Forskerne har fået et fantastisk genetisk værktøj i form af CRISPR

Transkript

1 IFF-Nyt Nr. 249 Industrielt Farma og medico Forum IFF Industrielt Farma og medico Forum (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. nyt Forskerne har fået et fantastisk genetisk værktøj i form af CRISPR GMP Updates Karen Ginsbury er tilbage i IFF og giver os den nyeste viden om GMP, den 8. oktober. Læs side 7 GDP kursus Karen Ginsbury er hos IFF og underviser i GDP den 9. oktober. Læs side 8 Fixed dosed combination RA erfagruppen holder i samarbejde med CORS møde den 21. januar. Læs side 6 Forskere fra hele verden har kastet sig over en relativ ny genteknologisk metode, den såkaldte CRISPR, som gør det nemt og billigt at klippe og klistre i gener. Af Kirsten Fink Redigering af gener har altid fascineret forskere og aldrig har det været så billigt og nemt at redigere gensekvenser. Udvikling af redigering i gener startede i 1970 erne, hvor det blev muligt at manipulere DNA med enzymer. Styrede ændringer i DNA er bl.a. medvirkende til, at der er blevet udviklet ny medicin (1,2). I årtier har forskere indført ændringer i DNA et i modelorganismer for at forstå funktionen af bestemte gener og f.eks finde ud af, hvilken rolle specifikke gener spiller for en specifik sygdom. En organismes genom består af milliarder af fire DNA-baser, hvor rækkefølgen af disse baser bestemmer det genetiske udtryk. Stedsspecifikke ændringer i basesekvensen giver enorme muligheder inden for molekylær biologi, medicin og bioteknologi. Forskerne kan simpelthen klippe og klistre i de humane gener efter forgodtbefindende. Alle kan være med. fortsættes næste side... Workshop om Clinical Trial Supply Den 18. september holder IFF en workshop for alle der arbejder med IMP og Clinical Trial Supply. Læs side 7

2 Industrielt Farma og medico Forum, IFF Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: Mail: Web: Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, Næstformand: Gitte Hassan, Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, Lone Cleveland Andersen. Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, Christina Guldberg, ERFA grupper QM-erfagruppen Lone Cleveland Andersen. Drug Device-erfagruppen Ingrid K. Malmberg, Stine Klitgaard Hansen. Regulatorisk erfagruppe Ulla Haagen, IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet.artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 8. oktober 2018 Det er nemt og billigt. Fagre nye verden. Denne forskning er noget af det hotteste i øjeblikket (1,2,3). I de seneste årtier er det gået utrolig hurtigt med redigering i gener. En af de nyeste metoder er CRISPR (udtales crisper), der er en forkortelse for Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats (1). I et palindrom er DNA-base-sekvensen den samme, hvad enten man læser sekvensen fra den ene eller anden ende. Dette muliggør binding til begge DNAstrenge i mål-dnaét. Sammen med disse palindromiske repeats (gentagne sekvenser) anvendes et DNA-klippeenzym, en såkaldt endonuklease, som kan spalte DNA specifikke steder inde i DNA et. Ofte anvendes Cas9, men der findes også andre egnede endonukleaser. Små skridt ad gangen Som så ofte før ligger der en masse forsøg og iagttagelser bag en ny teknik, inden forskerne får en idé om, hvordan tingene hænger sammen. Allerede i 1987 blev gentagne sekvenser, de såkaldte repeats, observeret i bakterier, men forskerne havde ingen idé om, hvilken rolle disse gentagne sekvenser spiller i bakterierne. I 2006 foreslog forskere, at disse repeats i bakterier havde noget at gøre med bakteriens forsvarssystem mod virus. I 2007 fandt man ud af, at en bakteries resistens over for specifikke virus skyldtes tilstedeværelse af særlige sekvenser mellem repeats i specifikke virus og bakteriens eget DNA, de såkaldte spacersekvenser (2). I 2010 blev CRISPR/Cas9-systemet identificeret som værende et bakterielt immunsystem, hvormed bakterien kan angribe et virus