(Meddelelser) EUROPA-KOMMISSIONEN

Transkript

1 Den Europæiske Unions Tidende C 223/1 (Meddelelser) MEDDELELSER FRA DEN EUROPÆISKE UNIONS INSTITUTIONER, ORGANER, KONTORER OG AGENTURER EUROPA-KOMMISSIONEN Retningslinjer for de forskellige kategorier af ændringer samt retningslinjer for anvendelsen af procedurerne i kapitel, a, I og IV i Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler og for den dokumentation, der skal indgives i henhold til disse procedurer (2013/C 223/01) Indholdsfortegnelse Side 1. INDLEDNING VEJLEDNING OM PROCEDUREN FOR BEHANDLING AF ÆNDRINGER Mindre ændringer af type IA Indgivelse af type IA-meddelelser Vurdering af ændringer af type IA efter proceduren for gensidig anerkendelse Vurdering af ændringer af type IA efter den rent nationale procedure Vurdering af ændringer af type IA efter den centraliserede procedure Mindre ændringer af type IB Indgivelse af type IB-meddelelser Vurdering af ændringer af type IB efter proceduren for gensidig anerkendelse Vurdering af ændringer af type IB efter den rent nationale procedure Vurdering af ændringer af type IB efter den centraliserede procedure Større ændringer af type Indgivelse af type -ansøgninger Vurdering af ændringer af type efter proceduren for gensidig anerkendelse Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter proceduren for gensidig anerkendelse Vurdering af ændringer af type efter den rent nationale procedure Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter den rent nationale procedure Vurdering af ændringer af type efter den centraliserede procedure

2 C 223/2 Den Europæiske Unions Tidende Side Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter den centraliserede procedure Udvidelser Indgivelse af udvidelsesansøgninger Vurdering af en udvidelse efter den nationale procedure Vurdering af en udvidelse efter den centraliserede procedure Humaninfluenzavacciner Indgivelse af ændringer i forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner Vurdering af ændringer efter proceduren for gensidig anerkendelse Vurdering af ændringer efter den rent nationale procedure Vurdering af ændringer efter den centraliserede procedure Hastende sikkerhedsrestriktioner Erklæring om overensstemmelse i henhold til forordningen om lægemidler til pædiatrisk brug VEJLEDNING OM ARBEJDSDELINGSPROCEDUREN Indgivelse af en ansøgning om ændring(er) i forbindelse med arbejdsdeling Vurdering af arbejdsdeling, som ikke involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Resultatet af vurdering af arbejdsdeling, der ikke involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Vurdering af arbejdsdeling, der involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Resultatet af vurdering af arbejdsdeling, der involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure BILAG

3 Den Europæiske Unions Tidende C 223/3 1. INDLEDNING Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler ( 1 ) (i det følgende benævnt»forordningen om ændringer«) fastlægger proceduren for ændring af markedsføringstilladelser. Den er blevet ændret ved Kommissionens forordning (EU) nr. 712/2012 ( 2 ). Kommissionen får i artikel 4, stk. 1, i forordningen om ændringer til opgave at udarbejde retningslinjer for de forskellige kategorier af ændringer samt retningslinjer for anvendelsen af procedurerne i kapitel, a, I og IV i nævnte forordning og for den dokumentation, der skal indgives i henhold til disse procedurer. Disse retningslinjer finder anvendelse på ændringer af markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, der udstedes i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 ( 3 ), Europa- Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF ( 4 ), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF ( 5 ) og Rådets direktiv 87/22/EØF ( 6 ). Det er hensigten, at retningslinjerne skal lette fortolkningen og anvendelsen af forordningen om ændringer. De indeholder oplysninger om anvendelsen af de relevante procedurer, herunder en beskrivelse af alle relevante trin fra der indgives en ansøgning om en ændring til det endelige resultat af ansøgningsproceduren. Desuden indeholder bilaget til disse retningslinjer oplysninger om klassificering af ændringerne i følgende kategorier, jf. artikel 2 i forordningen om ændringer: mindre ændringer af type IA, mindre ændringer af type IB og større ændringer af type. Hvor det er relevant, indeholder det yderligere oplysninger om, hvilke videnskabelige data der skal indgives for bestemte ændringer, og hvordan disse data skal dokumenteres. Bilaget til disse retningslinjer vil jævnligt blive opdateret under hensyntagen til de anbefalinger, der fremsættes i overensstemmelse med artikel 5 i forordningen om ændringer, og til den videnskabelige og tekniske udvikling. Definitioner af relevans for disse retningslinjer er indeholdt i direktiv 2001/82/EF, direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 og i forordningen om ændringer. I disse retningslinjer opfattes indehavere af markedsføringstilladelser, der tilhører samme moderselskab eller samme koncern, og indehavere af markedsføringstilladelser, som har indgået aftaler, eller som udøver samordnet praksis vedrørende markedsføring af det relevante lægemiddel, endvidere som samme indehaver af en markedsføringstilladelse ( 7 ) (i det følgende benævnt»indehaver«). Når der i disse retningslinjer henvises til den»centraliserede procedure«, menes der proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelser fastsat i forordning (EF) nr. 726/2004. Når der henvises til»proceduren for gensidig anerkendelse«, menes ( 1 ) EUT L 334 af , s. 7. ( 2 ) EUT L 209 af , s. 4. ( 3 ) EUT L 136 af , s. 1 ( 4 ) EFT L 311 af , s. 1. ( 5 ) EFT L 311 af , s. 67. ( 6 ) EFT L 15 af , s. 38. ( 7 ) EFT C 229 af , s. 4. proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelser fastsat i direktiv 87/22/EØF, i artikel 32 og 33 i direktiv 2001/82/EF og i artikel 28 og 29 i direktiv 2001/83/EF. Markedsføringstilladelser, der er udstedt efter en indbringelse i henhold til artikel 36, 37 og 38 i direktiv 2001/82/EF eller artikel 32, 33 og 34 i direktiv 2001/83/EF, hvilket har ført til en fuldstændig harmonisering, skal ligeledes betragtes som markedsføringstilladelser udstedt efter proceduren for gensidig anerkendelse. Når der henvises til»rent national procedure«, menes proceduren for en medlemsstats udstedelse af markedsføringstilladelse i overensstemmelse med EU-retten, bortset fra proceduren for gensidig anerkendelse. Når der i disse retningslinjer henvises til»den berørte medlemsstat«i henhold til artikel 2, nr. 6, i forordningen om ændringer, menes der enhver medlemsstat, hvis kompetente myndighed har udstedt en markedsføringstilladelse for det pågældende lægemiddel. Med henvisningen til»berørte medlemsstater«menes alle berørte medlemsstater med undtagelse af referencemedlemsstaten. Når der henvises»nationale kompetent myndighed«, menes den myndighed, der har udstedt en markedsføringstilladelse efter en rent national procedure. Når der henvises til agenturet, menes Det Europæiske Lægemiddelagentur. 2. VEJLEDNING OM PROCEDUREN FOR BEHANDLING AF ÆNDRINGER I en markedsføringstilladelse fastsættes betingelserne for godkendelse af markedsføringen af et lægemiddel i EU. En markedsføringstilladelse består af: i) en afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse, som meddeles af den relevante myndighed og ii) et teknisk dossier med de oplysninger, som ansøgeren har fremlagt i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, til og med artikel 14 i direktiv 2001/82/EF og bilag I hertil, artikel 8, stk. 3, til og med artikel 11 i direktiv 2001/83/EF og bilag I hertil, artikel 6, stk. 2, og artikel 31, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004 eller artikel 7 i forordning (EF) nr. 1394/2007. I forordningen om ændringer fastlægges procedurerne for ændring af afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse og ændring af det tekniske dossier. Men for så vidt angår humanmedicinske lægemidler reguleres ændringer i etikettering eller indlægsseddel, der ikke står i forbindelse med produktresuméet, ikke af procedurerne i forordningen om ændringer. I overensstemmelse med artikel 61, stk. 3, i direktiv 2001/83/EF skal disse ændringer meddeles de relevante kompetente myndigheder, og de kan gennemføres, hvis den kompetente myndighed ikke har gjort indsigelse inden for en frist på 90 dage.

4 C 223/4 Den Europæiske Unions Tidende Disse retningslinjer omfatter følgende kategorier af ændringer, der er defineret i artikel 2 i forordningen om ændringer: mindre ændringer af type IA 2.1. Mindre ændringer af type IA I det følgende beskrives, hvordan artikel 7, 8, 11, 13a, 13d, 13e, 14, 17, 23 og 24 i forordningen om ændringer skal anvendes på mindre ændringer af type IA. mindre ændringer af type IB større ændringer af type udvidelser Forordningen om ændringer og bilaget til disse retningslinjer indeholder en liste over de ændringer, der skal betragtes som mindre ændringer af type IA. Sådanne mindre ændringer kræver ikke forudgående godkendelse, men indehaveren skal meddele dem senest 12 måneder efter gennemførelsen (»Do and Tellproceduren«). Visse mindre ændringer af type IA skal dog meddeles umiddelbart efter gennemførelsen for at sikre den løbende overvågning af lægemidlet. hastende sikkerhedsrestriktioner. Referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet ( 1 ) er klar til at besvare de spørgsmål, som indehaverne måtte have vedrørende en konkret kommende ændring. Der kan i givet fald afholdes drøftelser med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet, inden en ansøgning indsendes, for at få yderligere rådgivning om de relevante regler og procedurer. Der gøres opmærksom på, at en gruppe af ændringer, der består af forskellige typer af ændringer, skal indgives og behandles i forhold til den»højeste«ændringstype i gruppen. En gruppe, der består af en udvidelse og en større ændring af type, behandles eksempelvis som en udvidelsesansøgning, og en gruppe, der består af mindre ændringer af type IB og type IA, behandles som en type IB-meddelelse. Når der i henhold til disse retningslinjer skal indgives meddelelser eller ansøgninger om ændringer, skal det oplyses, hvor mange eksemplarer der skal indgives i forbindelse med den enkelte procedure, af agenturet, når der er tale om den centraliserede procedure, af de koordinationsgrupper, der er nedsat i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/82/EF, for så vidt angår veterinærlægemidler og artikel 27 i direktiv 2001/83/EF for så vidt angår humanmedicinske lægemidler (i det følgende benævnt»koordinationsgruppen«), når der er tale om proceduren for gensidig anerkendelse, og af den nationale myndighed, når der er tale om den nationale procedure. Ansøgningsblanketten vedrørende ændringer af en markedsføringstilladelse for lægemidler (human- og veterinærlægemidler) kan hentes på vol-2/index_en.htm. Indehavere bør straks forelægge alle oplysninger om gennemførelsen af en given ændring, hvis den relevante myndighed anmoder om det. ( 1 ) For lægemidler, der er godkendt efter proceduren for gensidig anerkendelse, menes der i denne sammenhæng»referencemedlemsstaten«. For lægemidler, der er godkendt efter den rent nationale procedure, menes der»den nationale kompetente myndighed«. For lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure, menes der agenturet. Det fremgår af bilaget til disse retningslinjer, hvilke betingelser der skal være opfyldt, for at en ændring følger type IA-meddelelsesproceduren, og hvilke mindre ændringer af type IA der skal meddeles umiddelbart efter gennemførelsen Indgivelse af type IA-meddelelser Mindre ændringer af type IA kæver ikke en forudgående undersøgelse fra myndighedernes side, før indehaveren kan gennemføre dem. Senest 12 måneder fra gennemførelsesdatoen skal indehaveren dog underrette alle de berørte medlemsstater, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter omstændighederne) om de(n) relevante ændring(er) på samme tid. Indehaveren har mulighed for at inkludere en mindre ændring af type IA, som ikke kræver øjeblikkelig meddelelse, når der indgives en mindre ændring af type IA, som skal meddeles umiddelbart, eller en anden ændring. De betingelser, der er fastsat i artikel 7, stk. 2, litra a), b), eller c), eller i artikel 13d, stk. 2, litra a), b) eller c), i forordningen om ændringer (alt efter omstændighederne), bør opfyldes. Indehaveren kan samle flere mindre ændringer af type IA i en enkelt meddelelse som fastsat i artikel 7, stk. 2, og artikel 13d, stk. 2), i forordningen om ændringer. Der findes helt konkret to muligheder for gruppering af ændringer af type IA: 1) Indehaveren kan gruppere flere mindre ændringer af type IA vedrørende betingelserne i én markedsføringstilladelse, forudsat at de meddeles samtidigt til den samme relevante myndighed. 2) Indehaveren kan gruppere en eller flere mindre ændringer af type IA af betingelserne i flere markedsføringstilladelser i én enkelt meddelelse, forudsat at det er de samme ændringer, der foretages i alle de pågældende markedsføringstilladelser, og de meddeles samtidig til den samme relevante myndighed. Fristen på 12 måneder for meddelelse af mindre ændringer af type IA giver indehaverne mulighed for at indsamle ændringer af type IA for deres lægemidler i løbet af et år. Meddelelsen af disse ændringer i én enkelt indgivelse er dog kun muligt, hvis betingelserne for gruppering er opfyldt (samme ændringer for alle berørte lægemidler). Det kan derfor ske, at meddelelsen af ændringer, der er gennemført i løbet af en periode på 12

5 Den Europæiske Unions Tidende C 223/5 måneder (den såkaldte»årlige rapport«), kræver flere indgivelser; f.eks. en, der vedrører en enkeltstående mindre ændring af type IA, en anden, der vedrører en gruppe af mindre ændringer af type IA af betingelserne i én markedsføringstilladelse, og endnu en, der vedrører en gruppe af mindre ændringer af type IA af betingelserne i flere markedsføringstilladelser. Meddelelsen skal indeholde de oplysninger, der er anført i bilag IV til forordningen om ændringer, og udformes på følgende måde med de korrekte betegnelser og numre i formatet i»the rules governing medicinal products in the European Union«, Volume 2B, Notice to applicants (i det følgende benævnt»eu's CTD-format«) eller i formatet i Notice to applicants, Volume 6B (veterinærlægemidler, hvor EU ikke har udarbejdet et CTD-format): Følgebrev. Den udfyldte EU-ansøgningsblanket vedrørende ændringen (offentliggjort i Notice to applicants) med nærmere oplysninger om den eller de pågældende markedsføringstilladelser og en beskrivelse af alle de indgivne ændringer samt datoen for deres gennemførelse. Hvis ændringen er en følge af eller knyttet til en anden ændring, skal forholdet mellem disse ændringer beskrives i det relevante afsnit i ansøgningsblanketten. En henvisning til ændringskoden som fastsat i bilaget til disse retningslinjer og angivelse af, at alle betingelser og dokumentationskrav er opfyldt, eller en henvisning til en eventuel klassificeringsanbefaling, der er offentliggjort i overensstemmelse med artikel 5 i forordningen om ændringer, og som er anvendt i forbindelse med den relevante ansøgning. Al dokumentation, der er specificeret i bilaget til disse retningslinjer. Såfremt ændringerne vedrører produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen: den reviderede produktinformation præsenteret i et passende format, samt de relevante oversættelser. Når den ydre og indre emballages eller indlægssedlens generelle udformning og læsbarhed påvirkes af den mindre ændring af type IA, skal der indsendes modeller eller prøveeksemplarer til referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet. I forbindelse med ændringer under proceduren for gensidig anerkendelse skal referencemedlemsstaten desuden forelægges en liste over afsendelsesdatoer med angivelse af nummeret på type IA-ændringsproceduren og de datoer, hvor ansøgningerne er sendt til den enkelte berørte medlemsstat, og en bekræftelse af, at de relevante gebyrer, som de berørte kompetente myndigheder opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den rent nationale procedure forelægges en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som den nationale kompetente myndighed opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den centraliserede procedure skal det relevante gebyr for den eller de pågældende mindre ændringer af type IA som fastsat i Rådets forordning (EF) nr. 297/95 ( 1 ) betales i overensstemmelse med agenturets finansielle procedurer. ( 1 ) EFT L 35 af , s. 1. For grupperede mindre ændringer af type IA, som omfatter flere markedsføringstilladelser med samme indehaver, jf. artikel 7 eller artikel 13d i forordningen om ændringer, indgives et fælles følgebrev og en fælles ansøgningsblanket vedlagt særskilt uddybende dokumentation og revideret produktinformation (hvis relevant) for hvert lægemiddel. Det gør det muligt for de relevante myndigheder at ajourføre dossieret for hver markedsføringstilladelse, der indgår i gruppen, med de relevante ændrede eller nye oplysninger Vurdering af ændringer af type IA efter proceduren for gensidig anerkendelse Referencemedlemsstaten vurderer type IA-meddelelsen senest 30 dage efter modtagelsen. Senest 30 dage efter modtagelsen underretter referencemedlemsstaten indehaveren og de berørte medlemsstater om resultatet af vurderingen. Kræver markedsføringstilladelsen en ændring af afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse, skal alle de berørte medlemsstater ajourføre afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse senest seks måneder efter at have modtaget resultatet af vurderingen fra referencemedlemsstaten, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen, er sendt til de berørte medlemsstater. Når der indgives en eller flere mindre ændringer af type IA som led i en enkelt meddelelse, underretter referencemedlemsstaten indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen. Indehaveren af markedsføringstilladelsen må ikke gennemføre den eller de ændringer, der er blevet afvist. For mindre ændringer af type IA vil manglende fremlæggelse af al nødvendig dokumentation ikke nødvendigvis føre til øjeblikkelig afvisning af ændringen, hvis indehaveren straks fremlægger al manglende dokumentation efter anmodning fra den relevante myndighed, men det bør dog pointeres, at en mindre ændring af type IA under særlige omstændigheder kan afvises, således at indehaveren straks må ophøre med anvende de allerede gennemførte berørte ændringer Vurdering af ændringer af type IA efter den rent nationale procedure Den nationale kompetente myndighed vurderer type IA-meddelelsen senest 30 dage efter modtagelsen. Senest 30 dage efter modtagelsen underretter den nationale kompetente myndighed indehaveren om resultatet af vurderingen. Kræver markedsføringstilladelsen en ændring af afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse, skal den nationale kompetente myndighed ajourføre afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse senest seks måneder efter at have underrettet indehaveren om resultatet af vurderingen, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til den nationale kompetente myndighed. Når der indgives en eller flere mindre ændringer af type IA som led i en enkelt meddelelse, underretter den nationale kompetente myndighed indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen.

6 C 223/6 Den Europæiske Unions Tidende For mindre ændringer af type IA vil manglende fremlæggelse af al nødvendig dokumentation ikke nødvendigvis føre til øjeblikkelig afvisning af ændringen, hvis indehaveren straks fremlægger al manglende dokumentation efter anmodning fra den relevante myndighed, men det bør dog pointeres, at en mindre ændring af type IA under særlige omstændigheder kan afvises, således at indehaveren straks må ophøre med anvende de allerede gennemførte berørte ændringer Vurdering af ændringer af type IA efter den centraliserede procedure Agenturet vurderer type IA-meddelelsen senest 30 dage efter modtagelsen uden at inddrage den rapportør, der er udpeget af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler. Agenturet sender imidlertid rapportøren en kopi af type IA-meddelelsen til orientering. Senest 30 dage efter modtagelsen underretter agenturet indehaveren om resultatet af vurderingen. Hvis resultatet af vurderingen er positivt, og det er nødvendigt at ændre Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse, underretter agenturet Kommissionen og sender den reviderede dokumentation. I så fald ajourfører Kommissionen afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse senest inden for 12 måneder. Når der indgives en eller flere mindre ændringer af type IA som led i en enkelt meddelelse, underretter agenturet nøje indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen. For mindre ændringer af type IA vil manglende fremlæggelse af al nødvendig dokumentation ikke nødvendigvis føre til øjeblikkelig afvisning af ændringen, hvis indehaveren straks fremlægger al manglende dokumentation efter anmodning fra agenturet, men det bør dog pointeres, at en mindre ændring af type IA under særlige omstændigheder kan afvises, således at indehaveren må ophøre med at anvende de allerede gennemførte berørte ændringer Mindre ændringer af type IB I det følgende beskrives, hvordan artikel 7, 9, 11, 13b, 13d, 13e, 15, 17, 23 og 24 i forordningen om ændringer skal anvendes på mindre ændringer af type IB. Forordningen om ændringer og bilaget til disse retningslinjer indeholder en liste over de ændringer, der skal betragtes som mindre ændringer af type IB. Sådanne mindre ændringer skal meddeles, før de gennemføres. Indehaveren skal vente 30 dage med at gennemføre ændringen, for at sikre, at meddelelsen anses for godkendt af de relevante myndigheder (»Tell, Wait and Do-proceduren«) Indgivelse af type IB-meddelelser Indehaveren skal underrette alle de berørte medlemsstater, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant) samtidig om mindre ændringer af type IB. Indehavere kan samle indgivelsen af flere mindre ændringer af type IB vedrørende den samme markedsføringstilladelse eller samle indgivelsen af en eller flere mindre ændringer af type IB med andre mindre ændringer i forbindelse med samme markedsføringstilladelse i én enkelt meddelelse, forudsat at der er tale om et af de tilfælde, der er anført i bilag I til forordningen om ændringer, eller hvis det er aftalt på forhånd med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant). For lægemidler, der er godkendt efter rent nationale procedurer, kan indehaveren desuden også samle flere mindre ændringer af type IB, der berører flere markedsføringstilladelser i en enkelt medlemsstat, eller samle en eller flere mindre ændringer af type IB med andre mindre ændringer, der berører flere markedsføringstilladelser i en enkelt medlemsstat, forudsat at i) ændringerne er de samme for alle berørte markedsføringstilladelser, ii) ændringerne sendes samtidig til den nationale kompetente myndighed, og iii) det på forhånd er aftalt med den nationale kompetente myndighed. Hvis den samme mindre ændring af type IB eller den samme gruppe af mindre ændringer (som nævnt ovenfor) berører flere markedsføringstilladelser, som indehaves af samme indehaver, kan denne desuden indgive disse ændringer i form af en ansøgning om»arbejdsdeling«(jf. afsnit 3 om»arbejdsdeling«). Meddelelsen skal indeholde de oplysninger, der er anført i bilag IV til forordningen om ændringer, og udformes på følgende måde med de korrekte betegnelser og numre i EU's CTDformat eller i formatet i Notice to applicants, Volume 6B (veterinærlægemidler, hvor EU ikke har udarbejdet et CTD-format): Følgebrev. Den udfyldte EU-ansøgningsblanket vedrørende ændringen (offentliggjort i Notice to applicants) med nærmere oplysninger om den eller de pågældende markedsføringstilladelser. Hvis ændringen er en følge af eller knyttet til en anden ændring, skal forholdet mellem disse ændringer beskrives i det relevante afsnit i ansøgningsblanketten Hvis en ændring ikke er klassificeret, skal der fremlægges en detaljeret begrundelse for, at den gøres til genstand for en type IBmeddelelse. En henvisning til ændringskoden som fastsat i bilaget til disse retningslinjer og angivelse af, at alle betingelser og dokumentationskrav er opfyldt, eller en henvisning til en eventuel klassificeringsanbefaling, der er offentliggjort i overensstemmelse med artikel 5 i forordningen om ændringer, og som er anvendt i forbindelse med den relevante ansøgning. Relevant dokumentation for den foreslåede ændring, herunder den dokumentation, der er specificeret i bilaget til disse retningslinjer.

