at sammenligne luftledningen(hørelsen via det lydledende apparat) og knogleledningen(hørelsen når lyden ledes via kranieknoglerne til det indre øre). Den kan udføres på 2 måder: 1. En stemmegaffel(512 Hz) anslås og holdes tæt på patientens øre. Herefter placeres dens fod med et fast tryk på processus mastoideus, og patienten bedes angive, hvor den høres tydeligst. 2. En mere præcis metode er at holde stemmegaflen foran patientens øre, indtil han ikke længere kan høre den. Herefter sættes den på processus mastoideus, og patienten bedes angive, om han kan høre den igen. Hvis ikke, er luftledningen bedre end knogleledningen. Hvis den atter høres, når stemmegaflen placeres på processus mastoideus, er knogleledningen(kl) bedre end luftledningen(ll). Tolkning af Rinnes prøve: Er LL > KL (kaldet positiv Rinne(+)) fungerer ydre øre og mellemøre normalt. Hvis KL > LL(kaldet negativ Rinne(-)), er der malfunktion af ydre øre eller mellemøre. Rinnes prøve siger intet eller kun lidt om funktionen af indre øre, men er i stedet en undersøgelse af det lydledende apparats funktion. Falsk negativ Rinne: Dette er en faldgrube for den uopmærksomme undersøger. Hos en patient med et svært sensori-neuralt høretab eller døvhed på et øre kan man forledes til at tro, at KL > LL på det pågældende øre. Det drejer sig dog om overhøring til den modsidige bedre eller normalt fungerende cochlea, idet der for praktiske formål ikke er nogen dæmpning over kraniet ved KL. Har man mistanke om en falsk negativ Rinne, gentages prøven med det modsidige øre maskeret med et larmapparat. Patienten vil nu kun høre lidt eller intet på det dårlige øre. Webers prøve: Denne undersøgelse kan anvendes til at bestemme typen af høretab eller hvilket indre øre, der fungerer bedst. Efter at have anslået en stemmegaffel placeres dens fod med et fast tryk på vertex cranii. Patienten bedes herefter oplyse om lyden høres i midten(weber neutral/normal) eller til én af siderne(weber lateraliseres). Ved en konduktivt høretab lateraliseres Weber til det dårligst hørende øre, hvorimod Weber lateraliseres til det bedst hørende øre ved et sensori-neuralt høretab. manan.dk Side 8 af 311

9 Såfremt Rinne er negativ på det ene øre og Weber lateraliseres til det modsidige, skal det overvejes om patienten har et sensori-neuralt høretab på førstnævnte øre, og at Rinne dermed er falsk negativ. Med andre ord kan Webers prøve altså anvendes til at afgøre tilstedeværelsen af en falsk negativ Rinnes prøve. Toneaudiometri: Ved toneaudiometri fås n måling af hørelsen ed luft- og knogleledning. Målingsresultaterne er dog afhængige af patientens compliance. Undersøgelsen bør foretages i et lydtæt rum. Toneaudiometri foretages med et audiometer, som er et apparat, der kan frembringe rene toner i området fra Hz ved variable lydstyrker. Lyden overføres til patienten via hovedtelefoner(for LL) eller via elektroder(en vibrator) placeret på processus mastoideus(for KL). for hver frekvens øges lydstyrke, indtil patienten angiver at kunne høre lyden. Herefter noteres værdierne i et audiogram, visende høretabets størrelse i db. Decibel beskriver lydenergiens relative intensitet på en logaritmisk skala. 0dB er defineret som den svageste hørbare lyd hos en normalt hørende. Når man undersøger KL på et øre med toneaudiometri, er det af afgørende betydning, at det andet øre er maskeret med smalbåndsstøj for at eliminere overhøring. Recruitment: Den subjektive fornemmelse af lydstyrke betegnes loudness. Ved nogle lidelser tabes skelneevnen over en vis lydstyrke. Dette forudsætter som regel tilstedeværelsen af recruitment, der er en abnorm øgning af lydopfattelsen, der gør at lyde over en vis kritisk styrke pludselig opfattes som ekstremt høje. Tilstedeværelsen af recruitment tyder på en cochleær lidelse, og dets påvisning har derfor betydning i differentialdiagnostikken mellem sensori-neurale hørenedsættelser forårsaget af lidelser i cochlea og lidelser, hvis årsag findes retrocochleært, som f.eks. et acusticusneurinom. Taleaudiometri: Denne undersøgelse måler evnen til at skelne ord, der udtales ved forskellig lydstyrke. Hvert øre undersøges for sig. En forudindspillet ordliste afspilles for patienten med varierende lydstyrke via audiometeret. Den procentuelle del af ordene der misforstås ved det mest behagelige lydniveau, noteres som DL(Discrimination Loss eller skelnetab). Den lydstyrke hvorved man hører 50% af ordene noteres som SRT(Speech Reception Threshold), der vanligvis ligger på niveau med gennemsnittet af tonemålinger for talefrekvenserne(500, 1000, 2000 Hz). Andre undersøgelsesmetoder omfatter tympanometri, hvorved mellemørets stivhed(impedans) og ERA(electric response audiometry). manan.dk Side 9 af 311