og spalte dets DNA. For at dette kan fungere skulle der i bakterien være spacersekvenser mellem CRISPRsekvenserne og bakteriens eget DNA, og man opdagede at disse spacersekvenser skulle matche DNA et i virusset. Det blev også fundet, at man ved indsættelse af nye sekvenser i bakteriekromosomet, kunne få CRISPR/Cas9-systemet til at fungere som et adaptivt immunsystem (2). Dette var vigtig grundforskning på vejen til at udvikle CRISPR-teknikken. I 2012 udkom en epokegørende artikel med Jennifer Doudna fra University of California, Berkley og Emmanuelle Charpentier fra Umeå University i Sverige som medforfattere (4). Forskerne påviste, at Cas9 er en endonuklease, der er i stand til at spalte begge DNA-strenge inde i en sekvens (derfor navnet endonuklease), og at specificiteten af denne proces er afhængig af komplementær binding af CRISPR-RNA/DNA til mål-dna et. Cas9 udviser 2 endonukleaseaktiviteter, som spalter hver deres komplementære DNAstreng. Princippet i CRISPR/Cas9 blev således påvist i 2012, men der var stadig mange trin før CRISPR-metoden var funktionsdygtig i levende celler. Især Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier blev meget berømte for deres forskning. Men forsøgene var udført i reagensglas og ikke i celler. Næste skridt var selvfølgelig at påvise, at CRISPR/Cas9 kunne fungere i levende celler. Zang og et forskerhold fra Broad Institute, MIT, publicerede i 2013, at de havde fået CRISPR til at virke ved redigering af genomet i dyrkede museceller og humane celler (5). En forskergruppe med deltagelse af ovennævnte Jennifer Doudna publicerede også i 2013, at CRISPR kunne bruges til at redigere DNA i humane celler (6). Der var kamp om at komme først med at få CRISPR til at virke i levende celler. Der var meget på spil ikke mindst økonomisk. CRISPR/Cas9- teknologien har gjort det billigt at ændre i gener. Førhen kostede det kr at designe et protein, som kan klippe i DNA på en specifik måde. Med CRISPR/ Cas9 koster det kun 100 kr. Alle kan være med i CRISPR-kapløbet. Man behøver stort set kun almindeligt laboratorieudstyr og en RNA/DNA-sekvens, der kan guide endonukleasen til den ønskede position i mål-dnaét. Sådanne guidesekvenser kan findes i databaser over det humane genom. Det humane genom er klarlagt i alle detaljer i løbet af de seneste 10 år. Men problemet er, at der klippes i mange andre gener end i det gen, man har til hensigt at ramme. Endonukleasen klipper, hvor sekvensen passer, uanset om det er et forkert sted. Herved opstår de såkaldte utilsigtede mutationer. Hvis man ikke kan lokalisere disse mutationer, kan det betyde, at sekvenserne der fører til mutationer, ikke kan korrigeres. Korrektion 2

3 Forskere fra hele verden har kastet sig over en relativ ny genteknologisk metode, den såkaldte CRISPR, som gør det nemt og billigt at klippe og klistre i gener. af forkerte sekvenser i DNA er ellers en procedure, som forskere i dag er rigtig gode til. Det virker både i enkeltceller i kultur og i organismer. Dette er således ikke problemet. Problemet er, at forskerne i dag ikke kan styre CRISPR-proceduren, hvorved der opstår rigtig mange celler, som ikke kan overleve. Denne celledød er i øjeblikket prisen for den manglende styring af CRISPR-proceduren. Nogle forskere har mere eller mindre opgivet at finde ud af, hvordan CRISPR virker (14). Vi bliver nødt til at leve med denne usikkerhed siger professor Luo og afprøve CRISPR i kliniske forsøg, hvor det afprøves på mennesker med en bestemt sygdom (14). Virker det, så er det godt for disse patienter, men det er ikke sikkert,½ at det virker på andre patienter med samme sygdom. Vi er nødt til at afprøve ny medicin på denne måde, siger professor Luo (14). Mennesket er reduceret til at være et forsøgsdyr. Her står diskussionen i øjeblikket. Der er nu taget initiativ til at involvere alle, der har en mening om anvendelsen af CRISPR på mennesker (13). Denne artikel er mit bidrag til en diskussion