7 Den Europæiske Unions Tidende C 223/7 Når den kompetente myndighed anmoder om ændringer, fordi der er indsendt nye data, f.eks. som følge af krav vedrørende eksisterende tilladelser eller forpligtelser i forbindelse med lægemiddelovervågningen, skal følgebrevet vedlægges en kopi af anmodningen Såfremt ændringerne vedrører produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen: den reviderede produktinformation præsenteret i et passende format, samt de relevante oversættelser. Når den ydre og indre emballages eller indlægssedlens generelle udformning og læsbarhed påvirkes af den mindre ændring af type IB, skal der indsendes modeller eller prøveeksemplarer til referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet. I forbindelse med ændringer under proceduren for gensidig anerkendelse skal referencemedlemsstaten desuden forelægges en liste over afsendelsesdatoer med angivelse af nummeret på type IB-ændringsproceduren og de datoer, hvor ansøgningerne er sendt til den enkelte berørte medlemsstat, og en bekræftelse af, at de relevante gebyrer, som de berørte kompetente myndigheder opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den rent nationale procedure forelægges en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som den nationale kompetente myndighed opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den centraliserede procedure skal det relevante gebyr for den eller de pågældende mindre ændringer af type IB som fastsat i forordning (EF) nr. 297/95 betales i overensstemmelse med agenturets finansielle procedurer Vurdering af ændringer af type IB efter proceduren for gensidig anerkendelse Når der modtages en type IB-meddelelse, behandles den på følgende måde: Referencemedlemsstaten kontrollerer inden for syv kalenderdage, om den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, og om meddelelsen er korrekt og fuldstændig (»validering«), inden vurderingsproceduren indledes. Når den foreslåede ændring ikke betragtes som en mindre ændring af type IB ifølge bilaget til disse retningslinjer eller ikke er klassificeret som en mindre ændring af type IB i en anbefaling, der er afgivet i medfør af artikel 5 i forordningen om ændringer, og referencemedlemsstaten mener, at den kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, underretter referencemedlemsstaten straks de berørte medlemsstater og indehaveren. Gør de berørte medlemsstater ikke indsigelse inden for yderligere syv kalenderdage, anmodes indehaveren om at revidere sin ansøgning og supplere den i overensstemmelse med de krav, der stilles til en ansøgning om en større ændring af type. Proceduren for vurdering af type -ansøgninger (jf. afsnit 2.3.2) indledes, når der er modtaget en gyldig revideret ansøgning om ændring. Hvis de berørte medlemsstater er uenige med referencemedlemsstaten, træffer referencemedlemsstaten den endelige afgørelse om klassificeringen af den foreslåede ændring under hensyntagen til de bemærkninger, der er fremsat. Mener referencemedlemsstaten, at den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, informerer den indehaveren om, hvad resultatet af valideringen var, og hvornår proceduren påbegyndes. Senest 30 dage efter at have anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse orienterer referencemedlemsstaten indehaveren om resultatet af proceduren. Hvis referencemedlemsstaten ikke har sendt indehaveren sin udtalelse om meddelelsen, senest 30 dage efter at den har anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse, anses meddelelsen for at være godkendt. I tilfælde af afslag kan indehaveren ændre meddelelsen inden for 30 dage for at tage hensyn til begrundelsen for, at ændringen ikke blev godkendt. Ændrer indehaveren ikke meddelelsen inden for 30 dage som krævet, anses ændringen for at være afvist af alle de berørte medlemsstater. Senest 30 dage efter modtagelsen af den ændrede meddelelse underretter referencemedlemsstaten indehaveren om sin endelige godkendelse eller afvisning af ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). De berørte medlemsstater underrettes også herom. Når der er indgivet en gruppe af mindre ændringer som led i en enkelt meddelelse, underretter referencemedlemsstaten indehaveren og de berørte medlemsstater om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen. De relevante myndigheder ajourfører markedsføringstilladelsen, senest seks måneder efter at referencemedlemsstaten har afsluttet proceduren, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til de berørte medlemsstater. Det er dog muligt at gennemføre godkendte mindre ændringer af type IB, inden markedsføringstilladelsen ajourføres Vurdering af ændringer af type IB efter den rent nationale procedure Når der modtages en type IB-meddelelse, behandles den på følgende måde: Den nationale kompetente myndighed kontrollerer, om den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, og om meddelelsen er korrekt og fuldstændig (»validering«), inden vurderingsproceduren indledes. Når den foreslåede ændring ikke betragtes som en mindre ændring af type IB ifølge bilaget til disse retningslinjer eller ikke er klassificeret som en mindre ændring af type IB i en anbefaling, der er afgivet i medfør af artikel 5 i forordningen om ændringer, og den nationale kompetente myndighed mener,

8 C 223/8 Den Europæiske Unions Tidende at den kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, anmodes indehaveren om at revidere sin ansøgning og supplere den i overensstemmelse med de krav, der stilles til en ansøgning om en større ændring af type. Proceduren for vurdering af type -ansøgninger (jf. afsnit 2.3.4) indledes, når der er modtaget en gyldig revideret ansøgning om ændring. Mener den nationale kompetente myndighed, at den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, informerer den indehaveren om, hvad resultatet af valideringen var, og hvornår proceduren påbegyndes. Senest 30 dage efter at have anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse orienterer den nationale kompetente myndighed indehaveren om resultatet af proceduren. Hvis den nationale kompetente myndighed ikke har sendt indehaveren sin udtalelse om meddelelsen, senest 30 dage efter at den har anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse, anses meddelelsen for at være godkendt. I tilfælde af afslag kan indehaveren ændre meddelelsen inden for 30 dage for at tage hensyn til begrundelsen for, at ændringen ikke blev godkendt. Ændrer indehaveren ikke meddelelsen inden for 30 dage som krævet, anses ændringen for at være afvist af den nationale kompetente myndighed. Senest 30 dage efter modtagelsen af den ændrede meddelelse underretter den nationale kompetente myndighed indehaveren om sin endelige godkendelse eller afvisning af ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). Når der indgives en gruppe af mindre ændringer som led i en enkelt meddelelse, underretter den nationale kompetente myndighed indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen. Den nationale kompetente myndighed ajourfører markedsføringstilladelsen, senest seks måneder efter at proceduren er afsluttet, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til den nationale kompetente myndighed. Det er dog muligt at gennemføre godkendte mindre ændringer af type IB, inden markedsføringstilladelsen ajourføres Vurdering af ændringer af type IB efter den centraliserede procedure Når agenturet har modtaget en type IB-meddelelse, behandles den på følgende måde: Agenturet kontrollerer inden for syv kalenderdage, om den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, og om meddelelsen er korrekt og fuldstændig (»validering«), inden vurderingsproceduren indledes. Når den foreslåede ændring ikke betragtes som en mindre ændring af type IB ifølge bilaget til disse retningslinjer eller ikke er klassificeret som en mindre ændring af type IB i en anbefaling, der er afgivet i medfør af artikel 5 i forordningen om ændringer, og agenturet mener, at den kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, anmodes indehaveren om at revidere sin ansøgning og supplere den i overensstemmelse med de krav, der stilles til en ansøgning om en større ændring af type. Proceduren for vurdering af type -ansøgninger (jf. afsnit 2.3.6) indledes, når der er modtaget en gyldig revideret ansøgning om ændring. Mener agenturet, at den foreslåede ændring kan betragtes som en mindre ændring af type IB, informerer det indehaveren om, hvad resultatet af valideringen var, og hvornår proceduren påbegyndes. Rapportøren inddrages i vurderingen af type IB-meddelelser. Senest 30 dage efter at have anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse orienterer agenturet indehaveren om resultatet af proceduren. Hvis agenturet ikke har sendt indehaveren sin udtalelse om meddelelsen, senest 30 dage efter at det har anerkendt modtagelsen af en gyldig meddelelse, anses meddelelsen for at være godkendt. I tilfælde af afslag kan indehaveren ændre meddelelsen inden for 30 dage for at tage hensyn til begrundelsen for, at ændringen ikke blev godkendt. Hvis indehaveren ikke ændrer meddelelsen inden for 30 dage som krævet, afvises meddelelsen. Senest 30 dage efter modtagelsen af den ændrede meddelelse underretter agenturet indehaveren om sin endelige godkendelse eller afvisning af ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). Når der indgives en gruppe af mindre ændringer som led i en enkelt meddelelse, underretter agenturet nøje indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist i forbindelse med vurderingen. Hvis agenturets holdning er positiv, og ændringen/ændringerne berører betingelserne i Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse, underretter agenturet Kommissionen herom og sender den relevante dokumentation. Om nødvendigt ajourfører Kommissionen markedsføringstilladelsen senest inden for 12 måneder. Det er dog muligt at gennemføre godkendte mindre ændringer af type IB uden at skulle afvente Kommissionens ajourføring af afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse, og den eller de aftalte ændringer indarbejdes i bilagene i forbindelse med en eventuel efterfølgende lovgivningsprocedure Større ændringer af type I det følgende beskrives, hvordan artikel 7, 10, 11, 13, 13c, 13d, 13e, 16, 17, 23 og 24 i forordningen om ændringer skal anvendes på større ændringer af type.

9 Den Europæiske Unions Tidende C 223/9 Forordningen om ændringer og bilaget til disse retningslinjer indeholder en liste over de ændringer, der skal betragtes som større ændringer af type. Sådanne større ændringer kræver den relevante kompetente myndigheds godkendelse inden gennemførelsen Indgivelse af type -ansøgninger Indehaveren skal underrette alle de berørte medlemsstater, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant) samtidig om større ændringer af type. Indehavere kan samle indgivelsen af flere større ændringer af type vedrørende den samme markedsføringstilladelse eller samle indgivelsen af en eller flere større ændringer af type med andre mindre ændringer i forbindelse med samme markedsføringstilladelse i én enkelt meddelelse, forudsat at der er tale om et af de tilfælde, der er anført i bilag I til forordningen om ændringer, eller hvis det er aftalt på forhånd med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant). For lægemidler, der er godkendt efter rent nationale procedurer, kan indehaveren desuden også samle flere større ændringer af type, der berører flere markedsføringstilladelser i en enkelt medlemsstat, eller samle en eller flere større ændringer af type med andre mindre ændringer, der berører flere markedsføringstilladelser i en enkelt medlemsstat, forudsat at i) ændringerne er de samme for alle berørte markedsføringstilladelser, ii) ændringerne sendes samtidig til den nationale kompetente myndighed, og iii) det på forhånd er aftalt med den nationale kompetente myndighed. Hvis den samme større ændring af type eller den samme gruppe af ændringer (som nævnt ovenfor) berører flere markedsføringstilladelser, som indehaves af samme indehaver, kan denne desuden indgive disse ændringer i form af en ansøgning om»arbejdsdeling«(jf. afsnit 3 om»arbejdsdeling«). Ansøgningen skal indeholde de oplysninger, der er anført i bilag IV til forordningen om ændringer, og udformes på følgende måde med de korrekte betegnelser og numre i EU's CTDformat eller i formatet i Notice to applicants, Volume 6B (veterinærlægemidler, hvor EU ikke har udarbejdet et CTD-format): eventuel klassificeringsanbefaling, der er offentliggjort i overensstemmelse med artikel 5 i forordningen om ændringer, og som er anvendt i forbindelse med den relevante ansøgning. Støttedata vedrørende den eller de foreslåede ændringer En ajourføring af eller et tillæg til kvalitetsmæssige resuméer, ikke-kliniske oversigter og kliniske oversigter (eller ekspertrapporter for veterinærlægemidler) i det omfang, det er relevant. Hvis der fremsendes ikke-kliniske eller kliniske undersøgelsesrapporter, skal de tilsvarende resuméer indgå i modul 2. Når den kompetente myndighed anmoder om ændringer, fordi der er indsendt nye data, f.eks. som følge af krav vedrørende eksisterende tilladelser eller forpligtelser i forbindelse med lægemiddelovervågningen, skal følgebrevet vedlægges en kopi af anmodningen. Såfremt ændringerne vedrører produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen: den reviderede produktinformation præsenteret i et passende format, samt de relevante oversættelser. Når den ydre og indre emballages eller indlægssedlens generelle udformning og læsbarhed påvirkes af den større ændring af type, skal der indsendes modeller eller prøveeksemplarer til referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet. I forbindelse med ændringer under proceduren for gensidig anerkendelse skal referencemedlemsstaten desuden forelægges en liste over afsendelsesdatoer med angivelse af nummeret på type -ændringsproceduren og de datoer, hvor ansøgningerne er sendt til den enkelte berørte medlemsstat, og en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som de berørte kompetente myndigheder opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den rent nationale procedure forelægges en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som den nationale kompetente myndighed opkræver, er betalt. I forbindelse med ændringer under den centraliserede procedure skal det relevante gebyr for den eller de pågældende ændringer af type som fastsat i forordning (EF) nr. 297/95 betales i overensstemmelse med agenturets finansielle procedurer. Følgebrev. Den udfyldte EU-ansøgningsblanket vedrørende ændringen (offentliggjort i Notice to applicants) med nærmere oplysninger om den eller de pågældende markedsføringstilladelser. Hvis ændringen er en følge af eller knyttet til en anden ændring, skal forholdet mellem disse ændringer beskrives i det relevante afsnit i ansøgningsblanketten. En henvisning til ændringskoden som fastsat i bilaget til disse retningslinjer og angivelse af, at alle betingelser og dokumentationskrav er opfyldt, eller en henvisning til en Vurdering af ændringer af type efter proceduren for gensidig anerkendelse Når referencemedlemsstaten har modtaget en type -ansøgning, behandles den på følgende måde: Hvis ansøgningen er indgivet samtidig til alle de berørte medlemsstater og indeholder de oplysninger, der er anført i afsnit 2.3.1, anerkender referencemedlemsstaten modtagelsen af en gyldig ansøgning om en større ændring af type. Proceduren indledes på den dag, hvor referencemedlemsstaten har anerkendt modtagelsen af en gyldig ansøgning. Indehaveren og de berørte medlemsstater orienteres om tidsplanen ved procedurens begyndelse.

10 C 223/10 Den Europæiske Unions Tidende For større ændringer af type vil vurderingen som hovedregel finde sted inden for 60 dage. Denne frist kan afkortes af referencemedlemsstaten, hvis der er tale om et hastende spørgsmål, specielt vedrørende sikkerhed, eller forlænges til 90 dage af referencemedlemsstaten for så vidt angår de ændringer, der er anført i del 1 i bilag V, eller for så vidt angår gruppering af ændringer i overensstemmelse med artikel 7, stk. 2, litra c), i forordningen om ændringer. For ændringer vedrørende de veterinærlægemidler, der er anført i del 2 i bilag V til forordningen om ændringer, gælder en frist på 90 dage. Referencemedlemsstaten udarbejder et udkast til vurderingsrapport og træffer en afgørelse om ansøgningen i overensstemmelse med den oplyste tidsplan og fremsender dem til de berørte medlemsstater, så de kan fremsætte bemærkninger hertil, og til indehaveren til orientering. De berørte medlemsstater sender referencemedlemsstaten deres bemærkninger inden udløbet af den frist, der er nævnt i tidsplanen. Referencemedlemsstaten kan i vurderingsperioden anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om at fremlægge supplerende oplysninger. Anmodningen om supplerende oplysninger sendes til indehaveren sammen med en tidsplan, der angiver, hvornår indehaveren skal fremlægge de krævede data, og den forlængede vurderingsperiode, hvis det er relevant. Proceduren vil typisk blive stillet i bero en måned. Hvis proceduren skal indstilles i længere tid, skal indehaveren sende en begrundet anmodning til referencemedlemsstaten, der tager stilling hertil. Proceduren indstilles, indtil de supplerende oplysninger er modtaget. Svarene gennemgås i løbet af 30 eller 60 dage afhængigt af kompleksiteten og mængden af de data, som indehaveren er blevet bedt om at fremlægge. Efter at referencemedlemsstaten har modtaget indehaverens svar, færdiggør den udkastet til vurderingsrapport og afgørelsen om ansøgningen og fremsender dem til de berørte medlemsstater, så de kan fremsætte bemærkninger hertil, og til indehaveren til orientering Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter proceduren for gensidig anerkendelse Ved udløbet af den anførte vurderingsperiode afslutter referencemedlemsstaten vurderingsrapporten og sender den sammen med sin afgørelse til de berørte medlemsstater. Senest 30 dage efter modtagelsen af vurderingsrapporten og afgørelsen anerkender de berørte medlemsstater afgørelsen og underretter referencemedlemsstaten herom, medmindre der konstateres en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden eller for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet (hvis der er tale om veterinærlægemidler), som forhindrer en medlemsstat i at anerkende referencemedlemsstatens afgørelse. Medlemsstaten, der senest 30 dage efter at have modtaget vurderingsrapporten og referencemedlemsstatens afgørelse bliver opmærksom på en sådan potentiel alvorlig risiko, skal underrette referencemedlemsstaten og give en detaljeret redegørelse for grundene til sin holdning. Referencemedlemsstaten forelægger derefter ansøgningen for den tilhørende koordinationsgruppe med henblik på at anvende artikel 33, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 2001/82/EF eller artikel 29, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 2001/83/EF på det spørgsmål, der er uenighed om, og underretter indehaveren og de berørte medlemsstater herom. Indehaveren kan ikke indlede en indbringelsesprocedure. Hvis en ansøgning vedrørende en gruppering af ændringer, som omfatter mindst en ændring af type, forelægges for koordinationsgruppen, vil afgørelsen om de ændringer, der ikke er omfattet af indbringelsen, blive suspenderet, indtil indbringelsesproceduren er afsluttet (herunder, hvis det er relevant, indbringelsen for Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler i henholdt til artikel i direktiv 2001/83/EF eller Udvalget for Veterinærlægemidler i henhold til artikel i direktiv 2001/82/EF). Det er imidlertid kun den eller de ændringer, for hvilke der er konstateret en potentiel alvorlig risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, og ikke hele gruppen af ændringer, der drøftes af koordinationsgruppen og i sidste ende af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler. Referencemedlemsstaten underretter de berørte medlemsstater og indehaveren om, hvorvidt den har godkendt eller afvist ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). Når der er indgivet flere ændringer af type eller en gruppe af en eller flere ændringer af type og andre mindre ændringer i form af en enkelt ansøgning, underretter referencemedlemsstaten indehaveren og de berørte medlemsstater om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist. Indehaveren kan fjerne enkelte ændringer fra gruppeansøgningen under proceduren (inden referencemedlemsstaten er færdig med vurderingen). Når der er meddelt godkendelse af ændringer, som ændrer produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen, skal indehaveren inden for syv dage fremsende oversættelser af produktinformationen til alle de berørte medlemsstater. Efter at ændringen eller ændringerne er godkendt, skal de kompetente myndigheder i de berørte medlemsstater om nødvendigt ændre markedsføringstilladelsen i overensstemmelse med denne eller disse ændringer inden for to måneder, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til de berørte medlemsstater. Godkendte større ændringer af type kan gennemføres 30 dage efter, at indehaveren er blevet underrettet om, at referencemedlemsstaten har godkendt disse ændringer, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen, er blevet fremsendt til den berørte medlemsstat. I de tilfælde, hvor ansøgningen har været genstand for en indbringelse, må ændringerne ikke gennemføres, før det ved indbringelsesproceduren er blevet fastslået, at ændringerne godkendes. De ændringer i gruppen, som ikke er omfattet af indbringelsen, kan dog gennemføres, hvis referencemedlemsstaten tilkendegiver det. Ændringer, der vedrører sikkerhedsspørgsmål, skal gennemføres inden for en frist, der fastsættes af referencemedlemsstaten og indehaveren.