10 Almene træk af kredsløbets funktioner: Beskrive kredsløbets generelle organisation mht. parallelt og serieanbragte kredsløbsafsnit: Kredsløbet består af hjertet og blodkarrene. Hjertet er opdelt i en højre halvdel, der modtager blod fra periferien og pumper det videre gennem lungerne, og en venstre halvdel der modtager det iltede blod fra lungerne og pumper det ud i det systemiske kredsløb. Trods betegnelserne lungekredsløb og systemisk kredsløb er der reelt kun tale om eet kredsløb og hjertet beskrives bedst som to pumper anbragt i serieforbindelse. I kredsløbet er de fleste organer anbragt parallelt i forhold til hjertet, men i enkelte tilfælde er der tale om en serieforbindelse(den del af tarm-, pancreas- og miltgennemblødningen der ledes gennem leveren). Om sådanne serieanbragte kredsløbsforbindelser anvendes udtrykket portalkredsløb, der genfindes i den vaskulære forbindelse mellem hypothalamus og hypofyseforlappen. Redegøre for at kredsløbets hovedfunktion består i stofudveksling mellem blod og væv: Kredsløbet har flere vigtige funktioner, men den væsentligste består i stofudveksling mellem celler og kroppens indre og ydre overfade, eller mellem celler og væv. Af andre funktioner kan nævnes bortledning af varme og funktion som kommunikationsmedium i forbindelse med transport af hormoner o.lign. samt transport af næringsstoffer fra MT-kanalen til andre væv, primært leveren. Angive normaltal for det totale blodvolumen og dets fordeling på forskellige karkategorier: KARAFSNIT Blodindhold i liter % af totalt blodvolumen Hjertet 0,44 5 Aorta, arterier, arterioler 0,55 11 Kapillærer 0,22 5 Venoler, vener 3,85 67 Lungekredsløb 0,44 12 Totalt blodvolumen 5,5 100 Redegøre for reguleringen af erythropoiesen: Erythropoiesen reguleres ved hjælp af stoffet erythropoietin(epo), der overvejende dannes i nyrerne og stimulerer dannelsen af erythrocytter ved at påvirke differentiationen af stamceller i knoglemarven. Dannelsen af erythrocytten tager 7-10 dage. Erythropoiesen er afhængig af flere faktorer, bl.a. jern, vitamin B 12 og folsyre og påvirkes desuden af ilttensionen, således at nedsat ilttransport i blodet(lav po 2 og Hgb) stimulerer erythropoiesen. Frigørelsen af erythropoietin stimuleres desuden via nyrernes sympatiske innervation ved aktivering af β-receptorer. Ved lav ilttension i højdeklima dannes flere blodlegemer end normalt og der opstår polycytæmi. Glykoproteinet erythropoietin spiller en vigtig rolle i forbindelse med dannelsen af erythrocytter. Hovedparten(ca. 85%) dannes i nyrernes peritubulære kapillærer, mens de resterende 15% dannes i leveren. EPO bindes til receptorer på stamceller i den røde knoglemarv og stimulerer differentiationen af disse til erythrocytter. Redegøre for metoder til bestemmelse af erythrocyt- og plasmavolumen, samt blodvolumen efter fortyndingsprincippet: Se senere, p. 66 Definere hæmatokrit, iltbindingskapacitet, erythrocytmiddelcellevolumen(mcv), middelcellehæmoglobinkoncentration(mchc) og angive normalværdier for disse, samt for blodets hæmoglobinkoncentration: Hæmatokrit: den brøkdel(vol/vol) af blodet, der udgøres af erythrocytter. Normalværdier hos mænd er 48%, hos kvinder 42%. manan.dk Side 10 af 311

11 Erythrocytmiddelcellevolumen: (MCV = mean corpuscular volume) er det gennemsnitlige volumen af et individs erythrocytter. Størrelsen benyttes til udredning og klassifikation af anæmier. Referenceintervallet er aldersafhængigt. Hos voksne er størrelsesordenen femtoliter(10-15 l), fl. Iltbindingskapacitet: denne størrelse betegner hvor meget ilt der maximalt kan bindes til hæmoglobin. Mennesket indeholder 150 g Hgb pr. liter blod, og 1 g binder 1,34 ml O 2. Dette giver en iltbindingskapacitet på ca. 200 ml O 2 /liter blod eller 20,8 ml/100 ml. Den aktuelle iltmængde i blodet betegnes iltmætning, S O2. S O2 = (O 2 bundet til Hgb/O 2 -kapacitet) 100 Endvidere kan ilt findes fysisk opløst i blod i størrelsesordenen 0,003 ml O 2 /100 ml blod/mmhg P CO2. Denne fraktion er dog ubetydelig under normale forhold og er alene ikke forenelig med livets opretholdelse. Middelcellehæmoglobinkoncentration(MCHC): betegner den gennemsnitlige hæmoglobinkoncentration i individets erythrocytter. Benyttes ved udredning og klassifikation af anæmier. Udtrykkes i mmol/l og beregnes som: MCHC = m/v = 32 pg/95 fl = / = 340 g/l Blodets hæmoglobinkoncentration: hos mænd er gennemsnittet 8-10 mm og hos kvinder 7-9 mm Angive at erythrocytterne er meget eftergivelige: Erythrocytterne er bikonkave af form. Dette tjener to formål, dels sikres en stor deformabilitet, dels en stor diffusionsoverflade. Erythrocytter er i stand til at trænge igennem membranspalter på indtil 0,2 µm til trods for en gennemsnitlig diameter på ca. 7,5 µm. Evnen til at kunne deformeres har blandt andet betydning i forbindelse med Fåhræus-Lindquist effekten hvor erythrocytterne tenderer mod at samles aksialt i kapillæret eller kar med en diameter på mindre end 0,3 mm. manan.dk Side 11 af 311