i Danmark. Hvordan virker CRISPR/ Cas9-systemet? I laboratorieforsøg med CRISPR/Cas9 anvendes en RNA-guide eller DNA-guide til at genkende og binde til specifikke steder i et mål-gen, hvor der er et match mellem RNA-guiden og mål-dna et. I den oprindelige CRISPR-procedure blev RNA/ DNA-guiden udvalgt til at binde til begge strenge i den palindromiske sekvens i mål- DNAét. RNA/DNA-guidemolekylet kan udskiftes med en hvilken som helst RNA/ DNA-sekvens til påvisning af DNA, der kan bindes til dette RNA/DNA. Ved hjælp af oplysninger fra databaser over organismers genom, kan den ønskede sekvens findes, og der kan derefter foretages meget specifikke bindinger af RNA/DNA-guiden til mål-dna et, og dermed kan der udføres specifikke klip i DNA et. Når DNA et er klippet over med en endonuklease, som f.eks. Cas9, kan der tilføjes eller fjernes stykker af DNA et, hvorved der sker en ændring af DNA-molekylet. Her kommer det store problem. Cellen har en mekanisme, der hurtigt lukker hullet. Dette sker ikke særlig præcist og der opstår hyppigt fejl. CRISPR/Cas9-teknikken kan lyde avanceret, men metoden er faktisk langt nemmere og mere effektiv at anvende fortsættes næste side... fortsættes næste side... 3

4 Mange forskere arbejder på at finde metoder til at løse problemet med utilsigtede mutationer. Sådanne løsninger vil antagelig kunne patenteres og være udgangspunkt for anvendt forskning. end tidligere gen-redigeringsteknikker. Desværre opstår der ofte utilsigtede mutationer. Der har været ufattelig stor interesse for CRISPR/Cas9. Selv om teknikken kun er 6-7 år gammel, er der publiceret utallige videnskabelige artikler med relation til CRISPR. De meget ansete tidsskrifter Nature og Science kårede i 2013 CRISPR/ Cas9-teknologien til at være blandt de mest betydningsfulde videnskabelige fremskridt i verden. Den bliver anset for at være det vigtigste genetiske værktøj siden opdagelsen af PCR-teknikken, som revolutionerede opformering af DNA-stykker. Dette førte til en hel ny verden af genteknologiske opdagelser (grundforskning) og opfindelser (anvendt forskning). Men ligesom ved de tidligere genterapiforsøg, kan der ske uventede genetiske ændringer ved CRISPR/Cas9. Man taler især om off-target effekter, hvor den ønskede ændring f.eks. sker andre steder end der, hvor man havde planlagt det, og hvorved der kan opstå utilsigtede mutationer. I et omfattende studie fra 2017 var off-target -effekter hovedformålet for studiet, for at kunne karakterisere utilsigtede mutationer (7). I studiet opstillede forskerne ved hjælp af gen-databaser en liste over 7444 publicerede hel-genomsekvenser. Ud fra 30 sygdomsrelaterede DNA-sekvenser lavede man en liste med næsten 3000 sekvenser, som var kendte og havde været udvalgt som guide-rna i CRISPR/Cas9 til styring af redigering i én af de 30 sygdomme. Herefter undersøgte forskerne, om nogle af de 7444 udvalgte normale sekvenser havde en sekvens, der afveg fra de forventede sekvenser kendt fra sygdomsrelaterede sekvenser. Forskerne fandt en række varianter, som i levende celler ville påvirke resultatet af et CRISPR/Cas9 relateret forsøg. Hvis disse varianter ligger i gener, der er vigtige for cellefunktioner, f.eks. tumorundertrykkende-gener, kan dette føre til kræft (7). Sådan kan forholdsvis simple metoder medvirke til kræftsygdom. Værktøjer til at undgå offtarget -effekter Cas9-enzymet introducerer som sagt et brud i begge DNA-strenge. Dobbeltbrud i arvemassen er farligt for en celle, og cellen vil straks forsøge at reparere dobbeltbruddet. Ved denne proces kan der opstå mutationer, f.eks indsættelse eller fjernelse af DNA-baser i mål-dna et (8,10). En del af disse mutationer kan være fatale for cellen. Japanske forskere har udviklet en modificeret Cas9, som kun laver brud i én af DNA-strengene. Med den modificerede Cas9 fremkaldte forskerne ét brud i målgenet og ét i donor-dna og kunne på denne måde styre ændringer i mål-genet på mere sikker