11 Den Europæiske Unions Tidende C 223/ Vurdering af ændringer af type efter den rent nationale procedure Når den nationale kompetente myndighed har modtaget en type -ansøgning, behandles den på følgende måde: Hvis ansøgningen indeholder de oplysninger, der er anført i afsnit 2.3.1, anerkender den nationale kompetente myndighed modtagelsen af en gyldig ansøgning om en større ændring af type. Proceduren indledes på dag, hvor den nationale kompetente myndighed har anerkendt modtagelsen af en gyldig ansøgning. Indehaveren orienteres om tidsplanen ved procedurens begyndelse. For større ændringer af type vil vurderingen som hovedregel finde sted inden for 60 dage. Denne frist kan afkortes af den nationale kompetente myndighed, hvis der er tale om et hastende spørgsmål, specielt vedrørende sikkerhed, eller forlænges til 90 dage for så vidt angår de ændringer, der er anført i del 1 i bilag V, eller for så vidt angår gruppering af ændringer i overensstemmelse med artikel 13d, stk. 2, litra c), i forordningen om ændringer. For ændringer vedrørende de veterinærlægemidler, der er anført i del 2 i bilag V til forordningen om ændringer, gælder en frist på 90 dage. Den nationale kompetente myndighed kan i vurderingsperioden anmode indehaveren om at fremlægge supplerende oplysninger. Anmodningen om supplerende oplysninger sendes til indehaveren sammen med en tidsplan, der angiver, hvornår indehaveren skal fremlægge de krævede data, og den forlængede vurderingsperiode, hvis det er relevant. Proceduren indstilles, indtil de supplerende oplysninger er modtaget. Den vil typisk blive stillet i bero i en måned. Hvis proceduren skal indstilles i længere tid, skal indehaveren sende en begrundet anmodning til den nationale kompetente myndighed, der tager stilling hertil. Svarene gennemgås i løbet af 30 eller 60 dage afhængigt af kompleksiteten og mængden af de data, som indehaveren er blevet bedt om at fremlægge Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter den rent nationale procedure Ved udløbet af evalueringsperioden afslutter den nationale kompetente myndighed vurderingen og træffer sin afgørelse om ansøgningen og underretter indehaveren om, hvorvidt den har godkendt eller afvist ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). Når der er indgivet flere ændringer af type eller en gruppe af en eller flere ændringer af type og andre mindre ændringer i form af en enkelt ansøgning, underretter den nationale kompetente myndighed indehaveren om, hvilken eller hvilke ændringer der er blevet godkendt eller afvist. Indehaveren kan fjerne enkelte ændringer fra gruppeansøgningen under proceduren (inden den nationale kompetente myndighed er færdig med vurderingen). Efter at ændringen eller ændringerne er godkendt, skal de kompetente myndigheder om nødvendigt ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne i overensstemmelse med denne eller disse ændringer inden for to måneder, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til den nationale kompetente myndighed. Godkendte større ændringer af type kan gennemføres, efter at indehaveren er blevet underrettet om, at den nationale kompetente myndighed har godkendt disse ændringer, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne, er blevet fremsendt. Ændringer, der vedrører sikkerhedsspørgsmål, skal gennemføres inden for en frist, der fastsættes af den nationale kompetente myndighed og indehaveren Vurdering af ændringer af type efter den centraliserede procedure Når agenturet har modtaget en type -ansøgning, behandles den på følgende måde: Hvis den ansøgning, der er indsendt til agenturet, indeholder de oplysninger, der er anført i afsnit 2.3.1, anerkender agenturet modtagelsen af en gyldig ansøgning om en større ændring af type. Agenturet indleder proceduren på den dag, hvor den har anerkendt modtagelsen af en gyldig ansøgning. Indehaveren af markedsføringstilladelsen orienteres om den tidsplan, der er fastsat, ved procedurens begyndelse. For større ændringer af type vil vurderingen som hovedregel finde sted inden for 60 dage. Denne frist kan afkortes af agenturet, hvis der er tale om et hastende spørgsmål, specielt vedrørende sikkerhed, eller forlænges til 90 dage for så vidt angår de ændringer, der er anført i del 1 i bilag V, eller for så vidt angår gruppering af ændringer i overensstemmelse med artikel 7, stk. 2, litra c), i forordningen om ændringer. For ændringer vedrørende de veterinærlægemidler, der er anført i del 2 i bilag V til forordningen om ændringer, gælder en frist på 90 dage. Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler kan i vurderingsperioden anmode om supplerende oplysninger. Anmodningen om supplerende oplysninger eller den efterfølgende anmodning sendes til indehaveren sammen med en tidsplan, der angiver, hvornår indehaveren skal fremlægge de krævede data, og den forlængede vurderingsperiode, hvis det er relevant. Proceduren indstilles, indtil de supplerende oplysninger er modtaget. Proceduren vil typisk blive stillet i bero i op til en måned. Hvis proceduren skal indstilles i over en måned, skal indehaveren sende en begrundet anmodning til agenturet, som det pågældende udvalg tager stilling til. Hvis der efterfølgende anmodes om supplerende oplysninger, vil proceduren typisk blive stillet i bero i op til en måned yderligere. Den kan stilles i bero i op til to måneder, hvis der er grundlag for det. Udvalget gennemgår svarene i løbet af 30 eller 60 dage afhængigt af kompleksiteten og mængden af de data, som indehaveren af markedsføringstilladelsen er blevet bedt om at fremlægge. Der kan på foranledning af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, Udvalget for Veterinærlægemidler eller indehaveren afgives mundtlig forklaring for et af disse udvalg, hvis der er behov for det.

12 C 223/12 Den Europæiske Unions Tidende Resultatet af vurderingen af ændringer af type efter den centraliserede procedure Senest 15 dage efter at Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler har afgivet udtalelse, underretter agenturet indehaveren om, hvorvidt dets holdning er positiv eller negativ (og om begrundelsen for et eventuelt afslag). Når der er indgivet flere ændringer af type eller en gruppe af en eller flere ændringer af type og andre mindre ændringer i form af en enkelt ansøgning, afgiver agenturet en udtalelse, der afspejler procedurens endelige resultat. Det vil også fremgå af denne udtalelse, om nogle af ændringerne ikke vil kunne godkendes. Indehaveren kan fjerne enkelte ændringer fra gruppeansøgningen under proceduren (inden agenturet har færdiggjort sin udtalelse). Proceduren for fornyet overvejelse i artikel 9, stk. 2, og artikel 34, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004 gælder også for udtalelser, der vedtages om ansøgninger vedrørende større ændringer af type. Hvis agenturets endelige udtalelse er positiv, og ændringen eller ændringerne berører betingelserne i Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse, sender agenturet sin udtalelse og begrundelser herfor til Kommissionen sammen med de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen. Efter at Kommissionen har modtaget den endelige udtalelse, skal den om nødvendigt ændre markedsføringstilladelsen inden for to måneder i følgende tilfælde: i) ændringer vedrørende tilføjelse af en ny terapeutisk indikation eller ændringer af en eksisterende ii) ændringer vedrørende tilføjelse af en ny kontraindikation iii) ændringer vedrørende en ændring i posologien iv) ændringer vedrørende tilføjelse af en målart, der ikke er bestemt til fødevareproduktion, eller ændring af en eksisterende art for veterinærlægemidler v) ændringer vedrørende udskiftning eller tilføjelse af en serotype, en stamme, et antigen eller en kombination af serotyper, stammer eller antigener i en veterinærvaccine vi) ændringer vedrørende ændringer af det virksomme stof i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza vii) ændringer vedrørende ændringer af tilbageholdelsestider for et veterinærlægemiddel viii) andre ændringer af type, som har til formål at indføre ændringer i afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelsen som følge af et væsentligt folkesundhedsproblem eller et væsentligt dyresundhedsmæssigt eller miljømæssigt problem, hvis der er tale om veterinærlægemidler. I tilfælde af andre ændringer ændrer Kommissionen om nødvendigt afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse senest inden for 12 måneder. Godkendte større ændringer af type, der kræver en ændring af Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse inden for to måneder, må kun gennemføres, efter at Kommissionen har underrettet indehaveren herom. Hvis der ikke kræves en ændring af afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse inden for to måneder, eller hvis den eller de godkendte ændringer ikke berører betingelserne i Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse, kan ændringen eller ændringerne gennemføres, efter at agenturet har underrettet indehaveren om, at dets holdning er positiv. Ændringer, der vedrører sikkerhedsspørgsmål, skal gennemføres inden for en frist, der fastsættes af Kommissionen og indehaveren Udvidelser Bilag I til forordningen om ændringer indeholder en liste over de ændringer, der skal anses for udvidelser. Som det fremgår af artikel 19 i forordningen om ændringer, vurderes sådanne ansøgninger efter samme procedure som udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse, som den vedrører. Udvidelsen tildeles enten en ny markedsføringstilladelse, eller den omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse, som den vedrører Indgivelse af udvidelsesansøgninger Udvidelsesansøgninger skal indgives til alle de berørte medlemsstater, til den nationale kompetente myndighed eller til agenturet (alt efter hvad der er relevant). Indehavere kan samle indgivelsen af flere udvidelser eller samle indgivelsen af en eller flere udvidelser med en eller flere ændringer i forbindelse med samme markedsføringstilladelse i én enkelt meddelelse, forudsat at der er tale om et af de tilfælde, der er anført i bilag I til forordningen om ændringer, eller hvis det er aftalt på forhånd med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant). Ifølge forordningen om ændringer er det dog ikke muligt at anvende arbejdsdeling i forbindelse med udvidelsesansøgninger. Ansøgningen skal udformes på følgende måde med de korrekte betegnelser og numre i EU's CTD-format eller i formatet i Notice to applicants, Volume 6B (veterinærlægemidler, hvor EU ikke har udarbejdet et CTD-format): Følgebrev. Den udfyldte EU-ansøgningsblanket (offentliggjort i Notice to applicants). Støttedata vedrørende den foreslåede udvidelse. Nærmere anvisninger om de relevante yderligere undersøgelser, der kræves for udvidelsesansøgninger, findes i appendiks IV til kapitel 1 i bind 2A eller 6A i Notice to applicants. Der fremlægges et helt modul 1 (del 1 vedrørende veterinærlægemidler) og begrundelser for manglende data eller dokumenter i den eller de relevante afsnit af modul 1 eller del 1.

13 Den Europæiske Unions Tidende C 223/13 En ajourføring af eller et tillæg til kvalitetsmæssige resuméer, ikke-kliniske oversigter og kliniske oversigter (eller ekspertrapporter for veterinærlægemidler) i det omfang, det er relevant. Hvis der fremsendes ikke-kliniske eller kliniske undersøgelsesrapporter, skal de tilsvarende resuméer indgå i modul 2. Såfremt udvidelsen vedrører produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen: den reviderede produktinformation i det relevante format. I forbindelse med udvidelsesansøgninger under proceduren for gensidig anerkendelse skal referencemedlemsstaten desuden forelægges en liste over afsendelsesdatoer med angivelse af nummeret på proceduren og de datoer, hvor ansøgningerne er sendt til den enkelte berørte medlemsstat, og en bekræftelse af, at de relevante gebyrer, som de berørte kompetente nationale myndigheder opkræver, er betalt. I forbindelse med udvidelsesansøgninger under den rent nationale procedure forelægges en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som den nationale kompetente myndighed opkræver, er betalt. I forbindelse med udvidelsesansøgninger under den centraliserede procedure skal det relevante gebyr for den eller de pågældende udvidelser som fastsat i forordning (EF) nr. 297/95 betales i overensstemmelse med agenturets finansielle procedurer Vurdering af en udvidelse efter den nationale procedure Når der er modtaget en udvidelsesansøgning under proceduren for gensidig anerkendelse eller den rent nationale procedure, behandles den som en oprindelig ansøgning om markedsføringstilladelse i overensstemmelse med direktiv 2001/82/EF eller direktiv 2001/83/EF Vurdering af en udvidelse efter den centraliserede procedure Når agenturet har modtaget en udvidelsesansøgning, behandler det ansøgningen som en oprindelig ansøgning om markedsføringstilladelse i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/ Humaninfluenzavacciner I det følgende beskrives, hvordan artikel 12, 13f og 18 i forordningen om ændringer skal anvendes på ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner. Der er på grund af de særlige forhold, der gælder for fremstillingen af humaninfluenzavacciner, indført en særlig hurtig ændringsprocedure for den årlige ændring af det virksomme stof i forbindelse med den årlige opdatering af en humaninfluenzavaccine med det formål at følge EU s anbefaling om sammensætningen af den vaccine, som skal anvendes mod den eller de humaninfluenzavirusstammer, der optræder i den kommende sæson. Herudover er der i artikel 21 i forordningen om ændringer fastsat en særlig hasteprocedure, hvis der foreligger en pandemisk situation. Alle andre ændringer af humaninfluenzavacciner følger de ændringsprocedurer, der er beskrevet i de øvrige afsnit i disse retningslinjer. Den hurtige procedure består af to trin. Det første trin vedrører vurderingen af de administrative og kvalitetsmæssige oplysninger (produktresumé, etikettering og indlægsseddel samt den kemiske, farmaceutiske og biologiske dokumentation). Andet trin vedrører vurderingen af supplerende oplysninger om nødvendigt. Det anbefales, at indehavere af markedsføringstilladelser drøfter indgivelserne i forbindelse med den årlige opdatering på forhånd med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet Indgivelse af ændringer i forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner Ændringer, som vedrører ændringer af det virksomme stof i forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner, skal indgives til referencemedlemsstaten og alle de berørte medlemsstater, til den nationale kompetente myndighed eller til agenturet (alt efter hvad der er relevant). Ansøgningen udformes på følgende måde med de korrekte betegnelser og numre i EU's CTD-format: Følgebrev. Den udfyldte EU-ansøgningsblanket (offentliggjort i Notice to applicants). En ajourføring af eller et tillæg til kvalitetsmæssige resuméer, ikke-kliniske oversigter og kliniske oversigter i det omfang, det er relevant. Hvis der fremsendes ikke-kliniske eller kliniske undersøgelsesrapporter, skal de tilsvarende resuméer indgå i modul 2. Støttedata vedrørende den eller de foreslåede ændringer. Den reviderede produktinformation i det relevante format. I forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner under proceduren for gensidig anerkendelse skal referencemedlemsstaten desuden forelægges en liste over afsendelsesdatoer med angivelse af nummeret på proceduren og de datoer, hvor ansøgningerne er sendt til den enkelte berørte medlemsstat, og en bekræftelse af, at de relevante gebyrer, som de berørte kompetente nationale myndigheder opkræver, er betalt. I forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner under den rent nationale procedure forelægges en bekræftelse af, at det relevante gebyr, som den nationale kompetente myndighed opkræver, er betalt. I forbindelse med ansøgninger om årlig opdatering af humaninfluenzavacciner under den centraliserede procedure skal det relevante gebyr for ændringerne som fastsat i forordning (EF) nr. 297/95 betales i overensstemmelse med agenturets finansielle procedurer.

14 C 223/14 Den Europæiske Unions Tidende Vurdering af ændringer efter proceduren for gensidig anerkendelse Når referencemedlemsstaten har modtaget en ansøgning om den årlige opdatering, behandles den på følgende måde: Referencemedlemsstaten anerkender modtagelsen af en gyldig ansøgning inden for syv dage og underretter indehaveren og de berørte medlemsstater om, at proceduren påbegyndes. Referencemedlemsstaten udarbejder en vurderingsrapport og træffer en afgørelse om ansøgningen. Med henblik herpå tager referencemedlemsstaten først de administrative og kvalitetsmæssige data i betragtning. Eftersom referencemedlemsstaten skal indsende vurderingen og udkastet til afgørelse inden for den frist på 45 dage, der er fastsat i forordningen, forventes det, at den for at give tilstrækkelig tid til evt. vurdering af supplerende data (bl.a. kliniske data og stabilitetsdata) typisk vil afslutte vurderingen af de administrative og kvalitetsmæssige data senest 30 dage efter modtagelsen af en gyldig ansøgning. Referencemedlemsstaten kan anmode indehaveren om supplerende oplysninger (især kliniske data eller stabilitetsdata); den underretter i så fald de berørte medlemsstater. Når der sendes en anmodning om yderligere oplysninger til indehaveren, suspenderes fristen på 45 dage, indtil indehaveren har forelagt de ønskede oplysninger. Referencemedlemsstaten sender vurderingsrapporten og udkastet til afgørelse til de berørte medlemsstater. Senest 12 dage fra modtagelsesdatoen vedtager den berørte medlemsstat en afgørelse i overensstemmelse hermed og underretter indehaveren og referencemedlemsstaten herom Vurdering af ændringer efter den rent nationale procedure Når den nationale kompetente myndighed har modtaget en ansøgning om årlig ændring af humaninfluenzavacciner, behandles den på følgende måde: Den nationale kompetente myndighed anerkender modtagelsen af en gyldig ansøgning om årlig ændring af en humaninfluenzavaccine og underretter indehaveren herom. Den nationale kompetente myndighed kan i vurderingsperioden anmode indehaveren om at fremlægge yderligere oplysninger (især kliniske oplysninger eller stabilitetsdata); i så fald suspenderes fristen på 45 dage, indtil indehaveren har fremlagt de ønskede oplysninger. Senest 45 dage efter modtagelsen af en gyldig ansøgning afslutter den nationale kompetente myndighed vurderingen og træffer sin afgørelse om ansøgningen og underretter indehaveren om, hvorvidt den har godkendt eller afvist ændringen eller ændringerne (og om begrundelsen for et eventuelt afslag) Vurdering af ændringer efter den centraliserede procedure Når agenturet har modtaget en ansøgning om årlig ændring af humaninfluenzavacciner, behandles den på følgende måde: Agenturet anerkender modtagelsen af en gyldig ansøgning om årlig ændring af en humaninfluenzavaccine inden for syv dage og underretter indehaveren om, at proceduren påbegyndes. Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler vurderer ansøgningen senest 55 dage efter procedurens påbegyndelse. Udvalget kan anmode indehaveren om supplerende oplysninger (især kliniske data eller stabilitetsdata); i så fald suspenderes fristen på 55 dage, indtil indehaveren har fremlagt de ønskede oplysninger. Om nødvendigt og på grundlag af udvalgets endelige udtalelse ændrer Kommissionen afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse og ajourfører EF-registret for lægemidler Hastende sikkerhedsrestriktioner Det fremgår af artikel 22 i forordningen om ændringer, at indehaveren kan træffe midlertidige»hastende sikkerhedsrestriktioner«i tilfælde af fare for folkesundheden, hvis der er tale om humanmedicinske lægemidler, eller i tilfælde af fare for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, hvis der er tale om veterinærlægemidler. Hastende sikkerhedsrestriktioner vedrører en foreløbig ændring/ foreløbige ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelsen som følge af nye oplysninger, der har betydning for sikkerheden ved anvendelsen af lægemidlet. Disse hasteændringer medfører efterfølgende en tilsvarende ændring i markedsføringstilladelsen. Indehaveren skal straks underrette alle de berørte medlemsstater, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant) om de restriktioner, der skal indføres. Har den relevante myndighed eller agenturet (for centralt godkendte lægemidler) ikke gjort indsigelse senest 24 timer efter modtagelsen af disse oplysninger, anses de hastende sikkerhedsrestriktioner for at være godkendt. De skal gennemføres inden for en frist, der fastsættes af referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter hvad der er relevant) og indehaveren. Hastende sikkerhedsrestriktioner kan også pålægges af Kommissionen (for centralt godkendte lægemidler) eller af de kompetente nationale myndigheder (for nationalt godkendte lægemidler) i tilfælde af fare for folkesundheden, hvis der er tale om humanmedicinske lægemidler, eller i tilfælde af fare for menneskers eller dyrs sundhed, hvis der er tale om veterinærlægemidler. Der skal hurtigst muligt og inden 15 dage indgives en ansøgning om ændring, der afspejler de hastende sikkerhedsrestriktioner (uanset om det er indehaveren, der har anmodet om disse restriktioner, eller de er blevet pålagt af Kommissionen eller de kompetente nationale myndigheder).

