Hvordan håndteres præmaligne forandringer i mundslimhinden?

Transkript

1 Hvordan håndteres præmaligne forandringer i mundslimhinden? palle holmstrup og mats jontell Præmisser Inden for det odontologiske virkefelt er vi vant til at arbejde med forebyggelse som en af vore væsentligste opgaver. I den sammenhæng bør forebyggelse af livstruende sygdomme have en fremtrædende placering. Da cancer er en af de mest fremtrædende dødsårsager, indgår forebyggelsen af cancer som en vigtig del af tandlægens opgaver. Det sker specielt i forhold til de livsstilsrelaterede cancerformer (fx lungecancer), når tandlægen diskuterer rygevaner med sin patient. Derved berøres også en af de vigtigste risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, der er en anden af de mest fremtrædende dødsårsager. I Danmark diagnosticeres årligt ca. 350 nye orale cancertilfælde, inkl. prolabiecancer. Cancer i mundhulen er således ikke blandt de hyppigste cancerformer, og 95% af alle orale cancere er pladeepitelcancer. Imidlertid antyder nye rapporter, at oral cancer, specielt på tungen, blandt yngre voksne i alderen 20 til 39 år mellem 1960 og 1994 har vist en stigning på seks gange i Europa (1). Desuden medfører behandling af cancer i mundhulen ofte mutilerende indgreb, og en stor del af mundhulecancere har allerede metastaseret på diagnosetidspunktet. For pladeepitelcancer på margo linguae gælder det således i halvdelen af tilfældene. Det fremgår endvidere af en dansk undersøgelse, at 56% af de diagnosticerede og behandlede tumorer var i de fremskredne sta- Odontologi 2007 Munksgaard Danmark, København

2 dier T3 og T4, hvilket viser, at tumorerne diagnosticeres meget sent. Den alvorlige konsekvens af sen diagnostik fremgår af, at 58% af patienter med tumorer i stadium T1 var i live efter et år, mens det kun gjaldt for 18% af patienter med tumorer i stadium T4 (2). Disse forhold understreger betydningen af tandlægens rolle for tidlig diagnostik, der er den helt overlegne prognoseforbedrende foranstaltning. Da en del af mundhulens pladeepitelcancere udvikles i etablerede forstadier, er det desuden væsentligt at identificere disse forstadier og ved intervention forhindre deres udvikling til cancer. I dette lys er det helt utilfredsstillende, at kun 13% af dem, der går til tandlæge i USA, rapporterer, at de har fået undersøgt mundslimhinden. De væsentligste præmaligne forandringer i mundhulen er leukoplaki og erytroplaki. Den mest almindelige af disse læsioner, leukoplakien, har i forskellige undersøgelser vist malign udvikling i 0,13-17,5% af tilfældene (3). De forskellige undersøgelsesresultater skyldes formentlig bl.a. variationer i genetik og livsstil i de populationer, der er indgået i undersøgelserne. Desuden varierer definitionen af oral leukoplaki, som i det væsentlige er en klinisk betegnelse for en overvejende hvid forandring af mundslimhinden, der ikke kan karakteriseres som nogen anden sygdom (4-6). Erytroplaki er det rødlige modstykke til leukoplakien. Det væsentligste spørgsmål i forbindelse med disse læsioner er, om vi kan forebygge cancerudvikling i læsionerne og i givet fald hvordan? Det gældende paradigme om de præmaligne læsioners udvikling af malignitet indebærer, at denne udvikling er relateret til ætiologiske, kliniske, topografiske og histologiske karakteristika. Nyere undersøgelser har imidlertid rejst tvivl om rigtigheden af dele af dette udsagn. Leukoplakibegrebet En leukoplaki, der forsvinder, efter at patienten er ophørt med at ryge, bør ifølge definitionen betegnes tobaksinduceret læsion. 206

