Verdens dårligste sædkvalitet? eller Kemikalier og kønsudvikling. Poul Bjerregaard Biologisk Institut Syddansk Universitet Odense

Transkript

1 Verdens dårligste sædkvalitet? eller Kemikalier og kønsudvikling Poul Bjerregaard Biologisk Institut Syddansk Universitet Odense

2 Forskellige tegn på problemer med hanlig kønsudvikling observeret i løbet af 1970 erne, 80 erne og 90 erne Både hos mennesker og hos dyr i naturen

3 Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft

4 Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal

5 Sædtal versus fertilitet Sandsynlighed for graviditet pr. ægløsning Koncentration af sædceller (mio./ml 430 par fulgt over 6 menstruationscyk. Bonde et al The Lancet 352,

6 Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme manglende nedsænkning af testikler til pungen

7 Kryptorkisme % med kryptorkisme Danmark Finland Ved fødsel Efter 3 måneder Boisen et al The Lancet, 363,

8 Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi De 4 fænomener er forskellige udtryk for Testikulært dysgenese syndrom

9 Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller

10 Pseudohermafroditisme intersex hos skalle

11 Vitellogeninsyntese som biomarkør for østrogen påvirkning Gonadotropiner Østrogen Lever Æggestok Vitellogenin

12 Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller Kønsudvikling i krybdyr fra Lake Apopka

13 Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller Kønsudvikling i krybdyr fra Lake Apopka Feminisering af hanterner og -måger

14 Østrogenhypotesen Hanlige reproduktionsforstyrrelser og/eller ufuldstændig kønsudvikling skyldes udsættelse for østrogen eller østrogenlignende kemikalier på et tidligt, kritisk tidspunkt i fosterudviklingen Sharpe & Skakkebæk, 1993

15 Mulighed for forstyrrelser i hormonregulering Syntese af hormoner Binding og transport i blodet Vekselvirkning med hormonreceptor Nedbrydning, omsætning eller udskillelse af hormoner

16 Faktorer, der kan påvirke sædcelletal, risiko for testikelkræft, etc.: At være førstefødt Overvægtige mødre Mødres kostvaner Rygende mødre Lav fødselsvægt i det hele taget Overvægt Undervægt

17 Kemikalier med dokumenteret østrogen virkning Alkylphenoler Bisphenol A Parabener UV-filtre Cl-pesticider Naturlige østrogener Syntetiske østrogener

18 Alkylphenolpolyethoxylater Produktion: t per år Anvendelse: som detergent Nedbrydningsprodukt: alkylphenol T ½ i vand: ca. 2 måneder T ½ i fisk: timer Klare beviser for østrogen virkning af grenede oktyl- and nonylphenoler

19 Testis-ova i gonaden fra medaka udsat for 0.1 mg l -1 nonylphenol fra 1 dag efter klækning til 3-månedersalderen Gray & Metcalfe 1997

20 Bisphenoler Nordisk brug: 257 t per år (1996) Hovedanvendelse: epoxy, i plastic Brominerede brandhæmmere (100,000 t/år) Klare beviser for østrogen virkning af Bisphenol A. Knapt så klart for brandhæmmerne

21 Parabener Para-substituerede phenoler Tilsætningsstoffer i bl.a. kosmetik og fødevarer Bruges ofte i kombination Fundet i 99 % af leave on kosmetik produkter Brugt i fødevarer > 60 år: Estimeret indtagelse gennem føden (1984): spædbørn 1-16 mg/kg, øvrige 4-6 mg/kg Metaboliseres meget hurtigt

22 Effekter af parabener hos hanrotter Daily sperm production (mill.) * Butylparaben * * * * Propylparaben * Testosterone concentration (μg l -1 ) Propylparaben Butylparaben * * * Oishi 2001, 2002 Paraben dose (mg kg -1 )

23 Naturlige og syntestiske østrogener 17β- og α-østradiol (E2) Østron (E1) OH O HO HO OH HO 17α-ethinyløstradiol (EE2)

24 Feminiserende effekt af spildevand Især forårsaget af naturlige østrogener og ethinyløstradiol Enkelte steder også af alkylphenoler Tærskelværdi for feminiserende effekt i laboratorieforsøg: 17β-østradiol: ng l -1 Østron: ng l -1 Ethinyløstradiol: ng l -1

25 prøver Kun ferskvand

26 Østrogener i spildevand Det danske, rensede spildevand indeholder generelt mindre østrogen aktivitet end det engelske Bedre rensning i Danmark end i England Men Udledninger fra spredt bebyggelse kan udgøre et problem Helt op til 400 ng østradiolækvivalenter/l De mest følsomme bækørreder feminiseres ved 3-4 ng/l

27 Ikke kun østrogene kemikalier giver problemer Mere og mere fokus på kemikalier med anti-androgen virkning Især på phthalater

28 Hormonforstyrrende stof defineret som : Et udefra kommende stof, som ændrer den endokrine funktion og forårsager skadelige virkninger hos organismen, dens afkom og/eller i (sub)populationer af organismer Endocrine Disrupter Screening and Testing Advisory Committee (EDSTAC)

29 Phthalater Ca. 35 forskellige phthalater markedsføres Hovedanvendelse: blødgørere i plastic 12 phthalater svagt østrogene i reagensglastest-systemer Kun butylbenzylphthalat har vist østrogen virkning i levende dyr Større bekymring for den anti-androgene virkning

30 Dibutylphthalat : høj phthalate-score : lav phthalate-score Swan et al Environ. Health Perspec.

31 Hovedkonklusioner Mennesker: Årsagssammenhænge vanskelige at bevise Stadigt stigende sandsynlighed for sammenhæng mellem de observerede fænomener Visse effekter associeret med bestemte kemikalier For fisk er effekterne observeret i felten og i laboratoriet i overensstemmelse med østrogenhypotesen effekter på populationer?