15 Den Europæiske Unions Tidende C 223/ Erklæring om overensstemmelse i henhold til forordningen om lægemidler til pædiatrisk brug Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/20/EF, direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 ( 1 ) (i det følgende benævnt»forordningen om pædiatriske lægemidler«) indeholder bestemmelser om belønninger. 3. VEJLEDNING OM ARBEJDSDELINGSPROCEDUREN Indehaveren har ifølge artikel 20 i forordningen om ændringer mulighed for at indgive en ansøgning, der omfatter samme ændring af type IB eller af type eller samme gruppe af ændringer, hvis der er tale om et af de tilfælde, der er anført i bilag I til forordningen, eller hvis det er aftalt med referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet (alt efter, hvad der er relevant), når ansøgningen ikke indeholder en udvidelse, der vedrører I henhold til artikel 36, stk. 1, i forordning (EF) nr. 1901/2006 har indehaveren af et patent eller et supplerende beskyttelsescertifikat ret til en seks måneders forlængelse af den periode, der er omhandlet i artikel 13, stk. 1 og 2, i forordning (EØF) nr. 1768/92 ( 2 ) (nu: forordning (EF) nr. 469/2009), under visse betingelser, herunder tilføjelsen af en erklæring i markedsføringstilladelsen, jf. artikel 28, stk. 3, i forordningen om pædiatriske lægemidler, (i det følgende benævnt»erklæring om overensstemmelse«). I henhold til artikel 37 i forordning (EF) nr. 1901/2006 har indehaveren af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme ret til en forlængelse af den i artikel 8, stk. 1, i forordning (EF) nr. 141/2000 omhandlede tiårige periode til tolv år under visse betingelser, herunder tilføjelsen af erklæringen om overensstemmelse til markedsføringstilladelsen. i) mere end én rent national markedsføringstilladelse med samme indehaver i mere end én medlemsstat eller ii) mere end én markedsføringstilladelse udstedt efter proceduren for gensidig anerkendelse med samme indehaver eller iii) mere end én centraliseret markedsføringstilladelse med samme indehaver eller iv) en eller flere rent nationale markedsføringstilladelser og en eller flere centraliserede markedsføringstilladelser med samme indehaver eller v) en eller flere rent nationale markedsføringstilladelser og en eller flere markedsføringstilladelser efter proceduren for gensidig anerkendelse med samme indehaver eller Heraf følger, at for at nyde godt af de belønninger, der er omhandlet i artikel 36 og 37 i forordningen om pædiatriske lægemidler, kan det være nødvendigt med en ændring for at tilføje erklæringen om overensstemmelse til markedsføringstilladelsen. Artikel 23a i forordningen om ændringer forenkler proceduren for tilføjelse af erklæringen om overensstemmelse, således at der kan søges belønninger i henhold til forordning (EF) nr. 1901/2006 hurtigst muligt, efter at kravene i forordningen om pædiatriske lægemidler er opfyldt. For at erklæringen om overensstemmelse kan blive tilføjet, skal indehavere indgive en anmodning om ændring til den relevante myndighed. Efter en verificering af, at alle relevante betingelser er opfyldt, skal den relevante myndighed lade erklæringen om overensstemmelse indgå i markedsføringstilladelsens tekniske dossier. Af hensyn til retssikkerheden bekræfter den relevante myndighed over for indehaveren, at erklæringen om overensstemmelse nu indgår i det tekniske dossier, senest 30 dage efter at den relevante vurdering er fuldført. For markedsføringstilladelser, der er udstedt efter den centraliserede procedure, er det Det Europæiske Lægemiddelagentur, der bekræfter, at erklæringen indgår i markedsføringstilladelsen. ( 1 ) EUT L 378 af , s. 1. ( 2 ) Fra den 6. juli 2009 er denne forordning blevet ophævet ved forordning (EF) nr. 469/2009. vi) en eller flere markedsføringstilladelser efter proceduren for gensidig anerkendelse og en eller flere centraliserede markedsføringstilladelser med samme indehaver eller vii) en eller flere rent nationale markedsføringstilladelser, en eller flere markedsføringstilladelser efter proceduren for gensidig anerkendelse og en eller flere centraliserede markedsføringstilladelse med samme indehaver. For at undgå dobbeltarbejde i forbindelse med vurderingen af sådanne ændringer er der indført en arbejdsdelingsprocedure, efter hvilken en myndighed (i det følgende benævnt»referencemyndigheden«), der er valgt blandt medlemsstaternes kompetente myndigheder og agenturet, behandler ændringer på vegne af de øvrige berørte myndigheder. Hvis mindst en af de omhandlede markedsføringstilladelser er godkendt efter den centraliserede procedure, er det agenturet, der er referencemyndighed (afsnit 3.4). I alle øvrige tilfælde er referencemyndigheden en kompetent national myndighed, der er udvalgt af koordinationsgruppen under hensyntagen til indehaverens anbefaling (afsnit 3.2). For at gøre det lettere at planlægge proceduren tilskyndes indehavere til på forhånd at underrette agenturet eller koordinationsgruppen og den foreslåede referencemyndighed om, at de vil indgive en ændring eller en gruppe af ændringer, der skal behandles efter arbejdsdelingsproceduren.

16 C 223/16 Den Europæiske Unions Tidende Det er en forudsætning for at kunne anvende arbejdsdelingsproceduren, at det er den eller de samme ændringer, der vil gælde for de forskellige lægemidler, og at det ikke er nødvendigt (eller kun i begrænset omfang er nødvendigt) at vurdere en potentiel produktspecifik virkning. Når den eller de»samme«ændringer af forskellige markedsføringstilladelser kræver, at der indgives individuelle støttedata for de pågældende specifikke lægemidler, eller at der foretages en særskilt produktspecifik vurdering, er det derfor ikke muligt at anvende arbejdsdeling i forbindelse med disse ændringer Indgivelse af en ansøgning om ændring(er) i forbindelse med arbejdsdeling En ændring eller gruppe af ændringer, der fremlægges med henblik på arbejdsdeling, skal indgives som beskrevet i afsnit ovenfor og i form af en samlet pakke, der omfatter samtlige ændringer for samtlige lægemidler. Pakken skal indeholde et fælles følgebrev og en fælles ansøgningsblanket samt særskilt uddybende dokumentation for hvert lægemiddel og (hvis det er relevant) revideret produktinformation for hvert lægemiddel. Det gør det muligt for agenturet og de kompetente nationale myndigheder at ajourføre dossieret for hver markedsføringstilladelse, der indgår i arbejdsdelingsproceduren, med de relevante ændrede eller nye oplysninger. Ansøgningen om arbejdsdeling skal indgives til alle de relevante myndigheder, dvs. alle de medlemsstater, hvor de pågældende lægemidler er godkendt, og agenturet (for den centraliserede procedure) Vurdering af arbejdsdeling, som ikke involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Når indehaveren har underrettet koordinationsgruppen om en kommende arbejdsdelingsprocedure, der ikke berører nogen centraliserede markedsføringstilladelser, vælger koordinationsgruppen på det efterfølgende møde en referencemyndighed under hensyntagen til indehaverens forslag og i det tilfælde, der er nævnt i artikel 20, stk. 3, tredje afsnit, i forordningen om ændringer, en anden relevant myndighed, der skal bistå referencemyndigheden. Koordinationsgruppen oplyser indehaveren om, hvilken kompetent national myndighed der skal fungere som referencemyndighed. Når referencemyndigheden har modtaget en ansøgning om arbejdsdeling, behandles den på følgende måde: Referencemyndigheden anerkender modtagelsen af en gyldig ansøgning om arbejdsdeling. Så snart referencemyndigheden har anerkendt modtagelsen af en gyldig ansøgning, indleder den proceduren. Indehaveren og de berørte medlemsstater orienteres om tidsplanen ved procedurens begyndelse. I forbindelse med arbejdsdelingsprocedurer vil vurderingen som hovedregel finde sted inden for 60 dage eller, hvis der er tale om de ændringer, der er anført i del 2 i bilag V til forordningen om ændringer, 90 dage. Denne frist kan dog afkortes af referencemyndigheden, hvis der er tale om et hastende spørgsmål, specielt vedrørende sikkerhed, eller forlænges til 90 dage for så vidt angår de ændringer, der er anført i del 1 i bilag V, eller for så vidt angår gruppering af ændringer i overensstemmelse med artikel 7, stk. 2, litra c), eller artikel 13d, stk. 2, litra c), i forordningen om ændringer. Referencemyndigheden udarbejder en udtalelse i overensstemmelse med den oplyste tidsplan og fremsender den til de berørte medlemsstater, så de kan fremsætte bemærkninger hertil, og til indehaveren til orientering. De berørte medlemsstater sender deres bemærkninger inden udløbet af den frist, der er nævnt i tidsplanen. Referencemedlemsstaten kan i vurderingsperioden anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om at fremlægge supplerende oplysninger. Anmodningen om supplerende oplysninger sendes til indehaveren sammen med en tidsplan, der angiver, hvornår indehaveren skal fremlægge de krævede data, og den forlængede vurderingsperiode, hvis det er relevant. Proceduren vil typisk blive stillet i bero en måned. Hvis proceduren skal indstilles i længere tid, skal indehaveren sende en begrundet anmodning til referencemedlemsstaten, der tager stilling hertil. Proceduren indstilles, indtil de supplerende oplysninger er modtaget. Svarene gennemgås i løbet af 30 eller 60 dage afhængigt af kompleksiteten og mængden af de data, som indehaveren er blevet bedt om at fremlægge. Efter at referencemedlemsstaten har modtaget indehaverens svar, færdiggør den udkastet til udtalelse og fremsender den til de berørte medlemsstater, så de kan fremsætte bemærkninger hertil, og til indehaveren til orientering Resultatet af vurdering af arbejdsdeling, der ikke involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Ved udløbet af vurderingsperioden afgiver referencemyndigheden sin udtalelse om ansøgningen og underretter den berørte medlemsstat og indehaveren. Hvis udtalelsen er positiv, skal listen over ændringer, der ikke vil kunne godkendes, vedlægges udtalelsen (hvis det er relevant). Ændringerne vil måske kun godkendes for nogle af de berørte lægemidler. Hvis udtalelsen er negativ, redegøres for begrundelsen herfor. Senest 30 dage efter modtagelsen af udtalelsen anerkender de berørte medlemsstater udtalelsen og underretter referencemedlemsstaten herom, medmindre der konstateres en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden eller for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet (hvis der er tale om veterinærlægemidler), som forhindrer en medlemsstat i at anerkende referencemedlemsstatens udtalelse. Medlemsstaten, der senest 30 dage efter at have modtaget referencemedlemsstatens udtalelse, bliver opmærksom på en sådan potentiel alvorlig risiko, underretter referencemedlemsstaten og giver en detaljeret redegørelse for grundene til sin holdning. Referencemyndigheden forelægger derefter ansøgningen for koordinationsgruppen med henblik på at anvende artikel 33, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 2001/82/EF eller artikel 29, stk. 3, 4 og 5, i direktiv 2001/83/EF på det spørgsmål, der er uenighed om, og underretter indehaveren og de berørte medlemsstater herom. Indehaveren kan ikke indlede en indbringelsesprocedure.

17 Den Europæiske Unions Tidende C 223/17 Hvis der rettes henvendelse til koordinationsgruppen, vil proceduren vedrørende afgørelsen om ansøgningen om arbejdsdeling blive suspenderet, indtil der er vedtaget en afgørelse om indbringelsesproceduren (herunder, hvis det er relevant, indbringelsen for Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler i henholdt til artikel i direktiv 2001/83/EF eller Udvalget for Veterinærlægemidler i henhold til artikel i direktiv 2001/82/EF). Når der er afgivet en positiv udtalelse om ændringer, som ændrer produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen, skal indehaveren inden for syv dage fremsende oversættelser af produktinformationen til alle de berørte medlemsstater Senest 30 dage efter godkendelsen af udtalelsen eller, hvis der er indledt en indbringelsesprocedure, meddelelsen om koordinationsgruppens godkendelse eller Kommissionens afgørelse (alt efter hvad der er relevant), ændrer de berørte medlemsstater markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne i overensstemmelse hermed, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændringen af markedsføringstilladelsen, er sendt til de berørte medlemsstater. Mindre ændringer af type IB, der er godkendt ved en arbejdsdelingsprocedure, kan gennemføres, når referencemyndighedens positive udtalelse er modtaget. Større ændringer af type (og tilsvarende ændringer, der er grupperet med en eller flere mindre ændringer af type IB), der er godkendt ved en arbejdsdelingsprocedure, kan gennemføres, 30 dage efter at referencemyndighedens positive udtalelse er modtaget, forudsat at den dokumentation, der er nødvendig for at ændre markedsføringstilladelsen, er sendt til de berørte medlemsstater. I de tilfælde, hvor ansøgningen har været genstand for en indbringelse, må ændringerne ikke gennemføres, før det ved indbringelsesproceduren er blevet fastslået, at ændringerne godkendes. Ændringer, der vedrører sikkerhedsspørgsmål, skal gennemføres inden for en frist, der fastsættes af indehaveren af markedsføringstilladelsen og referencemyndigheden Vurdering af arbejdsdeling, der involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Når agenturet har modtaget en ansøgning om arbejdsdeling, der berører mindst en centraliseret markedsføringstilladelse, behandles den på følgende måde: Agenturet anerkender modtagelsen af en gyldig ansøgning om arbejdsdeling. Så snart agenturet har anerkendt modtagelsen af en gyldig ansøgning, indleder det proceduren. Indehaveren orienteres om den tidsplan, der er fastsat, ved procedurens begyndelse. Agenturet udpeger en rapportør (og i visse tilfælde også en medrapportør), der skal forestå vurderingsproceduren. I forbindelse med arbejdsdelingsprocedurer vil vurderingen som hovedregel finde sted inden for 60 dage eller, hvis der er tale om de ændringer, der er anført i del 2 i bilag V til forordningen om ændringer, 90 dage. Denne frist kan dog afkortes af referencemyndigheden, hvis der er tale om et hastende spørgsmål, specielt vedrørende sikkerhed, eller forlænges til 90 dage for så vidt angår de ændringer, der er anført i del 1 i bilag V, eller for så vidt angår gruppering af ændringer i overensstemmelse med artikel 7, stk. 2, litra c), eller artikel 13d, stk. 2, litra c), i forordningen om ændringer. Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler kan i vurderingsperioden anmode om supplerende oplysninger. Anmodningen om supplerende oplysninger eller den efterfølgende anmodning sendes til indehaveren sammen med en tidsplan, der angiver, hvornår indehaveren skal fremlægge de krævede data, og den forlængede vurderingsperiode, hvis det er relevant. Proceduren indstilles, indtil de supplerende oplysninger er modtaget. Proceduren vil typisk blive stillet i bero i op til en måned. Hvis proceduren skal indstilles i over en måned, skal indehaveren sende en begrundet anmodning til agenturet, som Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler eller Udvalget for Veterinærlægemidler tager stilling til. Hvis der efterfølgende anmodes om supplerende oplysninger, vil proceduren typisk blive standset i op til en måned yderligere. Den kan stilles i bero i op til to måneder, hvis der er grundlag for det. Udvalget gennemgår svarene i løbet af 30 eller 60 dage afhængigt af kompleksiteten og mængden af de data, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har fremlagt. Der kan på foranledning af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, Udvalget for Veterinærlægemidler eller indehaveren af markedsføringstilladelsen afgives mundtlig forklaring for det relevante udvalg, hvis der er behov for det Resultatet af vurdering af arbejdsdeling, der involverer lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure Ved udløbet af vurderingsperioden, vedtager agenturet en udtalelse om ansøgningen, herunder vurderingsrapporten. Agenturet underretter indehaveren og de berørte medlemsstater (hvis det er relevant). Hvis indehaverne ikke er enige i udtalelsen, kan de anmode om, at udtalelsen tages op til fornyet overvejelse i overensstemmelse med proceduren i artikel 9, stk. 2, og artikel 34, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004. Hvis agenturets udtalelse er positiv, og ændringen eller ændringerne berører betingelserne i Kommissionens afgørelse(r) om udstedelse af markedsføringstilladelse, sender agenturet sin udtalelse og begrundelser herfor til Kommissionen sammen med de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen. Finder agenturet, at nogle af ændringerne ikke kan godkendes, skal listen over ændringer, der ikke vil kunne godkendes, vedlægges udtalelsen. Ændringerne vil måske kun godkendes for nogle af de berørte lægemidler.

18 C 223/18 Den Europæiske Unions Tidende Efter at de berørte medlemsstater eller Kommissionen har modtaget den positive udtalelse, finder følgende procedurer anvendelse: For lægemidler, der er godkendt efter proceduren for gensidig anerkendelse eller efter rent nationale procedurer, skal de berørte medlemsstater godkende udtalelsen, underrette agenturet herom og om nødvendigt ændre de nationale markedsføringstilladelser inden 60 dage, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne, er blevet fremlagt. Mindre ændringer af type IB (med undtagelse af ændringer, der er grupperet med større ændringer af type ) kan gennemføres, når agenturets positive udtalelse er modtaget. Større ændringer af type (og mindre ændringer af type IB, der er grupperet med ændringer af type ) kan gennemføres 30 dage, efter at agenturets positive udtalelse er modtaget, forudsat at i) de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne, er sendt til de berørte medlemsstater, og ii) ansøgningen ikke har været genstand for en indbringelse. For centralt godkendte lægemidler ændrer Kommissionen om nødvendigt, og hvis de dokumenter, der er nødvendige for at ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne, er blevet fremlagt, de(n) relevante tilladelse(r) inden for to måneder i følgende tilfælde: i) ændringer vedrørende tilføjelse af en ny terapeutisk indikation eller ændringer af en eksisterende ii) ændringer vedrørende tilføjelse af en ny kontraindikation iii) ændringer vedrørende en ændring i posologien iv) ændringer vedrørende tilføjelse af en målart, der ikke er bestemt til fødevareproduktion, eller ændring af en eksisterende art for veterinærlægemidler v) ændringer vedrørende udskiftning eller tilføjelse af en serotype, en stamme, et antigen eller en kombination af serotyper, stammer eller antigener i en veterinærvaccine vi) ændringer vedrørende ændringer af det virksomme stof i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza vii) ændringer vedrørende ændringer af tilbageholdelsestider for et veterinærlægemiddel viii) andre ændringer af type, som har til formål at indføre ændringer i afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelsen som følge af et væsentligt folkesundhedsproblem eller et væsentligt dyresundhedsmæssigt eller miljømæssigt problem, hvis der er tale om veterinærlægemidler. I tilfælde af andre ændringer ændrer Kommissionen afgørelsen om udstedelse af markedsføringstilladelse senest inden for 12 måneder. Mindre ændringer af type IB (med undtagelse af ændringer, der er grupperet med større ændringer af type ) kan gennemføres, når agenturets positive udtalelse er modtaget. Større ændringer af type (og mindre ændringer af type IB, der er grupperet med ændringer af type ) med undtagelse af ændringer, der kræver, at Kommissionen vedtager en afgørelse inden for to måneder, kan gennemføres, 30 dage efter at agenturets positive udtalelse er modtaget, forudsat at de dokumenter, der er nødvendige for ændre markedsføringstilladelsen/markedsføringstilladelserne, er sendt. 4. BILAG Bilaget består af fire kapitler med klassificering af ændringer i forbindelse med: A) administrative ændringer, B) kvalitetsændringer, C) ændringer vedrørende sikkerhed, virkning og lægemiddelovervågning og D) specifikke ændringer i plasmamasterfiler og vaccineantigen-masterfiler. Hvis der skal henvises til specifikke ændringer i dette bilag, skal den pågældende ændring omtales på følgende måde: X.N.x.n (»ændringskode«). X henviser til det store bogstav for det kapitel i dette bilag, hvor ændringerne er anført (f.eks. A, B, C eller D). N henviser til romertallet for det afsnit i et kapitel, hvor ændringen er anført (I,, I osv.). x henviser til bogstavet for det delafsnit i et kapitel, hvor ændringen er anført (a, b, c, osv.). n henviser til det tal i dette bilag, som en bestemt ændring har fået (1, 2, 3 osv.). For hvert kapitel indeholder dette bilag: En liste over ændringer, der skal klassificeres som mindre ændringer af type IA eller større ændringer af type i overensstemmelse med definitionerne i artikel 2 i forordningen om ændringer og i bilag til samme forordning. Det er også anført, hvilke mindre ændringer af type IA der kræver øjeblikkelig meddelelse som fastsat i artikel 8, stk. 1, i forordningen om ændringer. En liste over ændringer, der skal betragtes som mindre ændringer af type IB. Det bemærkes, at denne kategori automatisk gælder, jf. artikel 3 i forordningen om ændringer. Dette bilag skal derfor ikke indeholde en udtømmende liste over denne kategori af ændringer. Dette bilag omhandler ikke klassificeringen af udvidelser, da disse er udtømmende anført i bilag I til forordningen om ændringer. Alle ændringer, der er anført i bilag I til forordningen om ændringer, skal betragtes som udvidelser af markedsføringstilladelserne. Ingen andre ændringer kan klassificeres som sådanne.