3 a b Figur 1. a. Reversibel pimpstenslæsion før rygestop; b. Pimpstenslæsion forsvundet efter tobaksstop. Ikke desto mindre diskuteres rygning som ætiologisk faktor for orale leukoplakier. En af årsagerne er, at en del hvidlige forandringer med leukoplaki som præliminær klinisk diagnose forsvinder, hvis patienten ophører med at ryge. Det er dog ikke muligt altid at forudsige, hvilke af læsionerne der forsvinder efter ophør med tobaksbrug. Et pimpstenslignende udseende (Fig. 1a-b) er sædvanligvis udtryk for reversibilitet, men andre læsionstyper synes ikke at have forudsigelige reaktioner på tobaksophør (Fig. 2a-b). Som de fleste ved, er det dog ikke altid muligt at få patienten til at ophøre med at ryge. Det medfører, at en læsion persisterer i uændret form, uden at en definitiv diagnose kan etableres. Rygning kan altså inducere reversible tobaksrelaterede forandringer, som efter ophør med tobaksbrug forsvinder. Det kan ske i ca. 60% af tilfældene (7, 8). På et tidspunkt kan forandringen imidlertid blive irreversibel pga. genetiske forstyrrelser, og den kliniske konsekvens er da, at diagnosen ændres fra tobaksrelateret forandring til oral leukoplaki. Lignende forhold kan gælde for andre faktorer som fx Candida, der formentlig også kan forårsage leukoplakier. Leukoplakiers baggrund Udviklingen af en oral leukoplaki følger antageligt forskellige udviklingslinjer med baggrund i forskellige genetiske ændringer. 207

4 a b Figur 2. a. Reversibel læsion før rygestop b. Reversibel læsion forsvundet efter rygestop. Disse udviklingslinjer kan variere fra leukoplaki til leukoplaki, og det er dermed formentlig umuligt at identificere en ensartet patogenese for samtlige leukoplakier. Denne antagelse støttes af, at markører for genetiske defekter udtrykkes forskelligt i forskellige leukoplakier. Kombinationer af aktiverede onkogener, tab af og skader på suppressorgener og DNA-reparationsgener medfører skader på den del af genomet, der regulerer celledelingen. Ud over at karcinogener medfører genetiske skader, kan de også direkte påvirke cellereceptorer til en forøget celleproliferation, der i sig selv forøger risikoen for mutationer. Således udgør patogenesen bag orale leukoplakier et netværk af hændelser, der fører til forstyrret celledeling, som i sin mest alvorlige form kan lede til pladeepitelcancer. Det er klart, at dette indebærer vanskeligheder med at afsløre eksakt, hvilke kritiske genetiske hændelser der er en forudsætning for, at en leukoplaki udvikles, hvorfor visse leukoplakier recidiverer efter kirurgisk fjernelse, og hvorfor en del leukoplakier udvikles til cancer. Leukoplakier kan altså skyldes tobaksrygning, om end det er vanskeligt at vise, hvis læsionerne er irreversible, eller de kan være idiopatiske. Hvis læsionerne viser sig at være reversible ved tobaksophør og dermed kan relateres til tobak, betegnes de ikke 208

5 Figur 3. Nodulær leukoplaki på venstre tungerand. leukoplakier. Anbefaling af tobaksophør indgår således som et vigtigt led i håndteringen af leukoplakier. Betydningen af leukoplakiers kliniske udseende, lokalisation og histopatologi Klinisk kan leukoplakier inddeles efter deres udseende i homogene og non-homogene. De sidstnævnte rummer rødlige komponenter, og ofte viser de noduli, som er små halvkugleformede elementer, der oftest er hvidlige, men undertiden rødlige (Fig. 3). Sjældent kan de non-homogene leukoplakier præsentere verrukøse områder. Den kliniske inddeling af leukoplakierne er væsentlig, da tilbøjeligheden til malign omdannelse synes nært relateret hertil. Således viste et norsk studie, at 13,4% af non-homogene leukoplakier udviklede malignitet mod 2,9% af de homogene (9). En helt ny dansk undersøgelse har vist, at 20% af nonhomogene leukoplakier, der blev fjernet ved konventionel kirurgisk metode, udviklede malignitet, mens dette skete for 15% af ubehandlede non-homogene leukoplakier. Tilsvarende udviklede kun 3% af de homogene leukoplakier malignitet, uanset om de blev fjernet kirurgisk eller blot fulgt med regelmæssig indkaldelse og kontrol (10). Sidstnævnte undersøgelse rejser således betydelig tvivl om effekt og berettigelse af kirurgisk behandling af leukoplakier. Der eksisterer det paradigme, at leukoplakier i visse lokalisationer hyppigere udvikler malignitet end i andre lokalisationer. De særlige risikoområder for malign udvikling er margo og facies 209