måde (9). Med det modificerede Cas-enzym blev antallet af off-target - hændelser i et forsøg nedsat fra 90% til 5% (9). Denne metode er nu meget udbredt. Der er også udviklet andre metoder, hvormed antallet af off-target -hændelser kan nedsættes. Angrebsvinklerne er ret forskellige i et kapløb om at komme først med en sikker metode. Den første der indleverer en patentansøgning på opdagelsen, ville have de bedste kort på hånden, når patentrettigheder skal afklares om en del år senere. Det er kendt, at patentbehandlingen bliver meget kompliceret, når opfindelser ligger tæt på hinanden. En metode, der lokaliserer en utilsigtet mutation i humane gener vil være guld værd Den 27. juli 2018 publicerede Richardsens forskningsgruppe ved University of California, Berkely, USA en metode til at lokalisere CRISPR-indsættelse af nye DNA-sekvenser i bestemte gener (3). Dette er en epokegørende opdagelse, da kendskabet til dette gør det muligt at lokalisere indsatte sekvenser i genomet. Når mutationen er fundet, har forskerne i mange år haft værktøjer til at rette sådanne mutationer. Men det forudsætter som sagt at man kan lokalisere mutationerne. Problemet med CRISPR opstår, fordi der ved den oprindelige CRISPR-metode kun lokaliseres et meget lille antal af de opståede mutationer, hvis man ikke lige forsker i et gen, hvis ukorrekte udtryk giver ophav til en bestemt sygdom. I artiklen fra 27. juli 2018 beskriver Richardsen og kollegaer, hvordan det er lykkedes dem at afklare samspillet mellem CRISPR og en bestemt alvorlig og arvelig sygdom, nemlig Fanconi anæmi (3). Fanconi anæmi-pathway involverer 21 gener, som alle er vigtige for at sygdommen kommer til udtryk (3). Opstår der en mutation i blot ét af disse gener, kan knoglemarven ikke danne nye blodlegemer. Med udnyttelse af beskrevne opdagelse kan mutationer i Fanconi anæmi korrigeres og sygdom undgås (3). Her bliver en opdagelse transformeret til anvendt forskning. CRISPR muliggør 4

5 efter forskergruppens mening korrektion af uønskede mutationer i specifikke gener, der fører til sygdom, f. eks. kræft. Anvendelser af CRISPR/Cas9- teknologien Anvendelsesmulighederne af CRISPR/ Cas9 er mange, idet metoden er økonomisk favorabel, og metoden er nem og hurtig. Før anvendte forskerne relativt få typer af modelorganismer, såsom mus og bananfluer. Der har i lang tid været detaljerede procedurer til rådighed til udførelse af genetiske manipulationer i disse modeldyr. I 2015 skete der noget, der skabte enorm debat. Her annoncerede kinesiske forskere, at de for første gang nogensinde havde modificeret gener i befrugtede humane æg (11). Når genmodifikation udføres på et befrugtet æg, medens det stadig er i enkeltcellestadiet, vil alle celler i det voksne individ have det modificerede arveanlæg, og ændringen vil nedarves. Utilsigtede bivirkninger vil dermed også nedarves. Kinesernes forsøg med humane befrugtede æg påviste, at det hastede med regulativer på området. Der blev i medierne skrevet om, at designerbabyer snart var på vej. I december 2015 blev der afholdt et vigtigt regulatorisk møde i Washington D.C. med deltagelse af forskere og myndighedsrepræsentanter fra bl.a. USA, Kina og England for at diskutere etiske og videnskabelige problemer og muligheder for regulatoriske tiltag i relation til CRISPR-baseret genom-redigering i det humane genom. Forskning i udnyttelse af CRISPR fortsatte, men kun på befrugtede æg/ fostre, der ikke var beregnet til implantering i en livmoder. Men blev denne grænse overholdt? Perspektivering Med CRISPR/Cas9-teknologien er det som sagt let at redigere gener i celler i kultur. Men metoder til gen-redigering af organismer er stadig under udvikling. Her er et af de store problemer at få det store Cas9-kompleks ind i kropsceller. CRISPR/ Cas9-komponenterne kan injiceres i celler i kultur eller der kan bruges andre kunstige metoder til at få CRISPR/Cas9- komponenterne ind i levende celler. Det siger sig selv, at