19 Den Europæiske Unions Tidende C 223/19 Når en eller flere af betingelserne i dette bilag for en mindre ændring af type IA ikke er opfyldt, kan den berørte ændring indgives som en type IB-ændring (»type IB som default«), medmindre ændringen specifikt klassificeres som en større ændring af type i dette bilag eller i en anbefaling i henhold til artikel 5 i forordningen om ændringer, eller medmindre ansøgeren finder, at ændringerne kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning. Hvis den kompetente myndighed finder, at en ændring indgivet som type IB som default kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, kan den kræve, at ansøgningen opgraderes og behandles som en ændring af type. I dette bilag har»afprøvningsprocedure«samme betydning som»analyseprocedure«, og»grænseværdier«har samme betydning som»acceptkriterier«.»specifikationsparameter«betyder den kvalitetsegenskab, som der fastsættes en afprøvningsprocedure og grænseværdier for, f.eks. prøvning, identitet og vandindhold. Tilføjelse eller fjernelse af et specifikationsparameter skal derfor omfatte en tilsvarende afprøvningsmetode og grænseværdier herfor. Når der samtidig sker flere mindre ændringer (f.eks. af samme metode eller proces eller materiale) eller i tilfælde af en større opdatering af kvalitetsoplysningerne for det virksomme stof eller det færdige lægemiddel, skal ansøgeren tage hensyn til disse ændringers samlede virkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, når de fastsætter en passende klassificering, og indsender dem i overensstemmelse hermed. Specifikke baggrundsdata for type IB- og type -ændringer afhænger af ændringens specifikke art. Såfremt en ændring fører til revision af produktresumé, etikettering eller indlægsseddel (under ét omtalt som»produktinformation«), betragtes denne revision endvidere som en del af denne ændring. I så fald skal den opdaterede produktinformation indsendes som en del af ansøgningen sammen med de relevante oversættelser. Der skal indsendes modeller eller prøveeksemplarer til referencemedlemsstaten, den nationale kompetente myndighed eller agenturet. Det er ikke nødvendigt at meddele de kompetente myndigheder en ajourført monografi i den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé, hvis der sikres overensstemmelse med den»gældende udgave«i dossieret vedrørende et godkendt lægemiddel. Ansøgerne bedes erindre, at der skal sikres overensstemmelse med den ajourførte monografi inden for seks måneder. Enhver ændring af dossierets indhold, der støtter et certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé (European Pharmacopoeia Certificate of Suitability), skal indgives til European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). Hvis certifikatet imidlertid revideres efter EDQM's vurdering af denne ændring, skal eventuelle berørte markedsføringstilladelser ajourføres i overensstemmelse hermed. Under henvisning til del I, pkt. 1, i bilag I til direktiv 2001/83/EF følger ændringer i plasma-masterfiler (PMF) og vaccineantigen-masterfiler (VAMF) vurderingsprocedurerne for ændringer, der er fastlagt i ændringsforordningen. Derfor indeholder kapitel D i disse retningslinjer en liste over ændringer, der er specifikke for disse PMF'er eller VAMF'er. Efter revision af disse ændringer skal alle berørte markedsføringstilladelser ajourføres i overensstemmelse med kapitel B.V. i disse retningslinjer. Såfremt dokumentationen for det humane plasma, der bruges som råvare til et plasmabaseret lægemiddel, ikke indgives som en PMF, skal ændringer i denne råvare som beskrevet i dossieret til markedsføringstilladelsen også behandles i overensstemmelse med dette bilag. Henvisninger i dette bilag til ændringer i dossieret til markedsføringstilladelsen betyder tilføjelse, udskiftning eller fjernelse, medmindre andet er angivet. Hvis ændringer i dossieret kun vedrører redaktionelle ændringer, skal disse normalt ikke indgives som en særskilt ændring, men de kan inkluderes i en ændring vedrørende den pågældende del af dossieret. I sådanne tilfælde skal ændringerne klart kunne identificeres som redaktionelle ændringer i ansøgningsblanketten, og der afgives en erklæring om, at indholdet af den berørte del af dossieret ikke er blevet ændret af de redaktionelle ændringer. Det bør bemærkes, at redaktionelle ændringer omfatter fjernelse af forældet eller overflødig tekst, men ikke fjernelse af specifikationsparametre eller fremstillingsbeskrivelsen.

20 C 223/20 Den Europæiske Unions Tidende BILAG Emne/Ændringernes omfang Ændring Side A. ADMINISTRATIVE ÆNDRINGER B. KVALITETSMÆSSIGE ÆNDRINGER I. Virksomt stof a) Fremstilling b) Kontrol af virksomt stof c) Beholderens lukkemekanisme d) Stabilitet e) Designrum og ændringsstyringsprotokol efter godkendelse Det færdige lægemiddel a) Beskrivelse og sammensætning b) Fremstilling c) Kontrol af hjælpestoffer d) Kontrol af det færdige lægemiddel e) Beholderens lukkemekanisme f) Stabilitet g) Designrum og ændringsstyringsprotokol efter godkendelse h) Fremmede agensers sikkerhed I. CEP/TSE/monografier IV. Medicinsk udstyr V. Ændringer i en markedsføringstilladelse som følge af andre forskriftsprocedurer a) PMF/VAMF b) Indbringelse C. ÆNDRINGER AF SIKKERHED, VIRKNING OG LÆGEMIDDELOVERVÅGNING I. Humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler Veterinærlægemidler specifikke ændringer D. PMF/VAMF

21 Den Europæiske Unions Tidende C 223/21 A. ADMINISTRATIVE ÆNDRINGER A.1 Ændring af navn og/eller adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen 1 1, 2 IA IN 1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal forblive den samme retlige enhed. 1. Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn eller den nye adresse er nævnt. 2. Revideret produktinformation. A.2 Ændring af lægemidlets navn (særnavn) a) for centralt godkendte lægemidler 1 1, 2 IA IN b) for nationalt godkendte lægemidler 2 IB 1. EMA's kontrol af, om det nye navn kan godkendes, er afsluttet og var positiv. 1. Kopi af EMA's brev om godkendelse af det nye navn (særnavn). 2. Revideret produktinformation. A.3 Ændring af navnet på det virksomme stof eller på et hjælpestof 1, 2 1, 2 IA IN 1. Det virksomme stof/hjælpestoffet skal forblive det samme. 2. For veterinærlægemidler til arter bestemt til fødevareproduktion er det nye navn blevet offentliggjort i Europa- Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 470/2009 af 6. maj 2009 om fællesskabsprocedurer for fastsættelse af grænseværdier for restkoncentrationer af farmakologisk virksomme stoffer i animalske fødevarer, om ophævelse af Rådets forordning (EØF) nr. 2377/90 og om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 før gennemførelsen af denne ændring. 1. Bevis for WHO's godkendelse eller kopi af INN-listen. Hvis det er relevant, bevis for, at ændringen er på linje med den europæiske farmakopé (Ph. Eur.). For plantelægemidler erklæring om, at navnet er i overensstemmelse med Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products og med Guideline on Declaration of Herbal Substances and Herbal Preparations in (traditional) Herbal Medicinal Products. 2. Revideret produktinformation. A.4 Ændring af navn og/eller adresse på: en fremstiller (herunder evt. kvalitetskontrolafprøvningssteder) eller en indehaver af ASMF eller en leverandør af virksomt stof, råvare, reagens eller mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af det virksomme stof (hvor det er anført i det tekniske dossier), hvis der ikke er et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat i det godkendte dossier, eller en fremstiller af et nyt hjælpestof (hvor det er anført i det tekniske dossier) 1 1, 2, 3 IA

22 C 223/22 Den Europæiske Unions Tidende Fremstillingssted og alle fremstillingsfaser skal forblive det/de samme. 1. Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn og/eller den nye adresse er nævnt. 2. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 3. I tilfælde af ændring af navnet på indehaveren af en masterfil for det virksomme stof, opdateret»dataadgangstilladelse«. A.5 Ændring af navn og/eller adresse på en fremstiller/ importør af det færdige lægemiddel (inkl. batchfrigivelse eller kvalitetskontrolafprøvningssteder) a) De aktiviteter, som fremstilleren/importøren er ansvarlig for, omfatter batchfrigivelse 1 1, 2 IA IN b) De aktiviteter, som fremstilleren/importøren er ansvarlig for, omfatter ikke batchfrigivelse 1 1, 2 IA 1. Det fremstillingssted, der undergår en navne- og/eller adresseændring, og alle fremstillingsfaser skal forblive de samme. 1. Kopi af den ændrede fremstillingstilladelse, hvis den foreligger, eller et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret eller, hvis det ikke foreligger, fra et kontrolorgan), hvori det nye navn og/eller den nye adresse er nævnt. 2. Evt. ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. A.6 Ændring i ATC-kode/ATC-veterinærlægemiddelkode 1 1, 2 IA 1. Ændring som følge af, at WHO har tildelt en ATC-kode/ATC-veterinærlægemiddelkode eller har ændret den. 1. Bevis for godkendelse (af WHO) eller kopi af ATC-(veterinærlægemiddel)kodelisten. 2. Revideret produktinformation A.7 Fjernelse af fremstillingssteder for et virksomt stof, et mellemprodukt eller et færdigt lægemiddel, emballeringssted, fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelsen, sted, hvor der foretages batchkontrol, eller leverandør af en råvare, et reagens eller et hjælpestof (når de er nævnt i dossieret) (*) 1, 2 1, 2 IA

23 Den Europæiske Unions Tidende C 223/23 1. Der skal fortsat mindst være ét sted/én fremstiller, som tidligere er godkendt, til at varetage den samme funktion som det/den, der fjernes. Hvis det er relevant, mindst én fremstiller med ansvar for batchfrigivelsen, som kan attestere lægemiddelafprøvningen med henblik på batchfrigivelsen inden for EU/EØS, forbliver i EU/EØS. 2. Fjernelsen må ikke skyldes kritiske mangler vedrørende fremstillingen. 1. De»nuværende«og»foreslåede«fremstillere som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten vedrørende markedsføringstilladelser skal klart fremgå af ændringsansøgningen. 2. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU'S CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. (*) Bemærk: Hvis myndighederne har varslet, at de agter at gennemføre en kontrol, skal fjernelsen af det relevante fremstillingssted straks meddeles. A.8 Ændringer af datoen for audit til kontrol af, at fremstilleren af det virksomme stof overholder principperne for god fremstillingspraksis (*) IA 1. Skriftlig bekræftelse fra fremstilleren af det færdige lægemiddel af, at det er kontrolleret, at fremstilleren af det virksomme stof overholder principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis. (*) Bemærk: Denne ændring finder ikke anvendelse, hvis oplysningerne på anden måde er blevet sendt til myndighederne (f.eks. via en erklæring fra en sagkyndig person). B. KVALITETSMÆSSIGE ÆNDRINGER B.I VIRKSOMT STOF B.I.a) Fremstilling B.I.a.1 Ændringer hos fremstilleren af en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af det virksomme stof, eller ændringer hos fremstilleren (herunder evt. kvalitetskontrolafprøvningssteder) af det virksomme stof, hvor der ikke indgår et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat i det godkendte dossier. a) Den foreslåede fremstiller indgår i den samme lægemiddelkoncern som den allerede godkendte fremstiller b) Introduktion af en ny fremstiller af det virksomme stof, der understøttes af en ASMF c) Den foreslåede fremstiller anvender en substantielt anderledes syntesevej eller andre fremstillingsbetingelser, der muligvis kan ændre vigtige egenskaber ved det virksomme stof såsom en kvalitativ og/eller kvantitativ urenhedsprofil, der kræver kvalificering, eller fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker biotilgængeligheden d) Ny fremstiller af materiale, for hvilket der kræves en vurdering af den virale sikkerhed og/eller TSErisiko 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 IA IN

24 C 223/24 Den Europæiske Unions Tidende e) Ændringen vedrører et biologisk virksomt stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af et biologisk/immunologisk lægemiddel f) Ændringer af prøvningsmetoderne for kvalitetskontrollen af erstatningen for det virksomme stof eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning 2, 4 1, 5 IA g) Introduktion af en ny fremstiller af det virksomme stof, der ikke understøttes af en ASMF og kræver en væsentlig ajourføring af det relevante afsnit vedrørende det virksomme stof i dossieret h) Tilføjelse af et alternativt steriliseringssted for det virksomme stof ved hjælp af en Ph. Eur.-metode 1, 2, 4, 5, 8 IB i) Introduktion af et nyt mikroniseringssted 2, 5 1, 4, 5, 6 IA j) Ændringer af afprøvningsmetoderne for kvalitetskontrollen af erstatningen for det virksomme stof eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning, herunder en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode k) Nyt opbevaringssted for mastercellebank og/eller arbejdscellebanker 1, 5 IB 1. For råvarer og reagenser er specifikationerne (herunder procesintern kontrol og analysemetoder for samtlige materialer) identiske med dem, der allerede er godkendt. For mellemprodukter og virksomme stoffer er specifikationer (herunder procesintern kontrol og analysemetoder for samtlige materialer), behandlingsmetode (herunder batchstørrelse) og detaljeret syntesevej identiske med dem, der allerede er godkendt. 2. Det virksomme stof er ikke et biologisk/immunologisk stof eller sterilt. 3. Hvis der anvendes materiale af human eller animalsk oprindelse i processen, anvender fremstilleren ikke nogen ny leverandør, for hvilken der kræves en vurdering af den virale sikkerhed eller af overholdelsen af den gældende udgave af Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. 4. Metoderne er med held blevet overført fra det gamle til det nye sted. 5. Partikelstørrelsesspecifikationerne for det virksomme stof og den tilsvarende analysemetode forbliver uændrede. 1. Evt. ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU'S CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Evt. en erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at syntesevej (eller i tilfælde af plantelægemidler, evt. behandlingsmetode, geografisk kilde, produktion af plantestof og fremstillingsproces), kvalitetskontrolprocedurer og specifikationer for det virksomme stof og råvare/reagens/mellemprodukt i fremstillingen af det virksomme stof (evt.) er de samme som dem, der allerede er godkendt. 3. Enten et TSE-overensstemmelsescertifikat i henhold til den europæiske farmakopé for en ny materialekilde, eller, hvor det er relevant, dokumentation for, at den specifikke kilde til TSE-risikomaterialet tidligere er blevet vurderet af den kompetente myndighed og har vist sig at leve op til den aktuelle Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. Informationen skal omfatte følgende: navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland, anvendelse og tidligere godkendelse af materialet. For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B).

25 Den Europæiske Unions Tidende C 223/25 4. Batchanalysedata (i et sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) af det virksomme stof fra de aktuelle og foreslåede fremstillere/steder. 5. De»nuværende«og»foreslåede«fremstillere som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten vedrørende markedsføringstilladelse skal klart fremgå af ændringsansøgningen. 6. En erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af fremstillingstilladelsen, der er anført i ansøgningen, når det virksomme stof bruges som råvare, og en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af markedsføringstilladelsen, der er anført i ansøgningen som ansvarlig for batchfrigivelse. Det skal i disse erklæringer anføres, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omfattet af ansøgningen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. En enkelt erklæring kan under visse omstændigheder være tilstrækkelig jf. noten under ændring nr. B..b Hvor det er relevant, et løfte fra fremstilleren af det virksomme stof om at informere indehaveren af markedsføringstilladelsen om enhver ændring af fremstillingsprocessen, specifikationerne og afprøvningsprocedurerne for det virksomme stof. 8. Bevis for, at det foreslåede sted er behørigt godkendt til den berørte lægemiddelform eller det berørte lægemiddel eller den berørte fremstillingsproces, dvs.: For et fremstillingssted i EU/EØS: en kopi af den gældende fremstillingstilladelse. En henvisning til databasen EudraGMP er tilstrækkelig. For et fremstillingssted uden for EU/EØS, hvor der foreligger en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis mellem det pågældende land og EU: et GMP-certifikat udstedt af den relevante myndighed inden for de seneste tre år. For et fremstillingssted uden for EU/EØS, hvor der ikke findes en sådan aftale om gensidig anerkendelse: et GMPcertifikat udstedt inden for de seneste tre år af en kontrolinstans i en af EU/EØS-medlemsstaterne. En henvisning til databasen EudraGMP er tilstrækkelig. B.I.a.2 Ændringer af fremstillingsprocessen for det virksomme stof a) Mindre ændring af fremstillingsprocessen for det virksomme stof 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3 IA b) Væsentlig ændring af fremstillingsprocessen for det virksomme stof, som kan få betydelig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning c) Ændringen omhandler et biologisk/immunologisk stof eller brug af et andet kemisk afledt stof i fremstillingen af et biologisk/immunologisk lægemiddel, som kan have en væsentlig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning, og vedrører ikke en protokol d) Ændringen vedrører et plantelægemiddel, og der foretages en ændring af en af følgende faktorer: geografisk kilde, fremstillingsvej eller produktion e) Mindre ændring af den begrænsede del af en masterfil for det virksomme stof 1, 2, 3, 4 IB 1. Ingen negativ ændring af den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil eller af de fysisk-kemiske egenskaber. 2. Syntesevejen forbliver den samme, dvs. mellemprodukterne forbliver de samme, og der bruges ingen nye reagenser, katalysatorer eller opløsningsmidler i processen. Hvis der er tale om plantelægemidler, forbliver den geografiske kilde, produktionen af plantestoffet og fremstillingsprocessen den samme.

26 C 223/26 Den Europæiske Unions Tidende Specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne er uændrede. 4. Ændringen er beskrevet fuldstændigt i den åbne (»ansøgerens«) del af en masterfil for det virksomme stof, hvis den anvendes. 5. Det virksomme stof er ikke et biologisk/immunologisk stof. 6. Ændringen vedrører ikke den geografiske kilde, fremstillingsvejen for eller produktionen af et plantelægemiddel. 7. Ændringen vedrører ikke den begrænsede del af en masterfil for det virksomme stof. 1. Ændring af de(n) relevante afsnit af dossieret (i EU'S CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler) og af den godkendte Active Substance Master File (hvor den anvendes), herunder en direkte sammenligning mellem den nuværende proces og den nye proces. 2. Batchanalysedata (i sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) fremstillet i henhold til den allerede godkendte og foreslåede proces. 3. Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof. 4. En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, hvor den anvendes, om, at der ikke er nogen ændring af kvalitativ og kvantitativ urenhedsprofil eller af fysisk-kemiske egenskaber, at syntesevejen forbliver den samme, og at specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne er uændrede. Bemærk: For B.I.a.2.b for kemiske virksomme stoffer henviser dette til væsentlige ændringer af syntesevejen eller fremstillingsbetingelserne, der muligvis kan ændre vigtige egenskaber ved det virksomme stof såsom kvalitativ og/eller kvantitativ urenhedsprofil, der kræver kvalificering, eller fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker biotilgængeligheden. B.I.a.3 Ændring af batchstørrelse (herunder batchstørrelsesrammer) for virksomt stof eller mellemprodukt, der anvendes ved fremstillingen af det virksomme stof a) Op til en tidobling sammenlignet med den oprindeligt godkendte batchstørrelse 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 1, 2, 5 IA b) Ændring til en størrelse, der er indtil ti gange mindre 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 5 IA c) Ændringen kræver vurdering af sammenligneligheden af et biologisk/immunologisk virksomt stof d) Mere end en tidobling sammenlignet med den oprindeligt godkendte batchstørrelse 1, 2, 3, 4 IB e) Skalaforhøjelse/-nedsættelse for et biologisk/immunologisk virksomt stof uden procesændring (f.eks. linjefordobling) 1, 2, 3, 4 IB 1. Der foretages kun ændringer af fremstillingsmetoderne, der er nødvendige som følge af den øgede eller reducerede størrelse, f.eks. anvendelse af udstyr af en anden størrelse. 2. Der bør for den foreslåede batchstørrelse foreligge afprøvningsresultater for mindst to batcher i henhold til specifikationerne. 3. Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel. 4. Ændringen påvirker ikke processens reproducerbarhed negativt. 5. Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten.

27 Den Europæiske Unions Tidende C 223/27 6. Specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne forbliver uændrede. 7. Det virksomme stof er ikke sterilt. 8. Batchstørrelsen ligger inden for rammerne af den ændring i batchstørrelsen på ti gange, der blev godkendt ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen eller efter en efterfølgende ændring, som ikke blev godkendt som en type IA-ændring. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Batchnumrene på de afprøvede batcher med den foreslåede batchstørrelse. 3. Batchanalysedata (i et sammenligneligt skemaformat) for mindst én produktionsbatch af det virksomme stof eller mellemprodukt, alt efter hvad der er relevant, fremstillet til både de allerede godkendte og de foreslåede størrelser. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikationen (med forslag til reaktion). 4. Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof (og evt. for mellemproduktet). 5. En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at ændringer af fremstillingsmetoder kun er dem, der er nødvendige som følge af den øgede eller reducerede størrelse, f.eks. brug af udstyr af en anden størrelse, at ændringen ikke påvirker processens reproducerbarhed negativt, at det ikke er en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten, og at specifikationerne for det virksomme stof/mellemprodukterne forbliver de samme. B.I.a.4 Ændring af procesinterne afprøvninger eller grænseværdier, der finder anvendelse under fremstilling af det virksomme stof a) Skærpelse af procesinterne grænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af en ny procesintern afprøvning og grænseværdier c) Fjernelse af en ikke-væsentlig procesintern afprøvning d) Udvidelse af de godkendte procesinterne afprøvningsgrænseværdier, der kan have en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet e) Fjernelse af en procesintern afprøvning, der kan have en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet f) Tilføjelse eller udskiftning af en procesintern afprøvning som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 5, 6 1, 2, 3, 4, 6 IA 1, 2, 7 1, 2, 5 IA 1, 2, 3, 4, 6 IB 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring). 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

28 C 223/28 Den Europæiske Unions Tidende Den nye afprøvningsmetode er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 7. Specifikationsparameteret vedrører ikke et kritisk parameter, f.eks. prøvning, urenheder (medmindre et særligt opløsningsmiddel definitivt ikke anvendes ved fremstillingen af det virksomme stof), kritiske fysiske egenskaber såsom partikelstørrelse, bulkdensitet eller tapped densitet, identitetstest, vand, enhver anmodning om at ændre afprøvningshyppigheden. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede procesinterne afprøvninger. 3. Evt. oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, der ikke er beskrevet i farmakopéen. 4. Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det virksomme stof for alle specifikationsparametre. 5. Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at de procesinterne afprøvninger ikke er væsentlige, eller at de procesinterne afprøvninger er forældede. 6. Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for den nye procesinterne afprøvning og grænseværdierne. B.I.a.5 Ændringer af det virksomme stof i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza a) Udskiftning af stammen/stammerne i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza B.I.b) Kontrol af virksomt stof B.I.b.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier i et virksomt stof, en råvare/et mellemprodukt/et reagens, der anvendes under fremstillingen af det virksomme stof a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdierne for lægemidler, der er underlagt officiel batchfrigivelse foretaget af kontrolmyndighed 1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN b) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA c) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode 1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA d) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter) 1, 2, 8 1, 2, 6 IA e) Fjernelse af et specifikationsparameter, der kan have en betydelig indvirkning på det virksomme stofs og/eller det færdige lægemiddels samlede kvalitet f) Ændring uden for rammerne af det virksomme stofs godkendte specifikationsgrænseværdier