6 inferior linguae samt mundbund. Visse ældre undersøgelser har således observeret en sådan sammenhæng (11-13), men dette har ikke kunnet bekræftes i nyere undersøgelser (10, 14). Det er i almindelighed accepteret, at tilbøjeligheden til malign omdannelse er nært relateret til de histologiske forandringer i en biopsi fra læsionerne. Jo sværere dysplasi, jo større tilbøjelighed til malign udvikling. Berettigelsen af dette paradigme er imidlertid også betvivlet i nyere undersøgelser (10, 15). Det skyldes, at læsioner med ingen, let, moderat og svær dysplasi alle udviklede karcinom med samme hyppighed (9-11%) uanset dysplasigrad efter kirurgisk behandling og efterundersøgelse i gennemsnit 5,5 år. De læsioner, der ikke blev kirurgisk behandlet, udviklede kun malignitet, hvor biopsien havde vist ingen (2%) eller let dysplasi (14%). Læsioner med moderat og svær dysplasi udviklede således ikke cancer i opfølgningsperioden på gennemsnitlig 6,6 år. Der er dermed rejst betydelig tvivl om det grundlag, der bør anvendes som rettesnor for tilrettelæggelse af behandlingen. Diagnostik og differentialdiagnoser Som en konsekvens af ovennævnte definition skal diagnostikken af oral leukoplaki opdeles i faser. Den tentative diagnose har udgangspunkt i erkendelsen af en hvid plet, der ikke klinisk kan diagnosticeres som nogen anden slimhindeforandring. I praksis er evnen til at ekskludere andre diagnoser afhængig af klinisk erfaring. Det er dog ikke noget problem, da histopatologisk undersøgelse er en forudsætning for at komme frem til en definitiv diagnose. Inden der tages biopsi, skal potentielle ætiologiske faktorer elimineres. Hvis læsionen fx skyldes tobaksvaner, og leukoplakien forsvinder efter tobaksstop, ændres den definitive diagnose til tobaksrelateret læsion. Hvis patienten ikke ophører med sine tobaksvaner, og den histopatologiske undersøgelse viser benign hyperkeratose, bliver den definitive diagnose oral leukoplaki. Det samme gælder, hvis patienten ophører med sine tobaksvaner, og den histopatologiske undersøgelse af en persisterende leukoplaki 210

7 er forenelig med en benign hyperkeratose med eller uden epiteldysplasi. Hvis den histopatologiske undersøgelse resulterer i en anden diagnose, ændres den definitive diagnose fra leukoplaki til den diagnose, den histopatologiske undersøgelse pegede på. Den nævnte fremgangsmåde for klinisk og histopatologisk diagnostik af orale leukoplakier kan også appliceres på erytroplakier. Der knytter sig ikke en entydig histopatologisk beskrivelse til de forskellige typer af leukoplakier og erytroplakier. Epitelet i en homogen leukoplaki er oftest hyperkeratotisk, og den nederste del af epitelet viser hyppigt hyperplastiske forandringer (akantose). Begrebet epiteldysplasi er nært knyttet til orale leukoplakier og erytroplakier. Homogene leukoplakier kan vise epiteldysplasi, selv om dette reaktionsmønster oftest ses hos non-homogene leukoplakier og hos erytroplakier. Epiteldysplasi opfattes i denne sammenhæng som et forstadium til cancer i et flerlaget pladeepitel. Forandringen er i varierende grad karakteriseret af forskelle i cellernes udseende samt tab af cellulær modning og lagdeling, uden at epitelet penetrerer det underliggende stroma. Den rapporterede forekomst af dysplasier i orale leukoplakier varierer mellem 1 og 30%, mens størstedelen af erytroplakierne har dysplastiske forandringer. Leukoplakier kan forveksles med en række andre hvidlige mundslimhindelæsioner. Ved lichen planus er det almindeligt, at mangeårige læsioner udvikler sig til plaktypelæsion, som er en leukoplakilignende, hvidlig ikke-afskrabelig forandring. Differentialdiagnosen hviler på forekomsten af de andre kliniske tegn på lichen planus, dvs. papler eller stregtegninger enten i direkte relation til plaklæsionerne eller andre steder i mundhulen. Lichenoide læsioner, dvs. forandringer i mundslimhinden, der minder om lichen planus, men hvor der kan etableres en kendt årsag til læsionerne som fx ved kontaktallergi pga. fyldningsmaterialer i kontakt med læsionen, kan også minde om leukoplaki. Det samme er tilfældet ved de sjældne lupus erythematosus-læsioner i mundslimhinden, men i disse situationer afgøres diagnosen ved biopsi. 211