sådanne metoder ikke kan anvendes til at ændre celler i organer. Der arbejdes også på at nedsætte størrelsen af Cas9-komplekset, så det er lettere at få dette kompleks transporteret ind i levende celler (10). Det haster med en videnskabelig debat De mange muligheder og den nemme adgang til opskrifter på CRISPRprocedurer, er alt for farlig for os alle. Selv specialestuderende kan få vejledning (12). Kyndige personer må på en debatside, der netop er oprettet, deltage i alle aspekter af anvendelsen af CRISPR til redigering i det humane genom (13). Det kan ikke overlades til forskere og dem, der anvender forskningsresultaterne kommercielt, at diskutere, hvor grænserne er. Kilder: 1. Roy, R.R. m.fl. (2018), Nature Biotechnology, Multiplexed precision genome editing with trackable genomic barcodes in yeast, doi: /nbt.4137, omtalt i releases/2018/05/ htm 2. Adli, M., (2018), Nature Communications, bd. 9, art.nr.: 1911, The CRISPR tool kit for genome editing and beyond, doi: / s Richardson, C.D. m.fl. (2018) Nature Genetics, 50 (8), , CRISPR fortsættes næste side... 5

6 Cas9 genome editing in human cells occurs via the Fanconi anæmi pathway, doi: /s Jinek, M. m.fl. (2012), Science, 337(6096), , A programmable dual-rna-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity, doi: /science Ran F.A., m.fl., (2013) Nature Protoc, 8(11), Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system, doi: /nprot Jinek, M., m.fl. (2013), elife2013;2:e00471, RNA-programmed genome editing in human cells, doi: /elife Lessard, S., m.fl. (2017), Proc.Nat.Sci., , Human genetic variation alters CRISPR-Cas9 on- and off-targeting specificity at therapeutically implicated loci, doi: /pnas Kosiski, M., m.fl. (2018), Nature Biotechnology, advance online publication, Repair of double-strand breaks induced by CRISPR-Cas9 leads to large deletions and complex rearrangement, doi: / nbt Nakajima,K., m.fl. (2018), Genome Res., 28(2), , Precise and efficient nucleotide substitution near genomic nick via noncanonical homology-directed repair, doi: /gr Alejandro, C. m.fl. (2018), Proc Nat Acad Sci, , Precise Cas9 targeting enables genomic mutation prevention, doi: /pnas Liang, P., m.fl., (2015), Protein and Cell 5 (6), , CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes, doi: /s ).Thurttle-Schmidt, D.M. & Lo, Te-Wen (2018), Topical Review 46(2), , Molecular Biology at the Cutting Edge: A review on CRISPR/Cas9 Gene Editing for Undergraduates, doi: /bmb Willis, T. (2018): CRISPR - A New Era in Genome Editing, The Science Advisory Board, aspx?sec=log&itemid=9 14. Luo, J. (2018), Here s what we know about CRISPR safety and reports of CORS PhD studerende Asbjørn Nøhr- Nielsen vil fortælle. Mere info om mødet følger snarest. genome vandalism, artiklen blev oprindelig publiceret på heres-what-we-know-about-crispr-safetyand-reports-of-genome-vandalism ; original artikel: https//livescience. com/63260-crispr-safety.html Fixed Dosed Combination Vi holder møde i RA ERFA gruppen i samarbejde med CORS, Copen-hagen Centre for Regulatory Science, et ERFAgruppemøde med emnet Fixed Dosed Combination. Tid og sted Den 21. januar kl Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Kbh. Ø. Er du ikke IFF-medlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. Hvis du ikke er IFF-medlem, vil du blive opkrævet en deltagerafgift. Meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på Bliv skribent for IFF Er du god til at skrive og har du gode ideer til artikler med emner inden for f.eks biotek, medicinalindustrien, GXP, kvalitetssystemer eller måske ideer til historier om spændende virksomheder eller personer, så er dette sikkert noget for dig. Skriv til os på iff@iff.nu eller ring Problemer med kontakten? Ret dine data online! På IFF s Medlemsliste kan du som IFF-medlem slå andre IFF-medlemmer op. Industrielt Farma og medico Forum IFF Kryds de ønskede oplysninger af på Min side / Rediger Stamdata Husk at logge dig på for at få adgang til disse medlemsfunktioner 6