29 Den Europæiske Unions Tidende C 223/29 g) Udvidelse af de godkendte specifikationsgrænseværdier for råvarer/mellemprodukter, der kan have en betydelig indvirkning på det virksomme stofs og/eller det færdige lægemiddels samlede kvalitet h) Tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk stof) af et specifikationsparameter med dertil hørende afprøvningsmetode som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 5, 7 IB i) Hvis der ikke findes en monografi i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé for det virksomme stof, en ændring i specifikationen fra en intern til en ikke-officiel farmakopé eller et tredjelands farmakopé 1, 2, 3, 4, 5, 7 IB 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring). 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 6. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 7. For alt materiale gælder, at ændringen ikke vedrører en genotoksisk urenhed. Hvis den omfatter det endelige virksomme stof, undtagen for opløsningsmiddelrester, som skal være i overensstemmelse med ICH/VICH-grænseværdierne, bør enhver ny kontrol af urenheder være i overensstemmelse med den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé. 8. Specifikationsparameteret vedrører ikke et kritisk parameter, f.eks. prøvning, urenheder (medmindre et særligt opløsningsmiddel definitivt ikke anvendes ved fremstillingen af det virksomme stof), kritiske fysiske egenskaber såsom partikelstørrelse, bulkdensitet eller tapped densitet, identitetstest, vand, enhver anmodning om at ændre afprøvningshyppigheden. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det relevante stof for alle specifikationsparametre. 5. Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel på mindst én pilotbatch indeholdende det virksomme stof, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 6. Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at det procesinterne parameter ikke er væsentligt, eller at det procesinterne parameter er forældet. 7. Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for det nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

30 C 223/30 Den Europæiske Unions Tidende B.I.b.2 Ændring af afprøvningsproceduren for et virksomt stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der anvendes ved fremstillingen af det virksomme stof a) Mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure b) Fjernelse af en afprøvningsprocedure for det virksomme stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt c) Andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse) for et reagens, der ikke har en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet d) Væsentlig ændring af eller udskiftning af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof. e) Andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse) for det virksomme stof eller en råvare/et mellemprodukt 1, 2, 3, 4 1, 2 IA 7 1 IA 1, 2, 3, 5, 6 1, 2 IA 1, 2 IB 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Der er ikke sket ændringer af de samlede grænseværdier for urenhed; der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder. 3. Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode). 4. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 6. Det virksomme stof er ikke biologisk/immunologisk. 7. En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteret, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant). 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure. B.I.c) Beholderens lukkemekanisme B.I.c.1 Ændring af det virksomme stofs indre emballage a) Kvalitativ og/eller kvantitativ sammensætning 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 6 IA

31 Den Europæiske Unions Tidende C 223/31 b) Kvalitativ og/eller kvantitativ sammensætning for sterile og ikke-frosne biologiske/immunologiske virksomme stoffer c) Flydende virksomme stoffer (ikke-sterile) 1, 2, 3, 5, 6 IB 1. Det foreslåede emballagemateriale skal som minimum være på højde med det allerede godkendte materiale med hensyn til de relevante egenskaber. 2. Der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH/VICH-betingelser, og der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet. Hvis den foreslåede emballage er mere modstandsdygtig end den eksisterende, behøver de tre måneders stabilitetsdata dog ikke foreligge endnu. Disse undersøgelser skal være afsluttet, og dataene vil straks blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af holdbarhedsperioden/genafprøvningsperioden (med forslag til reaktion). 3. Sterile, flydende og biologiske/immunologiske virksomme stoffer er udelukkede. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Relevante data om den nye emballage (f.eks. sammenlignelige data om gennemtrængelighed for f.eks. O 2, CO 2, fugt), herunder en bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer. 3. Hvor det er relevant, skal der fremlægges bevis for, at der ikke kan ske nogen interaktion mellem indhold og emballagemateriale (f.eks. ingen migration af komponenter fra det foreslåede materiale ind i indholdet og intet tab af komponenter i lægemidlet ud i emballagen), herunder bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer. 4. En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på problemer. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 5. Resultaterne af stabilitetsundersøgelserne er blevet udført under ICH/VICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre på mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher, der dækker en periode på mindst tre måneder, og der foreligger garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte genafprøvningsperiode (med forslag til reaktion). 6. Sammenligning mellem specifikationerne for den gældende og den foreslåede indre emballage, hvis det er relevant. B.I.c.2 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for det virksomme stofs indre emballage a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode 1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA c) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter) 1, 2 1, 2, 5 IA d) Tilføjelse eller udskiftning af et specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 6 IB

32 C 223/32 Den Europæiske Unions Tidende Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring), medmindre den tidligere er blevet vurderet og godkendt som led i en opfølgningsforanstaltning. 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen af emballagematerialet eller under opbevaringen af det virksomme stof. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to batcher af den indre emballage for alle specifikationsparametre. 5. Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at det procesinterne parameter ikke er væsentlig, eller at det procesinterne parameter er forældet. 6. Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for det nye specifikationsparameter og grænseværdierne. B.I.c.3 Ændring af afprøvningsproceduren for det virksomme stofs indre emballage a) Mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure 1, 2, 3, 1, 2 IA b) Andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse) 1, 3, 4 1, 2 IA c) Fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt 5 1 IA 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode). 3. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 4. Det virksomme stof/det færdige lægemiddel er ikke biologisk/immunologisk. 5. Der findes stadig en registreret afprøvningsprocedure for specifikationsparameteret, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse.

33 Den Europæiske Unions Tidende C 223/33 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden og et resumé af valideringsdata. 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure. B.I.d) Stabilitet B.I.d.1 Ændring af genafprøvningsperioden/opbevaringsperioden eller opbevaringsbetingelserne for det virksomme stof, hvor der i det godkendte dossier ikke indgår et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat, der dækker genafprøvningsperioden. a) Genafprøvningsperiode/opbevaringsperiode 1. Reduktion 1 1, 2, 3 IA 2. Forlængelse af genafprøvningsperioden baseret på ekstrapolering af stabilitetsdata, der ikke er i overensstemmelse med ICH/VICH-retningslinjerne (*) 3. Forlængelse af opbevaringsperioden for et biologisk/immunologisk virksomt stof, der ikke er i overensstemmelse med en godkendt stabilitetsprotokol 4. Forlængelse eller indførelse af en genafprøvningsperiode/opbevaringsperiode, der understøttes af realtidsdata 1, 2, 3 IB b) Opbevaringsbetingelser 1. Ændring til mere restriktive opbevaringsbetingelser for det virksomme stof 1 1, 2, 3 IA 2. Ændring af opbevaringsbetingelserne for biologiske/immunologiske virksomme stoffer, når der ikke er udført stabilitetsundersøgelser i henhold til en allerede godkendt stabilitetsprotokol 3. Ændring af opbevaringsbetingelserne for det virksomme stof 1, 2, 3 IB c) Ændring af en godkendt stabilitetsprotokol 1, 2 1, 4 IA 1. Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten. 2. Ændringen må ikke vedrøre en udvidelse af acceptkriterierne i de afprøvede parametre, en fjernelse af parametre, der angiver stabilitet, eller en nedsættelse af afprøvningsfrekvensen. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). Det skal indeholde resultaterne af relevante stabilitetsundersøgelser i realtid, udført i overensstemmelse med de

34 C 223/34 Den Europæiske Unions Tidende relevante stabilitetsretningslinjer på mindst to (tre for biologiske lægemidler) batcher i pilot- eller produktionsskala af det virksomme stof i godkendt emballagemateriale og over den nødvendige genafprøvningsperiode eller på de nødvendige opbevaringsbetingelser. 2. Bekræftelse af, at der er blevet gennemført stabilitetsundersøgelser i henhold til den allerede godkendte protokol. Undersøgelserne skal vise, at de godkendte relevante specifikationer stadig overholdes. 3. Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof. 4. Begrundelse for de foreslåede ændringer. (*) Bemærk: Genafprøvningsperioden gælder ikke for biologiske/immunologiske virksomme stoffer. B.I.e) Designrum og ændringsstyringsprotokoller efter godkendelse B.I.e.1 Indførelse af et nyt designrum eller udvidelse af et godkendt designrum for det virksomme stof vedrørende: a) en enhedsoperation i fremstillingen af det virksomme stof, herunder de deraf følgende procesinterne kontroller og/eller afprøvningsprocedurer 1, 2, 3 b) afprøvningsprocedurer for råvarer/reagenser/mellemprodukter og/eller det virksomme stof 1, 2, 3 1. Designrummet er blevet udviklet i overensstemmelse med de relevante europæiske og internationale videnskabelige retningslinjer. Resultater fra produkt-, proces- og analyseudviklingsundersøgelser (f.eks. skal interaktionen mellem de forskellige parametre, der danner designrummet, undersøges, herunder risikovurdering og multivariate undersøgelser, alt efter hvad der er relevant), som, hvor det er relevant, viser, at der er opnået en systematisk mekanistisk forståelse af materialeegenskaber og procesparametre for det virksomme stofs kritiske kvalitetsegenskaber. 2. Beskrivelse af designrummet i skemaform, herunder variabler (materialeegenskaber og procesparametre, alt efter hvad der er relevant) og de foreslåede rammer herfor. 3. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B.I.e.2 Indførelse af en ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof efter godkendelse 1, 2, 3 1. Detaljeret beskrivelse af den foreslåede ændring. 2. Ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof. 3. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B.I.e.3 Fjernelse af en godkendt ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof 1 1, 2 IA IN 1. Fjernelsen af den godkendte ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof er ikke en følge af uventede hændelser eller af resultater, der ligger uden for specifikationen, under gennemførelsen af de(n) i protokollen beskrevne ændring(er) og har ingen indvirkning på de allerede godkendte oplysninger i dossieret.

35 Den Europæiske Unions Tidende C 223/35 1. Begrundelse for den foreslåede fjernelse. 2. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B.I.e.4 Ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol a) Større ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol b) Mindre ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol, som ikke ændrer dens strategi, som er defineret i protokollen 1 IB 1. En erklæring om, at en eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. Endvidere erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering for biologiske/immunologiske lægemidler. B.I.e.5 Gennemførelse af ændringer i henhold til en godkendt ændringsstyringsprotokol a) Gennemførelse af ændringen kræver ingen yderligere støttedata 1 1, 2, 4 IA IN b) Gennemførelse af ændringen kræver yderligere støttedata 1, 2, 3, 4 IB c) gennemførelse af en ændring for et biologisk/immunologisk lægemiddel 1, 2, 3, 4, 5 IB 1. Den foreslåede ændring er blevet udført helt i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyringsprotokol. 1. Henvisning til den godkendte ændringsstyringsprotokol. 2. Erklæring om, at ændringen er i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyring, og at undersøgelsesresultaterne opfylder acceptkriterierne i protokollen. Endvidere erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering for biologiske/immunologiske lægemidler. 3. Resultater af de undersøgelser, der er foretaget i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyringsprotokol. 4. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 5. Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof. B.. DET FÆRDIGE LÆGEMIDDEL B..a) Beskrivelse og sammensætning B..a.1 Ændring eller tilføjelse af prægning eller andre mærker, herunder udskiftning, eller tilføjelse af trykfarver, der anvendes til mærkning af lægemidlet. a) Ændringer i prægning eller andre mærker 1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN

36 C 223/36 Den Europæiske Unions Tidende b) Ændringer af de delekærve, der skal sikre deling i lige store doser 1, 2, 3 IB 1. Frigivelsen af det færdige lægemiddel og holdbarhedsspecifikationerne er ikke ændret (gælder ikke udseendet). 2. Alle trykfarver skal opfylde den relevante lægemiddellovgivning. 3. Delekærve har ikke til formål at sikre deling i lige store doser. 4. Alle produktmærkninger, der anvendes til at differentiere mellem styrker, må ikke fjernes helt. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en detaljeret tegning eller skriftlig beskrivelse af det gældende og det nye udseende og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. 2. Evt. prøver på det færdige lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States). 3. Resultater af de relevante afprøvninger i henhold til den europæiske farmakopé viser ækvivalens i egenskaber/ korrekt dosering. B..a.2 Ændring af lægemiddelformens form eller dimensioner a) Tabletter, kapsler og suppositorier og vagitorier med umiddelbar frigivelse 1, 2, 3, 4 1, 4 IA IN b) Enterolægemiddelformer, lægemiddelformer med modificeret udløsning og depotlægemiddelformer samt tabletter med delekærv, der skal sikre deling i lige store doser 1, 2, 3, 4, 5 IB c) Tilføjelse af et nyt radiofarmaceutisk præparationssæt med et andet påfyldningsvolumen 1. Udløsningsprofilen for det ændrede lægemiddel svarer til den tidligere. For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsafprøvninger, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere. 2. Specifikationerne for det færdige lægemiddels frigivelse og holdbarhed forbliver de samme (gælder ikke størrelsen). 3. Den kvalitative eller kvantitative sammensætning og gennemsnitsmasse forbliver uændret. 4. Ændringen vedrører ikke en tablet med delekærv, der skal deles i lige store doser. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en detaljeret tegning af den gældende og den nye situation og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. 2. Sammenlignelige udløsningsdata for mindst én pilotbatch af de gældende og foreslåede dimensioner (ingen væsentlige forskelle med hensyn til sammenlignelighed, jf. den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 3. Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed.

37 Den Europæiske Unions Tidende C 223/37 4. Evt. prøver på det færdige lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States). 5. Resultater af de relevante afprøvninger i henhold til den europæiske farmakopé viser ækvivalens i egenskaber/ korrekt dosering. Bemærk: For B..a.2.c) bedes ansøgerne erindre, at eventuelle ændringer af lægemidlets»styrke«kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning. B..a.3 Ændringer af det færdige lægemiddels sammensætning (hjælpestoffer) a) Ændringer af sammensætningen af farve- eller smagsstofsystemet 1. Tilføjelse, fjernelse eller udskiftning 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11 1, 2, 4, 5, 6 IA IN 2. Forhøjelse eller nedsættelse 1, 2, 3, 4, 11 1, 2, 4 IA 3. Biologiske veterinærlægemidler til oral anvendelse, for hvilke farve- eller smagsstoffet er vigtigt for måldyreartens accept af lægemidlet b) Andre hjælpestoffer 1. Evt. mindre justeringer af den kvantitative sammensætning af det færdige lægemiddel med hensyn til hjælpestoffer 1, 2, 4, 8, 9, 10 1, 2, 7 IA 2. Kvalitative eller kvantitative ændringer af et eller flere hjælpestoffer, der kan få betydelig indvirkning på lægemidlets sikkerhed, kvalitet eller virkning 3. Ændring, der vedrører et biologisk/immunologisk lægemiddel 4. Evt. nye hjælpestoffer, der indebærer anvendelse af materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves vurdering af virale sikkerhedsdata eller TSE-risiko 5. Ændring, der understøttes af en bioækvivalensundersøgelse 6. Udskiftning af et enkelt hjælpestof med et sammenligneligt hjælpestof med de samme funktionelle egenskaber og på samme niveau 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 IB 1. Ingen ændring af lægemiddelformens funktionelle egenskaber, f.eks. henfaldstid eller udløsningsprofil. 2. Evt. mindre justeringer af formuleringen for at bevare den samlede vægt skal ske med et hjælpestof, som allerede udgør størstedelen af formuleringen for det færdige lægemiddel. 3. Specifikationen for det færdige lægemiddel er kun ajourført med hensyn til udseende/lugt/smag og evt. fjernelse af en identifikationstest. 4. Der er indledt stabilitetsundersøgelser under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af batchnumre), og relevante stabilitetsparametre er blevet vurderet i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata (på tidspunktet for gennemførelse for type IA'er og på tidspunktet for meddelelse for type IB'er), og stabilitetsprofilen er den samme som den aktuelt registrerede

38 C 223/38 Den Europæiske Unions Tidende situation. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationen ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). Hvis det er relevant, skal der desuden gennemføres afprøvning af fotostabiliteten. 5. Evt. nye foreslåede komponenter skal være i overensstemmelse med de relevante direktiver (f.eks. Europa- Parlamentets og Rådets direktiv 94/36/EF ( 1 ) og Kommissionens direktiv 2008/128/EF ( 2 ) om farvestoffer til brug i levnedsmidler og Rådets direktiv 88/388/EØF ( 3 ) om aromaer). 6. Evt. nye komponenter indebærer ikke anvendelse af materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves en vurdering af den virale sikkerhed eller overholdelse af den gældende Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. 7. Hvor det er relevant, påvirker ændringen ikke differentieringen mellem styrker og har ikke en negativ indvirkning på, om smagen kan accepteres til pædiatriske formuleringer. 8. Udløsningsprofilen for det nye lægemiddel som fastslået på grundlag af mindst to batcher af pilotstørrelse svarer til den tidligere (ingen væsentlige forskelle med hensyn til sammenlignelighed, jf. den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed). For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsundersøgelser, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere. 9. Ændringen er ikke en følge af stabilitetsspørgsmål og/eller bør ikke resultere i potentielle sikkerhedsproblemer, dvs. differentiering mellem styrker. 10. Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel. 11. For veterinærlægemidler til oral anvendelse påvirker ændringen ikke måldyreartens accept af lægemidlet. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive identifikationsmetode for et nyt farvestof, hvor det er relevant, og evt. inklusive revideret produktinformation. 2. En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 3. Resultaterne af de stabilitetsundersøgelser, der er blevet udført under ICH/VICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre for mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher over en periode på mindst tre måneder, og garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 4. Evt. prøve på det nye lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States). 5. Enten et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat for en ny komponent af dyr, der er udsat for TSE-risiko, eller, hvor det er relevant, dokumentation for, at den specifikke kilde til TSE-risikomaterialet tidligere er blevet vurderet af den kompetente myndighed og har vist sig at leve op til den gældende Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. Følgende information skal inkluderes for hvert materiale af denne type: Navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland og anvendelsen heraf. For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B). 6. Data, der viser, at det nye hjælpestof ikke griber forstyrrende ind i specifikationsafprøvningsmetoderne for det færdige lægemiddel, hvis det er relevant. 7. Ændringen/valget af hjælpestoffer osv. skal være begrundet i relevant farmaceutisk udviklingsarbejde (herunder stabilitetsaspekter og evt. antimikrobiel holdbarhed).

39 Den Europæiske Unions Tidende C 223/39 8. For midler i fast form sammenlignelige udløsningsprofildata for mindst to batcher i pilotstørrelse af det færdige lægemiddel i den nye og den gamle sammensætning. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 9. Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den gældende Note for guidance on Bioavailability and Bioequivalence. 10. For veterinærlægemidler til brug for dyrearter bestemt til fødevareproduktion, bevis for, at hjælpestoffet er klassificeret i henhold til artikel 14, stk. 2, litra c), i forordning (EF) nr. 470/2009 eller i modsat fald dokumentation for, at hjælpestoffet ikke har nogen farmakologisk aktivitet ved den dosis, måldyret behandles med. ( 1 ) EFT L 237 af , s. 13. ( 2 ) EUT L 6 af , s. 20. ( 3 ) EFT L 184 af , s. 61. B..a.4 Ændring af vægten af orale doseringsformers overtræk eller ændring af vægten af kapslers ydre skal a) Faste orale lægemiddelformer 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Enterolægemiddelformer, lægemiddelformer med modificeret udløsning og depotlægemiddelformer, hvor overtrækket er en afgørende faktor for frigivelsesmekanismen 1. Udløsningsprofilen for det nye lægemiddel som fastslået på grundlag af mindst to batcher af pilotstørrelse svarer til den tidligere. For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsundersøgelser, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere. 2. Overtrækket er ikke en afgørende faktor for frigivelsesmekanismen. 3. Specifikationen for det færdige lægemiddel er kun blevet ajourført med hensyn til vægt og dimensioner, hvis relevant. 4. Der er blevet igangsat stabilitetsundersøgelser i henhold til de relevante retningslinjer med mindst to batcher af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, ligesom der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet. Dataene vil straks blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). Hvis det er relevant, skal der desuden gennemføres afprøvning af fotostabiliteten. B..a.5 Ændring af koncentrationen af et parenteralt enkeltdosislægemiddel til fuldstændig brug, hvor mængden af virksomt stof pr. dosis (dvs. styrken) forbliver den samme

40 C 223/40 Den Europæiske Unions Tidende B..a.6 Fjernelse af opløsningsmiddel-/fortyndingsmiddelbeholderen fra pakken 1, 2 IB 1 Begrundelse for fjernelsen, herunder en erklæring om alternative måder, hvorpå man kan få det opløsningsmiddel/ fortyndingsmiddel, der er nødvendigt for en sikker og virkningsfuld brug af lægemidlet. 2. Revideret produktinformation. B..b) Fremstilling B..b.1 Udskiftning eller tilføjelse af et fremstillingssted for hele eller dele af fremstillingsprocessen for det færdige lægemiddel a) Sekundært emballeringssted 1, 2 1,3, 8 IA IN b) Primært emballeringssted 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4, 8, 9 IA IN c) Sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og sekundær emballering for biologiske/immunologiske lægemidler eller for lægemiddelformer fremstillet gennem komplekse fremstillingsprocesser d) Sted, der kræver en indledende eller produktspecifik kontrol e) Sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår, undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og primær og sekundær emballering, for ikke-sterile lægemidler 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 IB f) Sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår, undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og sekundær emballering, for sterile lægemidler (herunder dem, der er fremstillet aseptisk) bortset fra biologiske/immunologiske lægemidler 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 IB 1. Tilfredsstillende kontrol inden for de seneste tre år gennemført af en kontrolinstans i et EU/EØS-land eller i et land, der har en aftale om gensidig anerkendelse (MRA) vedrørende god fremstillingspraksis (GMP) med EU. 2. Fremstillingsstedet godkendt (til at fremstille den pågældende lægemiddelform eller det pågældende lægemiddel). 3. Det pågældende lægemiddel er ikke et sterilt produkt. 4. Hvor det er relevant, f.eks. for suspensioner og emulsioner, findes der en valideringsordning, eller der er blevet gennemført en validering af fremstillingen på det nye fremstillingssted i henhold til den gældende protokol med mindst tre batcher af produktionsstørrelse. 5. Det pågældende lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel. 1. Bevis for, at det foreslåede sted er behørigt godkendt til den berørte lægemiddelform eller det berørte lægemiddel, dvs.: For et fremstillingssted i EU/EØS: en kopi af den gældende fremstillingstilladelse. En henvisning til databasen EudraGMP er tilstrækkelig.