8 MANAGEMENT OF ORAL LEUKOPLAKIA (PROVISIONAL CLINICAL DIAGNOSIS) Elimination of possible cause(s) No possible causes(s) (2-4 weeks observation (definitive clinical diagnose)) Good response No response Biopsy (definitive clinical diagnosis) Definable lesion No definable lesion Definable lesion management dysplasia management accordingly no dysplasia accordingly treatment/observation follow-up Modificeret efter van der Waal, Schepman, van der Meij, Smeele (1997). Kindbidning, morsicatio buccarum, der i øvrigt også kan ses på læber og tungens siderand, er en anden differentialdiagnose karakteriseret ved, at overfladen er flosset, og ved at området kan bringes i kontakt med tændernes bidplan. Candidainfektion er også en væsentlig differentialdiagnose, der forudsætter fund af Candida ved dyrkning eller ved skrab fra mundslimhinden. Endelig kan en biopsi også ofte afsløre candidainvasion i epitelets overflade. Imidlertid er ca. halvdelen af alle leukoplakier inficeret med Candida, så fund af denne mikroorganisme er ikke nødvendigvis udtryk for, at læsionen alene skyldes candidainfektion. Efter antimykotisk behandling forsvinder læsioner, der alene skyldes denne infektion, men ofte persisterer der en læsion efter behandlingen, som altid er væsentlig at have in mente i forbindelse med håndtering af leukoplakier. Antimykotisk behandling af non-homogene leukoplakier kan ofte ændre sådanne læsioner til homogene. 212

9 Friktionskeratose er en anden væsentlig differentialdiagnose karakteriseret ved, at der er en fysisk traumatiserende påvirkning af slimhinden. Det kan være en protese, men hyppigt ses også friktionskeratoser i forbindelse med uhensigtsmæssig tandbørstning. Andre mindre hyppige differentialdiagnoser er glasblæserlæsion, der, som navnet siger, optræder hos glasblæsere, og white sponge nævus, som er en genetisk betinget ændring af slimhinden, der fremtræder som hvidlig og korrugeret i store områder. Behandlinger Behandlingsmulighederne for de præmaligne læsioner inkluderer ændring af livsstilsfaktorer som tobaksrygning og alkoholkonsumption (16, 17), indtagelse af retinoider eller antimykotika (18-20), konventionel kirurgisk fjernelse (10, 21-24), kryokirurgi (15, 23, 25-27), laserevaporering (28-30) eller laserexcision (29, 31-33). Udbyttet af disse behandlinger er vekslende, og der er kun få langtidsobservationer og ingen kontrollerede kliniske undersøgelser med sammenligning af behandling/ikke-behandling og randomiseret deltagelse. Efter kirurgisk behandling er recidiv og cancerudvikling ret almindelig (24, 34, 35). Den sidste danske undersøgelse viste således, at 3-20% af henholdsvis homogene og non-homogene læsioner udviklede cancer til trods for kirurgisk behandling, hvilket var hyppigere end for tilsvarende læsioner, der ikke blev kirurgisk behandlet. Den nævnte undersøgelse var dog ikke en randomiseret klinisk undersøgelse, og en sådan eksisterer som nævnt ikke i dag. Undersøgelsesresultaterne må derfor tages med et vist forbehold. Der kan være foregået en selektion ved gennemførelse af behandlingen. Hvad kan vi gøre i dag? Det vigtigste er, at tandlæger benytter en struktureret undersøgelsesteknik, der indebærer, at de præmaligne forandringer bliver diagnosticeret og fulgt med henblik på malignitetsudvikling. 213