12 Amyloidose: Def: amyloid er ekstracellulær proteinaflejring i væv, med fælles morfologiske, strukturelle, farvbarhedstræk, men forskellig proteinkomposition. Amyloid er en generisk term der refererer til en gruppe af forskelligartede ekstracellulære proteinaflejringer, der har: - Morfologiske fællestræk. - Affinitet for specielle farvestoffer. - Et karakteristisk udseende under polariseret lys. Alle amyloidproteiner er foldet på en sådan måde at de har visse ultrastrukturelle og fysiske fællestræk. Amyloidaflejringerne er opbygget af mindst 3 bestanddele: - Et sygdomsspecifikt fibrillært protein. Dette kan variere med den underliggende sygdom, men er den afgørende faktor i klassifikationen af amyloidet. - Amyloid P komponent(ap). - Apolipoprotein E - Andre molekylære byggesten deriveret fra basalmembraner. Amyloid kan aflejres enten systemisk(multipelt myelom, inflammatoriske sygdomme) eller lokalt(medullært thyroideacarcinom, type-2 diabetes, pancreastumorer). Klassifikation af amyloidose kan enten ske på baggrund af de kliniske manifestationer eller proteintype. Klinisk klassifikation: opdeles i primær og sekundær amyloidose. Primær amyloidose: tilstedeværelse af amyloid de novo, dvs. uden foregående sygdom. Tilstanden er ofte en forløber for plasmacelle neoplasi såsom multipelt myelom eller andre former for B-celle lymfomer. Sekundær amyloidose: en komplikation til en allerede eksisterende kronisk inflammatorisk sygdom, med eller uden immunologisk basis. Tilstanden kan ses ved sygdomme som rheumatoid arthritis, Mb. Bechterew og SLE, Hodgkins lymfom og renalcellecarcinom. Sekundær amyloidose kan også ses ved lidelser som kompliceres af en kronisk inflammation. Andre sygdomme hvor amyloidose optræder omfatter: - Familiær Middelhavsfeber. - Alzheimers sygdom. - Down syndrom. - Diabetes. - Senil hjerteamyloidose. Klassifikation på baggrund af proteintype: Der skelnes mellem 2 typer, AL amyloid og AA amyloid. Det første A betegner amyloidose, mens det andet bogstav refererer til proteinets specifikke oprindelse. AL amyloid: består som regel af den variable lette kæde på immunoglobuliner af typen Kappa og Lambda. I hver enkelt patienter AL-sekvensen den samme, uanset fra hvilket organ amyloidet er isoleret, men varierer fra patient til patient. AL-formen er almindelig ved primær amyloidose og de sygdomme der hører til denne. Dog udvikler kun 10-15% af patienterne med disse sygdomme AL-amyeloid. AA amyloid: deriveres fra akutte fasereaktanter og er den almindelige form i tilfælde af sekundær amyloidose. AA er et protein på 76 aminosyrer. Disse svarer til de aminoterminale 2/3 af et normalt forekommende serumprotein betegnet serum amyloid A(SAA). Dette er et akut faseprotein, hvis koncentration i serum stiger op imod 1000-fold i tilfælde af en inflammatorisk proces. Aminosyresekvensen i AA er den samme i alle patienter uanset den underliggende sygdom. Morfologiske træk ved amyloidose: Som regel ligger de amyloide fibriller i tæt relation til den subendotheliale basalmembran, primært mellem parenchymcellerne og deres forsynende blodkar. Efterhånden som aflejringerne tiltager i omfang omringes parenchymcellerne og deres blodforsyning afskæres, hvorefter cellerne kvæles og atrofierer. Klinik: Symptomatologien ved amyloidose afhænger dels af den tilgrundliggende lidelse og den type protein der aflejres. manan.dk Side 12 af 311

13 Aflejring i nyrerne: amyloidose med aflejring i nyrerne kan ses hos patienter med multipelt myelom, kroniske og langvarige inflammatoriske tilstande og familiær Middelhavsfeber. Man bør mistænke amyloidose hos disse patienter hvis de udvikler symptomer på nefrotisk syndrom. Progressiv afklemning af glomeruli kan føre til nyresvigt, uræmi og død. Hjertet: hos patienter med systemiske former for amyloidose og hvor hjertesvigt eller cardiomegali er forbundet med lav spænding på et EKG, bør amyloidpåvirkning mistænkes. Tilstanden kan føre til arrytmier og pludselig død. GI-kanalen: ganglier, kar til glat muskulatur og submucosa i gastrointestinalkanalen kan blive sæde for amyloidaflejringer. Patienterne klager ofte over enten diarré eller konstipation. I alle former for systemisk amyloidose er forløbet for alle praktiske formål progressivt og ultimativt fatalt. Patienter med myelom og AL-amyloidose dør i reglen indenfor 1-2 år enten på grund af maligniteten eller på grund af de cardiale og renale komplikationer. Patienter med AA-amyloidose har en bedre prognose, men døden indtræder i reglen i løbet af 5 år grundet hjerte- eller nyresvigt. manan.dk Side 13 af 311

14 Anamneseark til ØNH: Generelt: først anamnese, så objektiv undersøgelse, tentative diagnoser og udredning. Ikke blande sammen! Anamnese: - Hvorfor kommer patienten? - Allergier? - Tidligere(kun væsentlige)? - Tidligere otologisk? - Øvrige organsystemer? - Medicin? - Socialt? Profession, tobak, spiritus mv. Objektivt: (I nævnte rækkefølge!!) 1. Ører 2. Næse 3. Mund 4. Pharynx 5. Larynx 6. Hals Spring IKKE nogen af disse strukturer over!! manan.dk Side 14 af 311