41 Den Europæiske Unions Tidende C 223/41 For et fremstillingssted uden for EU/EØS, hvor der foreligger en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis mellem det pågældende land og EU: et GMP-certifikat udstedt inden for de seneste tre år af den relevante myndighed. For et fremstillingssted uden for EU/EØS, hvor der ikke findes en sådan aftale om gensidig anerkendelse: et GMPcertifikat udstedt inden for de seneste tre år af en kontrolinstans i en af EU/EØS-medlemsstaterne. En henvisning til databasen EudraGMP er tilstrækkelig. 2. Hvor det er relevant, skal batchnumre, den tilsvarende batchstørrelse og fremstillingsdato for batcherne ( 3), der er brugt i valideringsundersøgelsen, anføres, og valideringsdata forelægges eller valideringsprotokollen (skemaet) indgives. 3. De»nuværende«og»foreslåede«fremstillere af det færdige lægemiddel, jf. afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten, skal klart fremgå af ændringsansøgningen. 4. Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer, hvis det er relevant. 5. Batchanalysedata for en produktionsbatch og to batcher af pilotstørrelse med simulering af produktionsprocessen (eller to produktionsbatcher) og sammenlignelige data for mindst tre batcher fra det foregående sted. Batchdata for de næste to produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning eller skal rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion). 6. For halvfaste og flydende formuleringer, hvori det virksomme stof er til stede i ikke-opløst form, passende valideringsdata, inklusive mikroskopisk billede af partikelstørrelsesfordeling og morfologi eller anden relevant billedteknik. 7. i) Hvis det nye fremstillingssted bruger det virksomme stof som råvare en erklæring fra den sagkyndige person på stedet, der har ansvar for batchfrigivelsen, om, at det virksomme stof er fremstillet i overensstemmelse med de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer som vedtaget af Den Europæiske Union. ii) Hvis det nye fremstillingssted endvidere er beliggende i EU/EØS og bruger det virksomme stof som råvare en erklæring fra den sagkyndige person på det nye fremstillingssted om, at det virksomme stof er fremstillet i overensstemmelse med de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer som vedtaget af Den Europæiske Union. 8. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 9. Hvis fremstillingsstedet og det primære emballeringssted er forskellige, skal transport- og bulklagring specificeres og valideres. Bemærkninger: I tilfælde af ændring eller etablering af et nyt fremstillingssted i et land uden for EU/EØS uden en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis med EU, rådes indehavere af markedsføringstilladelser til at konsultere de relevante kompetente myndigheder, før de indsender meddelelsen og indgiver oplysninger om eventuel tidligere EU/EØS-kontrol inden for de seneste 2-3 år og/eller eventuel(le) planlagt(e) EU/EØS-kontrol(ler), herunder kontroldatoer, kontrolleret lægemiddelkategori, tilsynsmyndighed og andre relevante oplysninger. Det vil gøre det lettere om nødvendigt at tilrettelægge en GMP-kontrol ved en kontrolinstans i en af medlemsstaterne. Erklæringer fra sagkyndige personer om virksomme stoffer Indehavere af en fremstillingstilladelse er forpligtede til kun at bruge virksomme stoffer som råvarer, der er fremstillet i overensstemmelse med GMP, så der forventes en erklæring fra hver af indehaverne af en fremstillingstilladelse, som bruger det virksomme stof som råvare. Da den sagkyndige person, der har ansvaret for batchcertificering, endvidere har det overordnede ansvar for hver batch, forventes en yderligere erklæring fra den sagkyndige person, der er ansvarlig for batchcertificering, når batchfrigivelsesstedet er et andet end det ovennævnte. I mange tilfælde er der kun involveret én indehaver af fremstillingstilladelse, og derfor vil der kun blive forlangt én erklæring. Når der er mere end én indehaver af fremstillingstilladelse involveret, kan det imidlertid være tilstrækkeligt kun at fremlægge en enkelt erklæring underskrevet af den sagkyndige person i stedet for at fremlægge mange erklæringer. Dette vil blive accepteret, forudsat at: Det gøres klart i erklæringen, at den er underskrevet på vegne af alle involverede sagkyndige personer. Aftalerne understøttes af en teknisk aftale, jf. kapitel 7 i vejledningen om god fremstillingspraksis, og den sagkyndige person, der afgiver erklæringen, er den, der i henhold til aftalen tager det særlige ansvar for, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof overholder principperne for god fremstillingspraksis. Bemærk: Disse aftaler er underlagt kontrol fra de kompetente myndigheders side.

42 C 223/42 Den Europæiske Unions Tidende Ansøgerne bedes erindre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen skal råde over en sagkyndig person i henhold til artikel 41 i direktiv 2001/83/EF og artikel 45 i direktiv 2001/82/EF, og at denne skal være etableret i EU/EØS. Derfor kan erklæringer fra medarbejdere ansat af fremstillere i tredjelande, herunder dem, der er beliggende i MRA-partnerlande, ikke accepteres. Ifølge artikel 46a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 50a, stk. 1, i direktiv 2001/82/EF omfatter fremstilling fuldstændig eller delvis fremstilling, indførsel, opdeling, indpakning eller præsentation forud for dets anvendelse i et lægemiddel, herunder ompakning og nyetikettering foretaget af en distributør. Der kræves ikke en erklæring for blod eller blodkomponenter, idet disse skal opfylde kravene i Europa-Parlamentets og Rådets di4rektiv 2002/98/EF ( 1 ). ( 1 ) EUT L 33 af , s. 30 B..b.2 Ændring af importør af, batchfrigivelsesordninger for og kvalitetskontrol af det færdige lægemiddel a) Udskiftning eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning 2, 3, 4, 5 1, 2, 5 IA b) Udskiftning eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning for et biologisk/immunologisk lægemiddel, og en af de afprøvningsmetoder, der anvendes på stedet er en biologisk/ immunologisk metode c) Udskiftning eller tilføjelse af en fremstiller, der er ansvarlig for import og/eller batchfrigivelse 1. Uden batchkontrol/afprøvning 1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 5 IA IN 2. Med batchkontrol/afprøvning 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4, 5 IA IN 3. Med batchkontrol/afprøvning for et biologisk/ immunologisk lægemiddel, og en af de afprøvningsmetoder, der anvendes på stedet, er en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode 1. Den fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelsen, skal have hjemsted inden for EU/EØS. Mindst et batchfrigivelsessted, som kan attestere lægemiddelafprøvningen med henblik på batchfrigivelse inden for EU/EØS, forbliver inden for EU/EØS. 2. Stedet er godkendt. 3. Lægemidlet er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel. 4. Metoderne er med held blevet overført fra det gamle til det nye sted eller til det nye testlaboratorium. 5. Mindst et batchkontrol-/batchafprøvningssted, som kan foretage produktafprøvningen med henblik på batchfrigivelse inden for EU/EØS, forbliver inden for EU/EØS eller i et land, der har en operationel aftale med passende anvendelsesområde om gensidig anerkendelse (MRA) vedrørende god fremstillingspraksis (GMP) med EU. 1. For et fremstillingssted i EU/EØS: Vedlæg kopi af fremstillingstilladelse(r) eller, hvis der ikke foreligger en fremstillingstilladelse, et GMP-overensstemmelsescertifikat udstedt af den relevante myndighed inden for de seneste tre år.

43 Den Europæiske Unions Tidende C 223/43 For et fremstillingssted uden for EØS, hvor der foreligger en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis mellem det pågældende land og EU: et GMP-certifikat udstedt af den relevante myndighed inden for de seneste tre år. Hvis der ikke foreligger en sådan aftale, et GMP-certifikat udstedt af en kompetent myndighed i EU/EØS inden for de seneste tre år. 2. De»nuværende«og»foreslåede«fremstillere af det færdige lægemiddel, importør, batchkontrol-/afprøvningssted og batchfrigivelsessted, som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten vedrørende markedsføringstilladelse skal klart fremgå af ændringsansøgningen. 3. Kun for den centraliserede procedure: evt. kontaktoplysninger om den nye kontaktperson i EU/EØS for produktfejl og tilbagekaldelser. 4. En erklæring fra den sagkyndige, der har ansvaret for batchcertificering, om, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omtalt i markedsføringstilladelsen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. En enkelt erklæring kan under visse omstændigheder være tilstrækkelig jf. noten under ændring nr. B..b Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. B..b.3 Ændringer i fremstillingsprocessen for det færdige lægemiddel, herunder et mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af det virksomme stof a) Mindre ændring af fremstillingsprocessen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 IA b) Væsentlige ændringer af fremstillingsprocessen, der kan have betydelig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning c) Lægemidlet er et biologisk/immunologisk lægemiddel, og ændringen kræver en sammenlignelighedsvurdering d) Indførelse af en ikke-standardiseret terminalsteriliseringsmetode e) Indførelse eller forhøjelse af den overdosering, der anvendes for det virksomme stof f) Mindre ændring af fremstillingsprocessen for en vandig oral opløsning 1, 2, 4, 6, 7, 8 IB 1. Ingen ændring af den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil eller af de fysisk-kemiske egenskaber. 2. Ændringen vedrører enten en fast oral doseringsform med umiddelbar frigivelse/oral opløsning, og det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk eller plantebaseret lægemiddel, eller den vedrører et eller flere procesparametre, som i forbindelse med en tidligere vurdering anses for ikke have nogen indvirkning på det færdige lægemiddels kvalitet (uanset lægemiddeltype og/eller doseringsform). 3. Fremstillingsprincippet, herunder de enkelte trin af produktionsgangen, forbliver det samme, f.eks. forarbejdning af mellemprodukter, og der er ingen ændringer af de opløsningsmidler, der bruges i fremstillingen. 4. Den gældende registrerede proces skal kontrolleres ved relevante procesinterne kontroller, og det er ikke nødvendigt at foretage ændringer (udvidelse eller fjernelse af grænseværdier) i disse kontroller.

44 C 223/44 Den Europæiske Unions Tidende Specifikationerne for det færdige lægemiddel eller mellemprodukterne er uændrede. 6. Den nye proces skal give et identisk produkt med hensyn til alle aspekter af kvalitet, sikkerhed og virkning. 7. Der er i henhold til de relevante retningslinjer blevet iværksat stabilitetsundersøgelser med mindst én batch af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders stabilitetsdata. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en direkte sammenligning mellem den nuværende proces og den nye proces. 2. For halvfaste og flydende lægemidler, hvori det virksomme stof er til stede i uopløst form: passende validering af ændringen, herunder mikroskopisk billeddannelse af partikler for at kontrollere synlige ændringer i morfologien. Sammenlignelige størrelsesfordelingsdata efter en passende metode. 3. For midler i fast form: udløsningsprofildata fra en repræsentativ produktionsbatch og sammenlignelige data fra de sidste tre batcher fra den foregående proces. Data om de næste to fulde produktionsbatcher skal være tilgængelige på anmodning eller rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationen (med forslag til reaktion). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 4. Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed. 5. For ændringer af et eller flere procesparametre, som anses for ikke at have nogen indvirkning på det færdige lægemiddels kvalitet, en erklæring herom, som man nåede frem til i forbindelse med den tidligere godkendte risikovurdering. 6. Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer. 7. Batchanalysedata (i sammenlignelig skemaform) for mindst én batch fremstillet efter både den allerede godkendte og den foreslåede proces. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikationen (med forslag til reaktion). 8. Erklæring om, at der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst én batch af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren råder over mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på tidspunktet for meddelelsen, og at stabilitetsprofilen er den samme som den allerede registrerede situation. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). B..b.4 Ændring af batchstørrelse (herunder batchstørrelsesrammer) for det færdige lægemiddel a) Op til ti gange sammenlignet med den oprindeligt godkendte batchstørrelse 1, 2, 3, 4, 5, 7 1, 4 IA b) Ændring til en størrelse, der er indtil ti gange mindre 1, 2, 3, 4, 5, 6 1, 4 IA c) Ændringen kræver vurdering af sammenligneligheden af et biologisk/immunologisk lægemiddel, eller ændringen af batchstørrelsen kræver en ny bioækvivalensundersøgelse d) Ændringen vedrører alle andre lægemiddelformer fremstillet gennem komplekse fremstillingsprocesser

45 Den Europæiske Unions Tidende C 223/45 e) Over ti gange stigning sammenlignet med den oprindeligt godkendte batchstørrelse til lægemiddelformer til umiddelbar frigivelse (oral) 1, 2, 3, 4, 5, 6 IB f) Skalaforhøjelse/-nedsættelse for et biologisk/immunologisk lægemiddel er forhøjet/nedsat uden procesændring (f.eks. linjefordobling) 1, 2, 3, 4, 5, 6 IB 1. Ændringen påvirker ikke lægemidlets reproducerbarhed og/eller ensartethed. 2. Ændringen vedrører konventionelle orale lægemiddelformer til umiddelbar frigivelse og ikke-sterile flydende lægemiddelformer. 3. Eventuelle ændringer af fremstillingsmetoden og/eller af procesintern kontrol skyldes kun ændringen af batchstørrelse, f.eks. anvendelse af udstyr af en anden størrelse. 4. Der findes en valideringsordning, eller der er blevet gennemført en validering af fremstillingen i henhold til den gældende protokol med mindst tre batcher af den foreslåede nye batchstørrelse i overensstemmelse med de relevante retningslinjer. 5. Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel. 6. Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten. 7. Batchstørrelsen ligger inden for rammerne af den ændring i batchstørrelsen på ti gange, der blev godkendt ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen eller efter en efterfølgende ændring, som ikke blev godkendt som en type IA-ændring. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Batchanalysedata (i sammenlignelig skemaform) for mindst én produktionsbatch fremstillet i både de allerede godkendte og de foreslåede størrelser. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion). 3. Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer. 4. Hvor det er relevant, skal batchnumre, tilsvarende batchstørrelse og fremstillingsdato for batcherne ( 3), der er brugt i valideringsundersøgelsen, anføres, eller valideringsprotokollen (skemaet) indgives. 5. Valideringsresultaterne skal fremlægges. 6. Resultaterne af de stabilitetsundersøgelser, der er blevet udført under ICH/VICH-betingelser af de relevante stabilitetsparametre på mindst én batch af pilotskala eller industriel skala over en periode på mindst tre måneder, og garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). For biologiske/immunologiske stoffer: en erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering. B..b.5 Ændring af procesinterne afprøvninger eller grænseværdier, der finder anvendelse under fremstillingen af det færdige lægemiddel a) Skærpelse af procesinterne grænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af ny(e) afprøvning(er) og grænseværdier 1, 2, 5, 6 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA c) Fjernelse af en ikke-væsentlig procesintern afprøvning 1, 2, 7 1, 2, 6 IA

46 C 223/46 Den Europæiske Unions Tidende d) Fjernelse af en procesintern afprøvning, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet e) Udvidelse af de godkendte IPC-grænseværdier, der kan have en betydelig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet f) Tilføjelse eller udskiftning af en procesintern afprøvning som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 5, 7 IB 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring). 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 6. Den nye afprøvningsmetode er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 7. Den procesinterne afprøvning vedrører ikke kontrol af et kritisk parameter, f.eks. prøvning urenheder (medmindre et særligt opløsningsmiddel definitivt ikke anvendes ved fremstillingen) alle kritiske fysiske egenskaber (partikelstørrelse, bulkdensitet, tapped densitet...) identitetstest (medmindre der allerede findes en egnet alternativ kontrol) mikrobiologisk kontrol (medmindre den ikke kræves for den pågældende doseringsform). 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede procesinterne afprøvninger og grænseværdier. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det færdige lægemiddel for alle specifikationsparametre. 5. Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel for mindst én pilotbatch fremstillet under anvendelse af de gældende og nye procesinterne afprøvninger. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 6. Begrundelse/risikovurdering, der viser at den procesinterne afprøvning ikke er væsentlig, eller at den er forældet. 7. Begrundelse for den nye procesinterne afprøvning og grænseværdier.

47 Den Europæiske Unions Tidende C 223/47 B..c) Kontrol af hjælpestoffer B..c.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for et hjælpestof a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode c) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter) d) Ændring uden for rammerne af de godkendte specifikationsgrænseværdier e) Fjernelse af et specifikationsparameter, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet f) Tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk lægemiddel) af et specifikationsparameter med dertil hørende afprøvningsmetode som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål g) Hvis der ikke er en monografi i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé for hjælpestoffet, en ændring i specifikationen fra intern til ikke-officiel farmakopé eller et tredjelands farmakopé 1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 6, 8 IA 1, 2, 8 1, 2, 7 IA 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 IB 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 IB 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring). 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 6. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 7. Ændringen vedrører ikke en genotoksisk urenhed. 8. Specifikationsparameteret vedrører ikke kontrol af et kritisk parameter, f.eks. urenheder (medmindre et særligt opløsningsmiddel definitivt ikke anvendes ved fremstillingen af hjælpestoffet) alle kritiske fysiske egenskaber (partikelstørrelse, bulkdensitet, tapped densitet...) identitetstest (medmindre der allerede findes en egnet alternativ kontrol) mikrobiologisk kontrol (medmindre den ikke kræves for den pågældende doseringsform).

48 C 223/48 Den Europæiske Unions Tidende Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske hjælpestoffer) af hjælpestoffet for alle specifikationsparametre. 5. Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel på mindst én pilotbatch indeholdende hjælpestoffet, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 6. Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed, hvis det er relevant. 7. Begrundelse/risikovurdering, der viser at parameteret ikke er væsentligt, eller at det er forældet. 8. Begrundelse for det nye specifikationsparameter og grænseværdierne. B..c.2 Ændring af afprøvningsproceduren for et hjælpestof a) Mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure b) Fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt c) Væsentlig ændring af eller udskiftning af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens d) Andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse) 1, 2, 3, 4 1, 2 IA 5 1 IA 1, 2 IB 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Der er ikke sket ændringer af de samlede grænseværdier for urenhed; der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder. 3. Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode). 4. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 5. En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteren, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant). 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

49 Den Europæiske Unions Tidende C 223/49 B..c.3 Ændring af kilde til et hjælpestof eller reagens med TSE-risiko a) Fra et TSE-risikomateriale til vegetabilsk eller syntetisk oprindelse 1. For hjælpestoffer eller reagenser, der ikke anvendes ved fremstilling af et biologisk/immunologisk virksomt stof eller i et biologisk/immunologisk lægemiddel 2. For hjælpestoffer eller reagenser, der anvendes ved fremstilling af et biologisk/immunologisk virksomt stof eller i et biologisk/immunologisk lægemiddel b) Ændring eller indførelse af et TSE-risikomateriale eller udskiftning af et TSE-risikomateriale fra et andet TSE-risikomateriale, der ikke er dækket af en TSE-attest vedrørende udgangsmaterialets egnethed 1 1 IA 1, 2 IB 1. Specifikationerne for frigivelse af hjælpestoffet og det færdige lægemiddel og holdbarheden heraf forbliver de samme. 1. Erklæring fra fremstilleren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen for materialet om, at det er af udelukkende vegetabilsk eller syntetisk oprindelse. 2. Ækvivalensundersøgelse af materialerne og det færdige materiales indvirkning på produktionen og indvirkning på det færdige lægemiddels egenskaber (f.eks. udløsningsegenskaber). B..c.4 Ændring af syntese eller fremstilling af et hjælpestof, der ikke er beskrevet i farmakopéen (som indgår i dossieret), eller et nyt hjælpestof a) Mindre ændring af syntese eller fremstilling af et hjælpestof, der ikke er beskrevet i farmakopéen, eller et nyt hjælpestof b) Specifikationerne er påvirket, eller der er en ændring af hjælpestoffets fysisk-kemiske egenskaber, der kan påvirke kvaliteten af det færdige lægemiddel 1, 2 1, 2, 3, 4 IA c) Hjælpestoffet er et biologisk/immunologisk stof 1. Syntesevejen og specifikationerne er identiske, og der sker ingen ændring i den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil (bortset fra opløsningsmiddelrester, forudsat at de kontrolleres i overensstemmelse med ICH/VICHgrænseværdier) eller i de fysisk-kemiske egenskaber. 2. Adjuvanser er udelukket. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Batchanalysedata (i sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) af det hjælpestof, der er fremstillet efter den gamle og den nye proces.