7 Workshop om Clinical Trial Supply Som noget helt nyt arranger IFF og DKG en fælles 3 timers workshop vedr. Clinical Trial Supply. Målgruppen er alle, der arbejder med IMP og Clinical Trial Supply. Hvad handler det om? Formålet er at tilføre og dele viden omkring udvalgte emner centreret indenfor håndtering af IMP og Clinical Trial Supply. Workshoppen er en mulighed for at dele erfaringer, søge tværfaglig sparring, indhente inspiration fra ligestillede virksomheder og afprøver ideer med henblik på at evt. optimere og udvikle egne arbejdsgange. Hvad kan du forvente? Håndteringen af IMP og Clinical Trial Supply er en disciplin, der kræver væsentlig kommunikation på tværs af afdelinger, herunder Clinical Operations, CMC, QA og leverandører, og har oftest mange touch points. Desuden skal processerne være i compliance med GCP/GMP lovgivningen inkl. IT, for ultimativt at sikre patient sikkerhed og data integritet. Under workshoppen bliver I inddelt i mindre grupper for at kunne arbejde med flere specifikke emner og dermed kunne optimere udvalgte processer (fx RA og QA-Erfa-gruppe-møde Som noget nyt, har vi besluttet at samle RA- og QA erfa grupperne til et fælles møde d. 15. november kl Emnet bliver den ny ICH Q12 som netop er sendt til høring: Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, Q12. Nanna Aaby Kruse fra Medicines Licensing, Pharmaceutical Quality, Lægemiddelstyrelsen vil fortælle om planlægning af IMP produktion og blinding af patient kits etc.). Foruden netværk og vidensdeling, vil der til hvert emne være en generel introduktion til emnerne med henvisning til lovgivning, guidelines og praksis, samt en præsentation af audit fund med relevans til emnerne. Afslutningsvis vil alle løsnings- og proces forslag blive delt blandt deltagerne. Praktisk info: Inden dagen bliver der sendt en tidsplan rundt for selve workshoppen. IFF vil som sædvanlig sørge for god forplejning undervejs og vi slutter af med sandwich. De nødvendige remedier (flipovers, tuscher osv.) vil være til rådighed. Workshoppen faciliteres af: Tanja Villumsen, Senior. Project Coordinator, Clinical Trial Supplies, Novo Nordisk Birthe Emilie Nielsen, Sr. Principal QA Auditor, LEO Pharma og Antony Pham, CTS Consultant, SPLY Det er gratis at deltage for IFFMedlemmer og DKG medlemmer. Arrangør DKG og QA Erfa-gruppen i IFF Tid og sted Den 18. september 18 kl Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Kbh. Ø. ICH Q12 guidelinens nuværende hovedbudskaber. Efterfølgende vil der være en dialog. Vi glæder os til et fælles møde mellem erfa grupperne. På gensyn fra Ulla Schmit Haagen og Lone Cleveland Andersen. Mødet er kun for medlemmer af IFF og DKG. Tid og sted Den 15. november kl Symbion. Fruebjergvej 3, 2100 Kbh. Ø. GMP Updates with Karen Ginsbury This course will meet your requirement for annual GMP training. Course instructor is Karen Ginsbury. She will be teaching at IFF the 8th of October. THERE IS A LOT OF NEW STUFF GOING ON Are you up to date? Did you know about / are you familiar with: Reorganisation of EU GMPs Specifications and Guidance The Clinical Trials Directive GMPs for IMPs GMPs for ATMPs Draft revision of Annex 1 on Sterile Products MHRA s revised OOS Guidance MHRA s finalized GxP Data Integrity Guide ICH Q12 Lifecycle Management of Processes Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle ICH Q3D where are you on elemental impurities USP Chapter <1220> The Analytical Procedure Lifecycle Track and Trace requirements and the new guidances (FDA, EU) Pharmacopoeial updating are you managing it? Objective Provide a rapid update of GMP related regulations, their ongoing development and interpretation. This interactive workshop will allow participants to gain a new perspective on old topics and figure out what the inspector is focusing on and where the next surprise might be. 7