15 Binyren(mik): Binyrerne, glandulae suprarenales, er parrede affladede organer, der er lejret retroperitonealt på bageste bugvæg ved den øvre pol på hver nyre. De måler cm og vejer tilsammen ca. 10 g. Binyren er opdelt i en barkzone og en marvzone. Barkzonen, cortex, udgør ca. 90% af organet, mens marvzonen, medulla, udgør de resterende ca. 10 %. Cortex har en gullig-brun farve, mens medulla er rødbrun. De to dele repræsenterer to forskellige embryologiske og funktionelle dele og kan betragtes som to forskellige endokrine organer. Binyrebarken er livsvigtig! Binyrebarkens histologiske opbygning: Binyren omgives af en tyk kapsel af tæt kollagent bindevæv, hvorfra trabekler når ned i varierende dybde af cortex. I disse trabekler passerer kar og nerver ind til organet. Selve parenchymcellerne i både cortex og medulla omgives af et netværk af reticulære fibre. Binyrebarken opdeles i 3 koncentriske zoner: 1. Zona glomerulosa: består af ret små celler anordnede i afrundede grupper/buede arkader. Kernen er rund og kraftigt basofil og repræsenterer små ansamlinger af ru endoplasmatisk reticulum, med spredte eosinofile klumper. Elektronmikroskopisk ses et veludviklet glat endoplasmatisk reticulum. 2. Zona fasciculata: udgør hovedparten af cortex. Består af radialt ordnede cellesøjler eller cellestrenge, der hyppigst er 2 celler brede. Mellem strengene findes radialt forløbende fenestrerede kapillærer, traditionelt betegnet sinusoider. Cellerne er store og polyhedrale og har en centralt placeret, ret lys kerne. Laget har et skumlignende udseende. Elektronmikroskopisk ses et særdeles veludviklet SER samt talrige lipiddråber(cholesterol). Mitochondrierne er desuden specielle derved at de indeholder lange, snoede tubuli i stedet for cristae. Yderligere ses mindre mængder af RER og et relativt veludviklet Golgi-apparat. 3. Zona reticularis: består af et netværk af anastomoserende cellestrenge, adskilt af sinusoider(strukturelt identiske med fenestrerede kapillærer). Cellestrengene består af en enkelt række af cylindriske celler med et eosinofilt cytoplasma, der indeholder få og små lipiddråber. I dette lag kan forekomme mørke celler, hvis funktion er ukendt. Den typiske zoneinddeling af binyrebarken afspejler også funktionelle forskelle, idet forskellige hormoner syntetiseres i specielle lag. Zona glomerulosa: producerer mineralocorticoider(aldosteron). Aldosteron forøger den tubulære reabsorption af natrium i nyrerne, specielt i de cortikale samlerør. Samtidig forøges udskillelsen af kalium(eneste mulighed for at regulere [K + ] i extracellulærvæsken). Desuden stimulerer aldosteron tilbageresorptionen af natrium og en øget udskillelse af kalium ved dannelsen af sved. Regulerende for afgiften af aldosteron er således [plasmakalium], der har en direkte effekt på cellerne i zona glomerulosa( [K + ] aldosteronafgift). En anden vigtig faktor er den stimulerende effekt af angiotensin-ii, der dannes som følge af reninafgift fra nyrens juxta-glomerulære apparat. Derimod menes zona glomerulosa ikke at være under indflydelse af hypofysens ACTH. Zona fasciculata: producerer glucocorticoider(cortisol). Cortisols vigtigste virkning på det intermediære stofskifte består af en forøget proteinnedbrydning samt en stimulering af gluconeogenesen og oplagring af glycogen i leveren. Desuden stimulerer cortisol frigivelsen af fedtsyrer fra fedtcellerne. Derudover har cortisol omfattende indflydelse på organismens forsvar imod bla. infektioner og stress generelt. Regulationen af cortisolsekretionen udøves næsten udelukkende af ACTH fra hypofysens pars distalis. Zona reticularis: producerer cortisol og forskellige kønshormoner, bl.a. androgener (dihydroepiandrosteron og androstenedion) samt minimale mængder østrogen. Binyremarvens histologiske opbygning: Medulla er ikke skarpt afgrænset fra cortex. Den udgøres af cellestrenge, adskilte af kapillærer og venoler. Cellernes cytoplasma er svagt basofilt og indeholder fine granula. De benævnes kromaffine celler og de indeholder adrenalin og noradrenalin, som de syntetiserer, oplagrer og secernerer. Det er muligt ved forskellige immunhistokemiske metoder at adskille noradrenalinholdige celler fra adrenalinholdige celler. Elektronmikroskopisk ses et veludviklet RER og Golgiapparat, men mest karakteristisk er et stort indhold af membranbegrænsede granula. Ca. 90% af cellerne er adrenalinholdige og ca. 10% er noradrenalinholdige. Udover de kromaffine celler indeholder binyremarven sympatiske ganglieceller, der kan forekomme enkeltvis eller i små grupper. Binyremarven er ikke livsnødvendig! Det vigtigste hormon som dannes i binyremarven er adrenalin, idet noradrenalin tillige frisættes fra sympatiske nerveender og derfor i binyremarven kan opfattes som et forstadium til dannelsen af adrenalin. Adrenalin er kendt under navnet flugthormonet, idet det udøver en række virkninger relateret til stresssituationer. Det stimulerer hjertemuskulaturen ved at øge hjertefrekvens og minutvolumen gennem en virkning på adrenerge β 1 - receptorer. Adrenalin påvirker den tværstribede skeletmuskulatur ved at øge gennemblødningen(adrenerge β 2 - receptorer). Desuden virker adrenalin relaxerende på de glatte muskelceller i bronchierne, og dermed manan.dk Side 15 af 311