10 Ved hvidlige læsioner, hvor der kan være mistanke om en årsag som fx kontaktallergisk reaktion på fyldningsmateriale, friktion fra protese eller tandbørste, forsøges den udløsende faktor fjernet. Hvis læsionen alligevel persisterer, er der tale om en leukoplaki, når andre diagnoser kan udelukkes. Hvis der er tale om en patient, der er ryger, bør tobaksbrug ophøre, men det er traditionelt vanskeligt. Det kan i den sammenhæng være tandlægens rolle at sætte patienten i kontakt med et rygestopkursus eller -vejledning, der ofte kan medføre bedre resultater end tandlægens egen rådgivning. Hvis en læsion persisterer trods tobaksophør med en varighed på over seks måneder, og andre diagnoser kan udelukkes, er der tale om en leukoplaki. Det kan naturligvis ikke udelukkes, at en sådan læsion skyldes tobaksrygning og har nået et point of no return. Der skal altid tages biopsi af persisterende leukoplakier. Non-homogene leukoplakier og erytroplakier bør biopseres uden at afvente reaktionen på tobaksstop. Alle leukoplakier bør herefter følges med intervaller på 3-12 måneder, og ved forværret klinisk udseende, fx udvikling fra homogen til nonhomogen, og ved sårdannelse bør der tages ny biopsi. Hvis det er muligt, kan kirurgisk fjernelse af læsionen diskuteres med patienten. Imidlertid er der så stor usikkerhed om effekten af kirurgisk fjernelse, at det bør præsenteres for patienten som led i opnåelse af informeret samtykke. Uanset om de præmaligne læsioner fjernes uden umiddelbart tegn på recidiv, bør patienterne følges nøje i 5-10 år, idet cancerudvikling ikke kan udelukkes. Patienter med non-homogene leukoplakier og/eller læsioner, der overstiger 200 mm 2 har størst risiko for malign omdannelse, hvorfor de bør kontrolleres med de korteste intervaller, fx hver tredje måned. Kliniske tegn på malignitet De kliniske forandringer, der bør iagttages som mulige tegn på malignitet, er: 214

11 Figur 4. Sår i leukoplaki ved udvikling af malignitet. Figur 5. Noduli i kommissural leukoplaki ved udvikling af malignitet. Sårdannelse (Fig. 4) Opståen af nodulære forandringer (Fig. 5) Opståen af blandede hvide og røde områder (Fig. 6) Opståen af udvækster eller indtrækninger i overfladen (Fig. 7) Opståen af smerte I sådanne tilfælde bør der tages biopsi, og da der er malignitetssuspicio, bør biopsitagningen foregå hos en specialist, dvs. en oral kirurg eller en øre-næse-halslæge. Figur 6. Blandede hvide-røde områder i mundbundsleukoplaki, suspekt for malignitet. Figur 7. Udvækst ved malignitet i leukoplaki på tungeranden. 215

12 litteratur 1 Annertz K, Anderson H, Biorklund A, Moller T, Kantola S, Mork J, Olsen JH et al. Incidence and survival of squamous cell carcinoma of the tongue in Scandinavia, with special reference to young adults. Int J Cancer 2002; 101 (1): Charabi B, Torring H, Kirkegaard J, Hansen HS. Oral cancer results of treatment in the Copenhagen University Hospital. Acta Otolaryngol Suppl 2000; 543: Reibel J. Prognosis of oral pre-malignant lesions: significance of clinical, histopathological, and molecular biological characteristics. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14 (1): Axell T, Holmstrup P, Kramer IR, Pindborg JJ, Shear M. International seminar on oral leukoplakia and associated lesions related to tobacco habits. Community Dent Oral Epidemiol 1984; 12: Axell T, Pindborg JJ, Smith CJ, van der Waal I. Oral white lesions with special reference to precancerous and tobacco-related lesions: conclusions of an international symposium held in Uppsala, Sweden, May International Collaborative Group on Oral White Lesions. J Oral Pathol Med 1996; 25 (2): Pindborg JJ, Reichart P, Smith CJ, van der Waal I. World Health Organization: histological typing of cancer and precancer of the oral mucosa. Berlin: Springer Verlag; Banoczy J, Rigo O. Prevalence study of oral precancerous lesions within a complex screening system in Hungary. Community Dent Oral Epidemiol 1991; 19 (5): Roed-Petersen B. Effect on oral leukoplakia of reducing or ceasing tobacco smoking. Acta Derm Venereol 1982; 62 (2): Lind PO. Malignant transformation in oral leukoplakia. Scand J Dent Res 1987; 95 (6): Holmstrup P, Vedtofte P, Reibel J, Stoltze K. Long-term treatment outcome of oral premalignant lesions. Oral Oncol 2006; 42 (5): Kramer IR, El-Labban N, Lee KW. The clinical features and risk of malignant transformation in sublingual keratosis. Brit Dent J 1978; 144:

13 12 Lesch CA, Squier CA, Cruchley A, Williams DM, Speight P. The permeability of human oral mucosa and skin to water. J Dent Res 1989; 68 (9): Pogrel MA. Sublingual keratosis and malignant transformation. J Oral Pathol 1979; 8 (3): Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral leukoplakia from The Netherlands. Oral Oncol 1998; 34 (4): Saito T, Sugiura C, Hirai A, Notani K, Totsuka Y, Shindoh M, Kohgo T et al. Development of squamous cell carcinoma from pre-existent oral leukoplakia: with respect to treatment modality. Int J Oral Maxillofac Surg 2001; 30 (1): Gupta PC, Murti PR, Bhonsle RB, Mehta FS, Pindborg JJ. Effect of cessation of tobacco use on the incidence of oral mucosal lesions in a 10-yr follow-up study of 12,212 users. Oral Dis 1995; 1 (1): Silverman S Jr., Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer 1984; 53 (3): Boisnic S, Branchet MC, Pascal F, Ben SL, Rostin M, Szpirglas H. [Topical tretinoin in the treatment of lichen planus and leukoplakia of the mouth mucosa. A clinical evaluation]. Ann Dermatol Venereol 1994; 121 (6-7): Scully C. Oral precancer: preventive and medical approaches to management. Eur J Cancer B Oral Oncol 1995; 31B (1): Tradati N, Chiesa F, Rossi N, Grigolato R, Formelli F, Costa A. Successful topical treatment of oral lichen planus and leukoplakias with fenretinide (4-HPR). Cancer Lett 1994; 76 (2-3): Einhorn J, Wersall J. Incidence of oral carcinoma in patients with leukoplakia of the oral mucosa. Cancer 1967; 20 (12): Lumerman H, Freedman P, Kerpel S. Oral epithelial dysplasia and the development of invasive squamous cell carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79 (3): Sako K, Marchetta FC, Hayes RL. Cryotherapy of intraoral leukoplakia. Am J Surg 1972; 124 (4):

14 24 Vedtofte P, Holmstrup P, Hjorting-Hansen E, Pindborg JJ. Surgical treatment of premalignant lesions of the oral mucosa. Int J Oral Maxillofac Surg 1987; 16 (6): Goode RL, Spooner TR. Office cryotherapy for oral leukoplakia. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1971; 75 (5): Poswillo DE. Cryosurgery of the oral mucous membranes. Proc R Soc Med 1975; 68 (10): Tal H, Cohen MA, Lemmer J. Clinical and histological changes following cryotherapy in a case of widespread oral leukoplakia. Int J Oral Surg 1982; 11 (1): Gooris PJ, Roodenburg JL, Vermey A, Nauta JM. Carbon dioxide laser evaporation of leukoplakia of the lower lip: a retrospective evaluation. Oral Oncol 1999; 35 (5): Ishii J, Fujita K, Munemoto S, Komori T. Management of oral leukoplakia by laser surgery: relation between recurrence and malignant transformation and clinicopathological features. J Clin Laser Med Surg 2004; 22 (1): van der Hem PS, Nauta JM, van der Wal JE, Roodenburg JL. The results of CO2 laser surgery in patients with oral leukoplakia: a 25 year follow up. Oral Oncol 2005; 41 (1): Frame JW. Removal of oral soft tissue pathology with the CO2 laser. J Oral Maxillofac Surg 1985; 43 (11): Horch HH, Gerlach KL, Schaefer HE. CO2 laser surgery of oral premalignant lesions. Int J Oral Maxillofac Surg 1986; 15 (1): Thomson PJ, Wylie J. Interventional laser surgery: an effective surgical and diagnostic tool in oral precancer management. Int J Oral Maxillofac Surg 2002; 31 (2): Chiesa F, Boracchi P, Tradati N, Rossi N, Costa L, Giardini R, Marazza M et al. Risk of preneoplastic and neoplastic events in operated oral leukoplakias. Eur J Cancer B Oral Oncol 1993; 29B (1): Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. Laser management of oral leukoplakias: a follow-up study of 70 patients. Laryngoscope 1999; 109 (6):