8 updates and a rapid overview of the changes that have been recently implemented and those under consideration / comment. Content The course will address all of the checkboxes above and more and will pull together the threads to allow you to understand where to focus limited resources for maximum return on investment This course is suitable for Anyone working in the pharmaceutical industry including Company General Managers, Managing Directors (effective quality systems focus on executive management actively leading the system) hospital pharmacists, QPs, Quality Assurance, Quality Control and other quality professionals, Operations Managers, Production Managers, Research and Development, persons working in technology transfer, personnel working in pharmaceutical Active Substance and finished product manufacture as well as distributors, brokers, wholesale dealers and anyone involved in the handling, processing or sales or administration of any of these. Persons involved in clinical trials and manufacture and administration of Investigational Medicinal Products will also find the course useful. Course Instructor This course will be presented Karen Ginsbury, of PCI Pharmaceutical Consulting Israel. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Others pays DKK Arranged by the board of IFF. Time and place 8th of Octobre from til to Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 København Ø. Meeting room K1. GDP with a focus on performing temperature mapping studies especially of transportation vehicles with Karen Ginsbury This course will meet your requirement for annual GDP training. Course instructor is Karen Ginsbury. She will be teaching at IFF the 9th of October in Copenhagen. We will use a sample TEMPLATE for a fully compliant TEMPERATURE MAPPING REPORT and will work on the different sections to come away with practical points we can apply in our next mapping study! We will spend the majority of the day addressing temperature mapping studies, particularly in shipping / vehicles and understanding the guidance and what is really needed. We will look at: Recent inspection and audit findings + Karen s case studies MHRA blog WHO Annex 9, 2011: Temperature Mapping of Storage Areas HPRA (formerly IMB) 2017 Guide: Control and Monitoring of Transportation and Storage Temperature conditions Other guidances Relevant PDA Technical Reports USP chapter <1079> Good Storage and Shipping Practice Prevention: Protection through appropriate Packaging Pulling together our package: the protocol and report Objective Understand the purpose of temperature mapping studies, the pre-requisites and the problems. What is really required and what is too much if this is even possible. Move on from temperature mapping into GDP compliance overall and see how this major issue fits in the overall picture Benefits Participants will come away with a list of references for conducting mapping studies and a draft report template which is, if correctly applied and provided the results meet the acceptance criteria, certain to meet with regulatory delight during inspection. A chance to get those nagging questions addressed. Content The course will address all of the checkboxes above and more and will pull together the threads to allow you to understand how to conduct a truly lean temperature mapping study that meets all the requirements. This course is suitable for Logistics personnel, QPs, quality and regulatory professionals, warehouse people, shippers, forwarders, packaging scientists, validation and qualification experts, brokers, operations personnel and those working with shipments of IMPs. Anyone involved in the moving of pharmaceutical materials: API, in-process, finished product should attend. Course Instructor This course will be presented Karen Ginsbury, of PCI Pharmaceutical Consulting Israel. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Others pays DKK Arranged by the board of IFF. Time and place 9th of Octobre from til to Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 København Ø. Meeting room K1. 8