16 bronchodilaterende. Dertil kommer en række virkninger på det intermediære stofskifte. Således stimuleres glykogenolysen i leveren, hvorfor blodsukkerkoncentrationen øges. I fedtceller øges lipolysen. Binyrernes blodforsyning: Binyren modtager sin arterielle forsyning fra mange små grene der kommer fra a. suprarenalis superior(a. phrenica inferior), a. suprarenalis media(aorta abdominalis) og a. suprarenalis inferior(a. renalis). De mange grene gennemborer kapslen og danner et subkapsulært plexus. Herfra afgår cortikale og medullære arterier. De cortikale arterier forsyner sinusoiderne i cortex, der tømmer sig i samlevener på den cortico-medullære grænse, da der ikke er noget venesystem i cortex. De medullære arterier løber i bindevævstrabeklerne i cortex direkte til medulla, hvor de grener sig op i et rigt kapillærnet(fenestrerede) omkring de kromaffine celler. Venerne i medulla forener sig i én stor vene der træder ud sv.t. hilum som v. suprarenalis. Binyrens innervation: Binyrens innervation udgøres helt overvejende af præganglionære synaptiske tråde, der når organet med nn. splanchnici og danner et plexus i kapslen. Fra kapslen løber trådene via trabeklerne til medulla, hvor de danner typiske synapser med de kromaffine celler. Disse kan således opfattes som modificerede postganglionære nerveceller og er ligesom disse udviklet fra crista neuralis. Svarende hertil er transmitteren i synapserne med de kromaffine celler acetylcholin som i den ganglionære transmission i det autonome nervesystem i øvrigt. Histogenese: Cortex udvikles fra det mesodermale coelomepithel på urogenitalkammen fra 6. føtaluge(føtale cortex). Disse bliver til den såkaldte føtale cortex Medulla opstår i 7. føtaluge som følge af en indvandring af celler fra nærliggende sympatiske ganglier, deriveret fra crista neuralis, til medialsiden af binyreanlægget. De danner her en celleklump, som efterhånden omsluttes af den føtale cortex og differentierer til de kromaffine celler i medulla. Herefter opstår der på ny fra coelomepithelet en samling celler der omslutter den føtale cortex og bliver til den definitive cortex. Uddifferentieringen af zonerne i denne er først afsluttet i leveår. Hos fostret er binyrerne meget store pga. den store føtale cortex, hvis fysiologiske opgave er at producere østrogenforstadier(omdannelsen af C-21 C-19-steroider) som i placenta konverteres til østrogener. Allerede kort efter fødslen tilbagedannes den dog, således at den er næsten forsvundet ved afslutningen af 1. leveår. Ved beskadigelser af binyrebarken har zona glomerulosa en meget stor regenerativ evne og kan erstatte store dele af zonae fasciculata et reticularis efter fjernelse af disse. Til gengæld har medulla ingen evne til regeneration pga. oprindelsen fra neuroektodermen. manan.dk Side 16 af 311

17 Binyrerne: Navn: Binyrerne, gll. suprarenales. Funktion: endokrint organ m. produktion af hormoner, dels glukocorticoider, dels mineralocorticoider samt catecholaminer. Det isolerede organ: Overfladen: glat, ofte med enkelte lave folder(lobuleret). Konsistens: blød Form, størrelse og inddeling: Den højre binyre er tresidet prismatisk, den venstre minder om et appelsinstykke. Dimensionerne er 1*3*5 cm. Og vægten pr. binyre andrager ca. 5 g. Farven er rødgul. Binyrerne inddeles i facies renalis, anterior og posterior. Facies renalis: har på begge sider relation til nyrens øverste pol samt den øverste del af facies ant. og margo medialis. Som regel strækker den venstre binyre sig længere caudalt på nyrens margo medialis end den tilsvarende højre. Facies anterior: På højre binyre har facies anterior medialt relation til v. cava inf., lateralt til leveren. Facies posterior: relation til diaphragma. På venstre side er den øverste del af facies anterior peritonealbeklædt og ligger i bagvæggen af bursa omentalis bag ventriklen. Nedadtil har facies anterior relation til pancreas. Facies posterior har ligesom på højre side relation til diaphragma. Antero-caudalt findes på hver binyre en lille hilum hvor v. suprarenalis træder ud. Organets indre struktur: Binyren er opdelt i hhv. en bark- og en marvzone. Cortex udgør ca. 90 % og har en lys gulbrun farve. Barken er nødvendig for livets opretholdelse. Marven udgør de resterende 10 % og farven er mørk rødbrun. Marven er ikke livsnødvendig. Se i øvrigt mik-noter. Udvikling: I binyren er bark og marv udviklet fra forskellige dele: Barken er udviklet direkte fra det mesodermale coelomepithel i nær relation til den nephrogene streng. Marven udvikles fra neuro-ektodermen i forbindelse med sympaticusanlægget. Cellerne fra crista neuralis vokser frem langs de forreste spinalnerverødder og invaderer barken for så at blive omsluttet af den. I føtallivet er binyrerne ganske store og sågar større end nyrerne. Accessorisk binyrevæv forekommer i variable mængder og findes som accessoriske binyrer, oftest i relation til de egentlige binyrer, men kan findes så langt væk som i bækkenet. Kar- og nerveforsyning: Binyrerne er smm. glandula thyroidea det bedst vaskulariserede væv i organismen ifht. størrelsen. Binyrerne forsynes typisk fra tre forskellige arterier: a. suprarenalis superior(a. phrenica inferior), a. suprarenalis media(aorta abdominalis) og a. suprarenalis inferior(a. renalis). Variationer ses hyppigt. Det venøse afløb sker via blot en enkelt v. centralis, der forlader hilum suprarenalis som v. suprarenalis. På højre side ender den direkte i v.cava inf., mens den på venstre side ender i v. renalis sinistra. Lymfekarrene ender i lymphonodi lumbales. Nerverne forsyner udelukkende marvsubstansen, som forsynes med sympatiske grene, hovedsageligt fra plexus coeliacus. Stimulation af nerverne medfører øget adrenalinafgift. Binyremarven kan betragtes som et fremskudt ganglion. Der er ikke påvist nogen innervation af binyrebarken. manan.dk Side 17 af 311