9 Lifecycle Management with Analytical Focus This workshop will be specifically geared to Analytical R&D and QC This course will meet your requirement for annual QC GMP training. Course instructor is Karen Ginsbury. She will be teaching at IFF the 10th of October. Specifically tailored for R&D and QC Analysts, QA in the laboratory and Auditors THERE IS A LOT OF NEW STUFF GOING ON! Are you up to date? Did you know about / are you familiar with: USP Proposed General Chapter <1220>The Analytical Procedure Lifecycle ICH Q12, Step 2. Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management MHRA GxP Data Integrity Guide (2018) MHRA revised (2017) OOS Guide Do you know the meaning of these terms and how to apply them to Analytical Lifecycle Management in the Laboratory? ATP: Analytical Procedure Target Profile ACS: Analytical Control Strategy AMU: Analytical Measurement Uncertainty Stage 1: Procedure Design and Development ECs: Established Conditions Use of decision rules Focus on reportable value Replication rationale Stage 2: Procedure Performance Quality Stage 3: Continued Procedure Verification Post Approval Change Management Protocol Objective Review current initiatives in the management of analytics in companies. Regulators having heard the same tired excuses for OOS and OOT results, want to see a robust management f analytics over the product lifecycle in exact parallel to production and process controls. Benefits Participants will come away having reviewed the guidances / proposals in the making and with the ability to prepare for their adoption in a timely and controlled manner. Content The workshop will address all of the checkboxes above and more and will pull together the threads to allow you to understand where to focus limited resources for maximum return on investment This workshop is suitable for Anyone working in regulatory affairs and quality, QC analysts, R&D personnel developing analytical methods, contract testing lab personnel, QPs, Quality Assurance, and other quality professionals, persons working in methods transfer, personnel working in pharmaceutical Active Substance and finished product testing. The workshop is also suitable for anyone who audits any of the abovementioned functions. Course Instructor This course will be presented Karen Ginsbury, of PCI Pharmaceutical Consulting Israel. Karen has over 30 years experience of quality systems in the pharmaceutical industry and has worked closely with: API and finished pharmaceutical manufacturers to set-up, maintain and improve their GMP compliant quality systems, including setting up and improving, as well as auditing R&D and QC laboratories Virtual companies and multi-nationals to develop flexible but compliant quality systems for the manufacture and control of IMPs outsourced operations setting up and implementing quality systems which meet the needs of the Contract Giver and Contract Acceptor In this course she will bring you her experience and case studies to help understand the regulations are being updated and the significance and application of the regulations to your day to day job function. As a past member of PDA s Regulatory Affairs and Quality Advisory Board, Karen Ginsbury was and remains actively involved in commenting groups on EU, US and worldwide changes to GMPs and guidances as well as interpretation. This course is an opportunity to learn from her perspective, regarding what is happening as globalization affects industry s ability to stay updated Course Instructor This course will be presented Karen Ginsbury, of PCI Pharmaceutical Consulting Israel. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Others pays DKK Arranged by the board of IFF.. Time and place 10th of Octobre from til to Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 København Ø. Meeting room K1. 9