18 Binyrernes fysiologi: Binyren opdeles anatomisk og fysiologisk i en yderzone, cortex, og en inderzone, medulla. De to zoner er såvel udviklingsmæssigt som funktionelt forskellige, idet cortex udvikles fra mesodermen og dels producerer glucocorticoiderne, cortisol og corticosteron, dels mineralocorticoidet aldosteron, samt forstadier til kønshormonerne, androgener og estrogener. Medulla udvikles fra sympatiske gangliers neuroektodermale celler og producerer catecholaminhormonerne adrenalin og noradrenalin. Glukocorticoiderne er livsvigtige hormoner på grund af deres indvirkning på kulhydrat- og proteinmetabolismen. Mineralocorticoidet aldosteron spiller en afgørende rolle for organismens regulering af natrium- og kaliumbalancen samt for reguleringen af kroppens ekstracellulære væskefase, ECV. Kønshormonerne bidrager væsentligt til opretholdelsen af de sekundære kønskarakterer. Binyrens cortex inddeles i 3 zoner, zona glomerulosa(aldosteron), z. fasciculata(cortisol) og z. reticularis(androgener), hver producerende overvejende en af ovennævnte hormoner. Alle hormoner der syntetiseres i binyrens cortex repræsenterer kemiske modifikationer af en steroidkerne(fig.51-2, p.931). Forstadiet til samtlige adrenocortikale hormoner er cholesterol, der optages aktivt fra plasma af binyrecellerne. Specifikke plasmamembranreceptorer binder såvel LDL som HDL, der er rige på cholesterol. Cholesterol transporteres ind i cellerne ved endocytose, hvorefter mikrotubuli transporterer denne til cytoplasmatiske vakuoler, i hvilke størstedelen af cholesterolen esterificeres og oplagres. En mindre mængde cholesterol syntetiseres i cellen udfra acetylcoa ad den sædvanlige biokemiske pathway, en under basale omstændigheder er den væsentligste kilde til hormonsyntese den fra plasma optagne cholesterol. Når produktionen af corticosteroider stimuleres af ACTH, vil den oplagrede, esterificerede cholesterol være den væsentligste donor. De fleste reaktioner fra cholesterol til aktive hormoner involverer cytochrom P-450 enzymer, der er blandede oxygenaser der katalyserer steroid hydroxyleringer. Disse hydrofobiske hemoproteiner findes i det endoplasmatiske reticulums og de mitochondrielle cristaes lipofile membraner. Molekylær oxygen spaltes, således at det ene oxygenatom indsættes mellem et carbonatom og et hydrogenatom i steroidringen. Det andet oxygenatom reduceres af hydrogen til H 2 O. NADPH og i en vis udstrækning NADH, der dannes ved oxidation af forskellige substrater, er de vigtigste donorer af hydrogen. Et flavo-protein enzym, adrenoxin reductase, og et jernholdigt protein, adrenoxin, virker som intermediater i overførslen af hydrogen fra NADPH til cytochrom P-450 enzymerne. Syntesen af glukocorticoider foregår primært i zona fasciculata, med et mindre tilskud fra zona reticularis. Hos mennesket er cortisol det dominerende glukocorticoid, dog kan corticosteron overtage cortisols rolle og funktioner hvis cortisolpathway en blokeres. Reaktionssekvenserne for syntesen af glukocorticoider kan opskrives i 5 trin: 1. Esterificeret cholesterol hydrolyseres og den frie cholesterol transporteres fra oplagringsvakuolerne til mitochondrierne. 2. Cholesterolen transporteres over den ydre mitochondriemembran til den indre mitochondriemembran, hvor det første P450 enzym, P-450 SCC er placeret sammen med adrenoxin reductase og adrenoxin. 3. Initialreaktionen der omdanner cholesterol til 5 -pregnenolon, katalyseres af et sidekæde-kløvende enzym, P- 450 SCC, også betegnet 20, 22-desmolase. Det intramitochondrielle kompleks udfører successive hydroxyleringer, efterfulgt af spaltning af cholesterol-sidekæden pregnenolon føres til ER og omdannes her til 11-deoxycortisol ved successive trin: 5 -pregnenolon progesteron 17-OH-progesteron 11-deoxycortisol deoxycortisol føres tilbage til mitochondriet og hydroxyleres i 11-positionen, hvorefter det færdige cortisol diffunderer ud af mitochondriet, ud af ellen og over i plasma. Da cortisol, i sin egenskab af steroidhormon, ikke kan opbevares i sekretoriske granula må hele synteseprocessen startes ved et forhøjet krav om cortisol fra organismen. Androgener og østrogener: syntesen af kønshormoner foregår primært i zona reticularis, hvor de 17-hydroxylerede derivater af 5-pregnenolon danner udgangspunkt for produktionen af androgener og østrogener. Den enzymatiske nøglereaktion er i dette tilfælde fjernelsen af C20-21-sidekæden, foretaget i en mikrosomal desmolase-lignende reaktion, efterladende henholdsvis dihydroxy-epiandrosteron(dhea) og androstenedion. Denne reaktion katalyseres af det samme enzym, P-450 C17, der katalyserer den foregående 17-hydroxyering. manan.dk Side 18 af 311

19 DHEA sulfateres af et specifikt enzym(sulfotransferase) med 3 -fosfoadenosin 5 -fosfosulfat som fosfatdonor. DHEA- S, DHEA og androstenedion er de væsentligste androgenforstadier der produceres af binyrerne. Alle disse stoffer er svage androgener i sig selv, men de omdannes til det langt kraftigere hormon testosteron i perifere væv, hvilket også er tilfældet for det meget potente østrogen, estradiol. Hos kvinder producerer binyrerne 50-60% af den påkrævede mængde androgene hormoner, mens binyrernes produktion har en ringe biologisk betydning for mænd fordi testes producerer store mængder testosteron. Den videre omdannelse af androgenforstadier til østrogener i binyrebarken er dog ikke betydelig før efter menopausen, hvor ovariernes funktioner ophører. Herefter produceres alle kvindens androgenforstadier af binyrerne. Mineralocorticoider: Det væsentligste mineralocorticoid, aldosteron, syntetiseres udelukkende i zona glomerulosa. Reaktionssekvensen fra cholesterol til corticosteron er identisk med begivenhederne i zona fasciculata. Herefter hydroxyleres methylgruppen på C-18 og omdannes til en aldehyd af en mitochondriel P-450 oxygenase og resultatet er aldosteron, som hurtigt frigøres fra cellen. 18-OH-corticosteron er ikke en direkte intermediat, men snarere et biprodukt af den enzymatiske reaktion. Visse stoffer inhiberer steroidsyntesen på forskellige steder i reaktionssekvensen fra cholesterol til cortisol. Et eksempel er Metyrapon, der hæmmer 11-hydroxyleringen(det sidste kritiske trin i cortisolsyntesen). Indgift af dette stof medfører akut cortisolmangel, øget frigørelse af ACTH via negativ feedback samt kraftig ophobning af cortisolforstadiet 11- deoxycortisol. Et andet stof er aminogluthetimid, der hæmmer desmolasereaktionen og dermed al steroidsyntese i binyren. Stoffet har blandt andet været anvendt i behandlingen af brystkræft for at nedsætte østrogenproduktionen. Ketoconazol er et stof der hæmmer adskillige trin i steroidsyntesen og har på denne baggrund været anvendt til behandling af patienter med cortisoloverskud. Regulation af zonae fasciculata/reticularis funktioner: Cortisolsekretionen kontrolleres udelukkende af hypothalamus-hypofyse aksen. Hypothalamus giver via corticotropin releasing hormone(crh) hypofysen besked på at frigøre ACTH, der så igen styrer frigørelsen af glucocorticoider og androgener. Under fravær af ACTH, vil binyrebarkens sekretion ophøre. ACTH udøver sin virkning ved at binde sig til sin plasmamembranreceptor, et trin der kræver tilstedeværelsen af calcium. Bindingen af ACTH inducerer via et G-protein aktivering af adenylyl cyklase og en stigning i den intracellulære camp-koncentration. Denne stigning medfører en række reaktioner der indtræffer dels umiddelbart, dels på længere sigt: Umiddelbare reaktioner som følge af ACTH-binding(15-30 minutter): - Et steroidogent protein øger hydrolysen af oplagrede cholesterolestre. - Et sterol transfer protein øger transporten af cholesterol til den ydre mitochondriemembran. - Et steroidogent akut regulatorisk protein fører cholesterolen til den indre mitochondriemembran, hvor det efterfølgende kan reagere med P-450 SCC, adrenoxin reductase, redoxin-komplekset - Øget pregnenolon produktion Efterfølgende reaktioner på binding af ACTH: - Et steroid hormon inducerende protein øger transkriptionen af generne der koder for P-450 SCC, P-450 C17, P-450 C11, adrenoxin og LDL-receptoren. Det er således klart at alle trin i sytesen af glukocorticoider, fra cholesterol til cortisol udelukkende kontrolleres af ACTH. Det hastighedsbegrænsende trin i reaktionen er transporten af cholesterol fra lipidvakuolerne til det første mitochondrieenzym. ACTH øger cortisolsekretionen med en faktor 2-5. På kort sigt er en plasmakoncentration på 300pg/ml maximalt effektiv for cortisolsekretion. På længere sigt vil hyperstimulation med ACTH dog føre til hyperplasi af binyren og herved vil dens kapacitet for cortisolsekretion kunne stige med op imod en faktor 20. Sekretionen af cortisol udviser en døgnrytme, med et peak lige før man vågner om morgenen og med den laveste sekretion umiddelbart efter påbegyndelsen af slow-wave søvn. Under normale omstændigheder vil døgnkurven for total og frit plasmacortisol omfatte 7-13 pulssekretioner af cortisol. Koncentrationen af plasmacortisol øges som følge af forskellige former for stress såsom kirurgiske indgreb, brandsår, infektioner, feber, psykoser, angst, fysisk udfoldelse og hypoglykæmi. Binyrebarkhormonernes metabolisme: Størstedelen af den cortisol der cirkulerer i plasma er bundet til transcortin, et corticosteroidbindende α-2-globulin. Hvert transcortinmolekyle binder et molekyle cortisol. Den normale plasmakoncentration af transcortin er ca. 3 mg/dl med en bindingskapacitet på 20µg/dl. Andre 15% findes bundet til albumin og kun 5-10% cirkulerer ubundet i plasma. Halveringstiden i plasma for cortisol er ca. 70 minutter og den metaboliske clearance rate andrager omkring 200 L/døgn. Den mængde cortisol der cirkulerer ubundet i plasma filtreres af nyren, men kun ca 0,3% af den dagligt manan.dk Side 19 af 311

20 secernerede mængde udskilles i urinen, sv.t. ca. 50 µg. Størstedelen af cortisol og det tæt knyttede cortison metaboliseres i leveren. De reducerede metabolitter konjugeres og udskilles i urinen som glucuronider. Cortisolforstadierne progesteron og 17-hydroxyprogesteron metaboliseres til cortoler benævnt hhv. pregnanediol og pregnanetriol. Metabolismen af androgener omfatter reduktion af 3-keton gruppen og A-ringen i leveren. Ved denne proces dannes 2 isomere, androsteron og etiocholanolon, der herefter udskilles i urinen. DHEA-S udskilles udelukkende i urinen. Androsteron, etiocholanolon og DHEA-S udgør tilsammen en stor del af en fraktion der udskilles i urinen, kaldet 17- ketosteroiderne. 2/3 af denne fraktion stammer normalt fra binyrerne og 1/3 fra gonadernes sekretion af androgener. Normale 17-ketosteroidværdier for kvinder ligger mellem 5-14 mg/døgn og for mænd mellem 8-20 mg/døgn. Generelle virkninger af glukocorticoiderne: Intracellulære virkninger af glukocorticoiderne: Cortisol træder ind i cellen uden problemer kva sin steroidnatur og bindes til en glukocorticoid receptor(gr) også kaldet type II GR(mineralocorticoidreceptoren, MR, betegnes type I GR). Når cortisolliganden ikke er bundet passerer receptoren frem og tilbage mellem kerne og cytoplasma. I cytoplasmaet forenes cortisol non-covalent, men med stærk affinitet til sin receptor, der ved bindingen transformeres til et molekyle der kan bevæge sig ind i kernen og binde sig til specifikke glukocorticoid regulatoriske elementer(gre s) på target DNA-molekyler. Når cortisol-gr-komplekset er bundet til en GRE-sekvens induceres en initiering eller suppression af gentranskriptionen. I enhver målcelle er det kun bestemte gener der påvirkes. GR består af 4 identiske subunits og findes i mange forskellige væv, bla. flere forskellige områder i hjernen. Det lader til at opbygningen af GR er den samme i de forskellige væv, men til gengæld varierer dens koncentration mellem de enkelte celletyper, graden af celledifferentiation og fase i cellecyklus(lavest i G-1 og M, højest i S og G-2) ligesom GR nedreguleres af glukocorticoider. Virkninger på metabolismen: I forbindelse med stofskiftet virker cortisol permissivt i bestræbelserne på at skaffe brændstof til organismen. De daglige pulsbølger i cortisolsekretionen støtter den forlængelse af glukoneogenese, lipolyse og ketogenese der er nødvendig for at opretholde metabolisk stabilitet i løbet af natten. Cortisols vigtigste generelle funktion er at det faciliterer proteins omdannelse til glykogen, dvs. øger mobilisationen af muskelprotein til glukoneogenesen ved at accelerere proteinnedbrydning og hæmme proteinsyntese. Selv om de kombinerede kataboliske og antianaboliske effekter af cortisol i normale doser er fysiologisk fordelagtige, vil en kontinuerlig udsættelse for større mængder glukocorticoid efterhånden tømme kroppens proteinlagre primært i muskler, knogler, bindevæv og hud. Protein indtaget via føden kan ikke erstatte det tabte, fordi cortisol inhiberer proteinsyntese. Desuden stimulerer cortisol transformationen af proteolytiske deriverede aminosyrer til glukoseforstadier og herfra videre til glukose. Glukocorticoider er kritiske for overlevelsen i forbindelse med faste hos mennesker og dyr, fordi de sætter gang i proteolysen. Derfor ville patienten sandsynligvis føre til døden kort efter dennes glykogendepoter i leveren var opbrugt, som følge af utilstrækkelig glykogenolyse og resulterende hypoglykæmi. Sekretionen af cortisol stiger kun beskedent i forbindelse med faste, og det er den tidligere udsættelse for et normalt cortisolniveau der initierer forøgelsen af aminosyremobilisationen. Cortisol spiller en lignende rolle i forbindelse med hypoglykæmi induceret af insulin. Selv om den hurtige frisættelse af glykogenolytiske hormoner(glukagon og adrenalin) er ansvarlige for den hurtige tilbagevenden til normale plasmaglukoseværdier, er det den forudgående effekt af cortisol, der fører til opbygningen af tilstrækkelige glykogenlagre, der gør at de andre hormoner kan udføre deres virkninger. Enzymet der katalyserer frisættelsen af glukose fra leveren, glukose-6-fosfatase, er tillige afhængig af cortisol. Til trods for at de vigtigste virkninger af cortisol retter sig mod leverglykogen, vil overskud af hormonet på sigt øge plasmaglukosekoncentrationen. Denne stigning forekommer fordi cortisol er en kraftig antagonist til insulin og dette hormons virkninger på glukosestofskiftet, og dermed hæmmer det insulinstimulerede glukoseoptag i muskel- og fedtvæv og omvender insulinsuppressionen af leverens glukoseproduktion. Cortisol nedsætter vævenes sensitivitet, men ikke det maximale respons overfor insulin. Desuden bremser cortisol transporten af glukosetransportere fra cytoplasmaet til cellemembranen og dermed direkte cellernes glukoseoptag. Lipidmetabolisme: Cortisol spiller også en permissiv rolle i lipidmetabolismen. Selv om cortisol i sig selv har lipolytisk aktivitet er dets tilstedeværelse nødvendig for at bla. adrenalin, væksthormon og andre lipolytiske substanser kan stimulere hydrolyse af oplagrede triglycerider med maximal hastighed. Således tillader cortisol, under faste, en accelereret frigørelse af oplagret energi i form af fedtsyrer og glycerol til brug for glukoneogenesen. manan.dk Side 20 af 311