50 C 223/50 Den Europæiske Unions Tidende Om nødvendigt sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel fra mindst to batcher (minimum pilotstørrelse). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 4. Kopi af godkendte og (evt.) nye specifikationer for hjælpestoffet. B..d) Kontrol af det færdige lægemiddel B..d.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for det færdige lægemiddel a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Skærpelse af specifikationsgrænseværdierne for lægemidler, der er underlagt officiel batchfrigivelse foretaget af kontrolmyndighed 1, 2, 3, 4 1, 2 IA IN c) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode 1, 2, 5, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5, 7 IA d) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter såsom lugt og smag eller identifikationstest for et farve- eller smagsstof) 1, 2, 9 1, 2, 6 IA e) Ændring uden for rammerne af de godkendte specifikationsgrænseværdier f) Fjernelse af et specifikationsparameter, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet g) Tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk lægemiddel) af et specifikationsparameter med dertil hørende afprøvningsmetode som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 5, 7 IB h) Ajourføring af dossieret for at overholde bestemmelserne i en ajourført generel monografi i den europæiske farmakopé for det færdige lægemiddel (*) 1, 2, 3, 4, 7, 8 1, 2 IA IN i) Ph. Eur »Uniformity of dosage units«indføres for at erstatte den metode, der i øjeblikket er registreret, enten Ph. Eur (»Uniformity of mass«). eller Ph. Eur (»Uniformity of content«) 1, 2, 10 1, 2, 4 IA 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revurdere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med markedsføringstilladelse eller en ændring af type ), medmindre støttedokumentationen allerede er vurderet og godkendt inden for rammerne af en anden procedure. 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

51 Den Europæiske Unions Tidende C 223/51 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 6. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof. 7. Ændringen vedrører ikke nogen urenheder (herunder genotoksiske) eller udløsning. 8. Ændringen vedrører ajourføringen af de mikrobielle kontrolgrænser i overensstemmelse med den gældende farmakopé, og de aktuelt registrerede mikrobielle kontrolgrænser (nuværende situation), er i overensstemmelse med situationen før januar 2008 (ikke harmoniseret) og omfatter ikke supplerende specificeret kontrol ud over kravene i farmakopéen for den pågældende doseringsform, og den foreslåede kontrol er i overensstemmelse med den harmoniserede monografi. 9. Specifikationsparameteret eller forslaget til den specifikke doseringsform vedrører ikke et kritisk parameter, f.eks.: prøvning urenheder (medmindre et særligt opløsningsmiddel definitivt ikke anvendes ved fremstillingen af det færdige lægemiddel) alle kritiske fysiske egenskaber (hårdhed eller skørhed for ikke overtrukne tabletter, dimensioner ) den krævede test for den pågældende doseringsform i overensstemmelse med»general notices«i Ph. Eur. enhver anmodning om at ændre afprøvningshyppigheden. 10. Den foreslåede kontrol er fuldt ud i overensstemmelse med tabel i Ph. Eur monografien og omfatter ikke det alternative forslag til afprøvning af doseringsenheders ensartethed ved massevariation i stedet for ved dosisvariation, når sidstnævnte er anført i tabel Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det færdige lægemiddel for alle specifikationsparametre. 5. Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel for mindst én pilotbatch, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 6. Begrundelse/risikovurdering, der viser at parameteret ikke er væsentligt, eller at det er forældet. 7. Begrundelse for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne. (*) Bemærk: Det er ikke nødvendigt at meddele de kompetente myndigheder en ajourført monografi i den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé, hvis der sikres overensstemmelse med den»gældende udgave«i sagsmaterialet vedrørende et godkendt lægemiddel. Denne ændring vedrører derfor tilfælde, hvor der i det tekniske dossier ikke var nogen henvisning til den ajourførte monografi i farmakopéen, og ændringen foretages for at henvise til den ajourførte udgave. B..d.2 Ændring af afprøvningsproceduren for det færdige lægemiddel a) Mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure 1, 2, 3, 4, 1, 2 IA b) Fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ procedure allerede er godkendt 4 1 IA

52 C 223/52 Den Europæiske Unions Tidende c) Væsentlig ændring af eller udskiftning af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens, eller udskiftning af et biologisk referencepræparat, der ikke er omfattet af en godkendt protokol. d) Andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse) 1, 2 IB e) Ajourføring af afprøvningsproceduren, så den overholder den ajourførte generelle monografi i Ph. Eur. 2, 3, 4, 5 1 IA f) For at sikre overensstemmelse med Ph. Eur. og fjerne referencen til den forældede interne afprøvningsmetode og afprøvningsmetodenummer (*) 2, 3, 4, 5 1 IA 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Der er ikke sket ændringer af de samlede grænseværdier for urenhed; der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder. 3. Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode). 4. Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen). 5. Den registrerede afprøvningsprocedure henviser allerede til den generelle monografi i Ph. Eur., og evt. ændringer er af mindre betydning og kræver ajourføring af det tekniske dossier. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant). 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure. (*) Bemærk: Det er ikke nødvendigt at meddele de kompetente myndigheder en ajourført monografi i den europæiske farmakopé, hvis der sikres overensstemmelse med den»gældende udgave«i sagsmaterialet vedrørende et godkendt lægemiddel. B..d.3 Ændringer i forbindelse med indførelse af realtidsfrigivelse eller parameterbaseret frigivelse i fremstillingen af det færdige lægemiddel B..e) Beholderens lukkemekanisme B..e.1 Ændring af den indre emballage til det færdige lægemiddel a) Kvalitativ og kvantitativ sammensætning 1. Faste lægemiddelformer 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, 6 IA

53 Den Europæiske Unions Tidende C 223/53 2. Halvfaste og ikke-sterile flydende lægemiddelformer 1, 2, 3, 5, 6 IB 3. Sterile lægemidler og biologiske/immunologiske lægemidler 4. Ændringen vedrører en mindre beskyttende pakning, hvor der er tilknyttede ændringer i opbevaringsvilkår og/eller nedsættelse af holdbarhed b) Ændring af beholdertype eller tilføjelse af en beholder 1. Faste, halvfaste og ikke-sterile flydende lægemiddelformer 1, 2, 3, 5, 6, 7 IB 2. Sterile lægemidler og biologiske/immunologiske lægemidler 3. Fjernelse af indre emballage, som ikke fører til fuldstændig fjernelse af en styrke eller lægemiddelform 4 1, 8 IA 1. Ændringen vedrører kun samme emballage-/beholdertype (f.eks. blister til blister). 2. Det foreslåede emballagemateriale skal som minimum være på højde med det allerede godkendte materiale med hensyn til de relevante egenskaber. 3. Der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH/VICH-betingelser, og der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet. Hvis den foreslåede emballage er mere modstandsdygtig end den eksisterende, f.eks. kraftigere blisterpakning, behøver de tre måneders stabilitetsdata dog ikke foreligge endnu. Disse undersøgelser skal være afsluttet, og dataene videregives straks til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 4. De(n) resterende produktpræsentation(er) skal passe til doseringsinstruktioner og behandlingsvarighed som anført i produktresuméet. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. 2. Relevante data for den nye emballage (sammenlignelige data om gennemtrængelighed, f.eks. for O 2, CO 2 og fugt). 3. Hvor det er relevant, skal der fremlægges bevis for, at der ikke kan ske nogen interaktion mellem indhold og emballagemateriale (f.eks. ingen migration af komponenter fra det foreslåede materiale ind i indholdet og intet tab af lægemiddelkomponenter ud i emballagen), herunder bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer. 4. En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 5. Resultaterne af de stabilitetsundersøgelser, der er blevet udført under ICH/VICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre for mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher over en periode på mindst tre måneder, og garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

54 C 223/54 Den Europæiske Unions Tidende Sammenligningstabel over specifikationerne for den gældende og den foreslåede indre emballage, hvis det er relevant. 7. Evt. prøver på den nye beholder/lukkemekanisme (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States/EMA). 8. Erklæring om, at de(n) resterende pakkestørrelse(r) er i overensstemmelse med dosering og behandlingsvarighed og passer til doseringsinstruktionerne som godkendt i produktresuméet. Bemærk: For B..e.1.b) bedes ansøgerne erindre, at en evt. ændring, der fører til en»ny lægemiddelform«, kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning. B..e.2 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for den indre emballage til det færdige lægemiddel a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode 1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA c) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter) 1, 2 1, 2, 5 IA d) Tilføjelse eller udskiftning af et specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 6 IB 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type ændring). 2. Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer. 5. Evt. nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant. 4. Batchanalysedata for to batcher af den indre emballage for alle specifikationsparametre. 5. Begrundelse/risikovurdering, der viser at parameteret ikke er væsentligt, eller at det er forældet. 6. Begrundelse for det nye specifikationsparameter og grænseværdierne. B..e.3 Ændring af afprøvningsproceduren for den indre emballage til det færdige lægemiddel a) Mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure 1, 2, 3 1, 2 IA

55 Den Europæiske Unions Tidende C 223/55 b) Andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse) 1, 3, 4 1, 2 IA c) Fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt 5 1 IA 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, og valideringsundersøgelserne viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode). 3. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 4. Det virksomme stof/det færdige lægemiddel er ikke biologisk/immunologisk. 5. En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteret, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden og et resumé af valideringsdata. 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure. B..e.4 Ændring af beholderens eller lukkemekanismens form eller dimensioner (indre emballage) a) Ikke-sterile lægemidler 1, 2, 3 1, 2, 4 IA b) Ændringen af form eller dimensioner vedrører en grundlæggende del af emballagen, som kan have en betydelig indvirkning på udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel c) Sterile lægemidler 1, 2, 3, 4 IB 1. Ingen ændring af beholderens kvalitative eller kvantitative sammensætning. 2. Ændringen vedrører ikke en grundlæggende del af emballagen, som påvirker udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel. 3. Hvis der er tale om en ændring af frirummet i beholderen eller forholdet mellem overflade og mængde, er der blevet igangsat stabilitetsundersøgelser i henhold til de relevante retningslinjer, og relevante stabilitetsparametre er blevet vurderet i mindst to batcher af pilotskala (tre for biologiske/immunologiske lægemidler) eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders (seks måneder for biologiske/immunologiske lægemidler) stabilitetsdata. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive beskrivelse, detaljeret tegning og sammensætning af materialet i beholder eller lukkemekanisme og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

56 C 223/56 Den Europæiske Unions Tidende Evt. prøver på den nye beholder/lukkemekanisme (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States). 3. Der er udført nye valideringsundersøgelser i tilfælde af terminalsteriliserede sterile lægemidler. Batchnumrene på batcher, der anvendes i nye valideringsundersøgelser, skal anføres, hvor det er relevant. 4. Hvis der er tale om en ændring af frirummet i beholderen eller forholdet mellem overflade og mængde, en erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH/VICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet for en type IA-meddelelse og på indsendelsestidspunktet for en type IB-meddelelse, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). B..e.5 Ændring af pakningsstørrelsen for det færdige lægemiddel a) Ændring af antal enheder (tabletter, ampuller osv.) i en pakning 1. Ændring inden for rammerne af de allerede godkendte pakningsstørrelser 1, 2 1, 3 IA IN 2. Ændring uden for rammerne af de allerede godkendte pakningsstørrelser 1, 2, 3 IB b) Fjernelse af en eller flere pakningsstørrelser 3 1, 2 IA c) Ændring af påfyldningsvægten/påfyldningsvolumen for sterile parenterale flerdosislægemidler (eller enkeltdosis, delvis anvendelse), herunder biologiske/immunologiske lægemidler d) Ændring af påfyldningsvægten/påfyldningsvolumen for ikke-parenterale flerdosislægemidler (eller enkeltdosis, delvis anvendelse) 1, 2, 3 IB 1. Den nye pakningsstørrelse bør være i overensstemmelse med posologien og behandlingsvarighed som godkendt i produktresuméet. 2. Den indre emballage forbliver den samme. 3. De(n) resterende produktpræsentation(er) skal passe til doseringsinstruktioner og behandlingsvarighed som anført i produktresuméet. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. 2. Begrundelse for den nye/resterende pakningsstørrelse, der viser, at den nye/resterende størrelse er i overensstemmelse med dosering og behandlingsvarighed som godkendt i produktresuméet. 3. Erklæring om, at der vil blive gennemført stabilitetsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer for lægemidler, hvor stabilitetsparametrene kan blive påvirket. Data skal kun rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion). Bemærk: For B..e.5.c) og d) bedes ansøgerne erindre, at eventuelle ændringer af lægemidlets»styrke«kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning.

57 Den Europæiske Unions Tidende C 223/57 B..e.6 Ændring af en del af den (indre) emballage, der ikke kommer i berøring med det færdige lægemiddel (f.eks. farven på flip-off-forsegling, farvekoderinge på ampuller, ændring af kanylehætte (anvendelse af ny type plastik)) a) Ændring, der påvirker produktinformationen 1 1 IA IN b) Ændring, der ikke påvirker produktinformationen 1 1 IA 1. Ændringen vedrører ikke en del af emballagen, som påvirker udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. B..e.7 Ændring af leverandøren af emballagekomponenter eller udstyr (når det er nævnt i dossieret) a) Fjernelse af en leverandør 1 1 IA b) Udskiftning eller tilføjelse af en leverandør 1, 2, 3, 4 1, 2, 3 IA c) Eventuel ændring af leverandører af åndingsbeholdere (spacere) til inhalationsaerosoler 1. Ingen fjernelse af emballagekomponent eller udstyr. 2. Den kvalitative og kvantitative sammensætning af emballagekomponenter/udstyr og designspecifikationer forbliver de samme. 3. Specifikationerne og kvalitetskontrolmetoden er som minimum tilsvarende. 4. Eventuelle sterilisationsmetoder og -betingelser forbliver de samme. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. For udstyr til humanmedicinske lægemidler, bevis for CE-mærkning. 3. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer, hvis det er relevant. B..f) Stabilitet B..f.1 Ændring af holdbarheds- eller opbevaringsbetingelser for det færdige lægemiddel a) Nedsættelse af det færdige lægemiddels holdbarhed 1. I salgspakning 1 1, 2, 3 IA IN

58 C 223/58 Den Europæiske Unions Tidende Efter anbrud 1 1, 2, 3 IA IN 3. Efter fortynding eller rekonstituering 1 1, 2, 3 IA IN b) Forlængelse af det færdige lægemiddels holdbarhed 1. I salgspakning (understøttet af realtidsdata) 1, 2, 3 IB 2. Efter anbrud (understøttet af realtidsdata) 1, 2, 3 IB 3. Efter fortynding eller rekonstituering (understøttet af realtidsdata) 1, 2, 3 IB 4. Forlængelse af holdbarhedsperioden baseret på ekstrapolering af stabilitetsdata, der ikke er i overensstemmelse med ICH/VICH-retningslinjer (*) 5. Forlængelse af holdbarhedsperioden for et biologisk/immunologisk lægemiddel i overensstemmelse med en godkendt stabilitetsprotokol 1, 2, 3 IB c) Ændring af opbevaringsbetingelserne for biologiske lægemidler, når der ikke er udført stabilitetsundersøgelser i henhold til en godkendt stabilitetsprotokol d) Ændring af opbevaringsbetingelserne for det færdige lægemiddel eller det fortyndede/rekonstituerede lægemiddel 1, 2, 3 IB e) Ændring af en godkendt stabilitetsprotokol 1, 2 1, 4 IA 1. Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten. 2. Ændringen må ikke vedrøre en udvidelse af acceptkriterierne i de afprøvede parametre, en fjernelse af parametre, der angiver stabilitet, eller en nedsættelse af afprøvningsfrekvensen. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). Det skal indeholde resultater af relevante stabilitetsundersøgelser i realtid (der dækker hele holdbarhedsperioden) udført i overensstemmelse med de relevante stabilitetsretningslinjer af mindst to batcher ( 1 ) af pilotstørrelse af det færdige lægemiddel i den godkendte pakning og/eller efter første anbrud eller rekonstituering efter behov. Hvis det er relevant, bør der medtages resultater af en passende mikrobiologisk afprøvning. 2. Revideret produktinformation 3. Kopi af godkendt specifikation af det færdige lægemiddels holdbarhed og specifikationer efter fortynding/rekonstituering eller anbrud efter behov. 4. Begrundelse for de(n) foreslåede ændringer. (*) Bemærk: Ekstrapolering anvendes ikke på biologiske/immunologiske lægemidler. ( 1 ) Batcher af pilotstørrelse kan accepteres med en forpligtelse til at kontrollere holdbarheden på batcher af produktionsstørrelse.

59 Den Europæiske Unions Tidende C 223/59 B..g) Designrum og ændringsstyringsprotokol efter godkendelse B..g.1 Indførelse af et nyt designrum eller udvidelse af et godkendt designrum for det færdige lægemiddel vedrørende: a) En eller flere enhedsoperationer i fremstillingen af det færdige lægemiddel, herunder de deraf følgende procesinterne kontroller og/eller afprøvningsprocedurer b) Afprøvningsprocedurer for hjælpestoffer/mellemprodukter og/eller det færdige lægemiddel 1, 2, 3 1, 2, 3 1. Resultater af produkt- og procesudviklingsundersøgelser (herunder risikovurdering og multivariate undersøgelser efter behov), der viser, at der er opnået en systematisk mekanistisk forståelse af materialeegenskaber og procesparametre i det færdige lægemiddels kritiske kvalitetsegenskaber. 2. Beskrivelse af designrummet i skemaform, herunder variabler (materialeegenskaber og procesparametre, alt efter hvad der er relevant) og deres foreslåede rammer. 3. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B..g.2 Indførelse af en ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel efter godkendelse 1, 2, 3 1. Detaljeret beskrivelse af den foreslåede ændring. 2. Ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel. 3. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B..g.3 Fjernelse af en godkendt ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel 1 1, 2 IA IN 1. Fjernelsen af den godkendte ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel er ikke en følge af uventede hændelser eller af resultater, der ligger uden for specifikationen, under gennemførelsen af de(n) i protokollen beskrevne ændring(er) og har ingen indvirkning på de allerede godkendte oplysninger i dossieret. 1. Begrundelse for den foreslåede fjernelse. 2. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). B..g.4 Ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol a) Større ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol

60 C 223/60 Den Europæiske Unions Tidende b) Mindre ændringer af en godkendt ændringsstyringsprotokol, som ikke ændrer dens strategi, som er defineret i protokollen 1 IB 1. En erklæring om, at eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. Endvidere erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering for biologiske/immunologiske lægemidler. B..g.5 Gennemførelse af ændringer i henhold til en godkendt ændringsstyringsprotokol a) Gennemførelse af ændringen kræver ingen yderligere støttedata b) Gennemførelse af ændringen kræver yderligere støttedata c) Gennemførelse af en ændring for et biologisk/immunologisk lægemiddel 1 1, 2, 4 IA IN 1, 2, 3, 4 IB 1, 2, 3, 4, 5 IB 1. Den foreslåede ændring er blevet udført helt i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyringsprotokol, som kræver omgående meddelelse herom efter gennemførelsen. 1. Henvisning til den godkendte ændringsstyringsprotokol. 2. Erklæring om, at ændringen er i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyring, og at undersøgelsesresultaterne opfylder acceptkriterierne i protokollen. Endvidere erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering for biologiske/immunologiske lægemidler. 3. Resultater af de undersøgelser, der er foretaget i overensstemmelse med den godkendte ændringsstyringsprotokol. 4. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 5. Kopi af godkendte specifikationer for det færdige lægemiddel. B.. h Fremmede agensers sikkerhed B..h.1 Ajourføring af oplysningerne i»sikkerhedsvurdering vedrørende fremmede agenser«(afsnit 3.2.A.2) a) Undersøgelser vedrørende produktionstrin, der er undersøgt for første gang for et eller flere fremmede agenser b) Udskiftning af forældede undersøgelser vedrørende produktionstrin og fremmede agenser, der allerede er omtalt i dossieret 1) med ændring af risikovurdering 2) uden ændring af risikovurdering 1, 2, 3 IB 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossiererne herunder indførelse af nye undersøgelser for at udforske produktionstrins evne til at inaktivere/reducere fremmede agenser.

61 Den Europæiske Unions Tidende C 223/61 2. Begrundelse for, at undersøgelserne ikke ændrer risikovurderingen. 3. Ændring af produktinformation (hvis det er relevant). B.I CEP/TSE/MONOGRAFIER B.I.1 Indsendelse af et nyt eller ajourført certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé eller fjernelse af et certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé for et virksomt stof for en råvare/et reagens/et mellemprodukt, derbruges til fremstilling af det virksomme stof for et hjælpestof a) Certifikat for overensstemmelse med den relevante monografi i den europæiske farmakopé 1. Nyt certifikat fra en allerede godkendt fremstiller 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11 1, 2, 3, 4, 5 IA IN 2. Ajourført certifikat fra en allerede godkendt fremstiller 1, 2, 3, 4, 8 1, 2, 3, 4, 5 IA 3. Nyt certifikat fra en ny fremstiller (udskiftning eller tilføjelse) 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11 1, 2, 3, 4, 5 IA IN 4. Fjernelse af certifikater (i tilfælde af at der findes flere certifikater pr. materiale) 10 3 IA 5. Nyt certifikat for et ikke-sterilt virksomt stof, som skal anvendes i et sterilt lægemiddel, hvis der anvendes vand i de sidste trin i syntesen, og materialet ikke erklæres endotoksinfrit 1, 2, 3, 4, 5, 6 IB b) TSE-certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé for et virksomt stof/en råvare/et reagens/et mellemprodukt eller et hjælpestof 1. Nyt certifikat for et virksomt stof fra en ny eller allerede godkendt fremstiller 3, 5, 6, 11 1, 2, 3, 4, 5 IA IN 2. Nyt certifikat for en råvare/et reagens/mellemprodukt eller hjælpestof fra en ny eller allerede godkendt fremstiller 3, 6, 9 1, 2, 3, 4, 5 IA 3. Ajourført certifikat fra en allerede godkendt fremstiller 7, 9 1, 2, 3, 4, 5 IA 4. Fjernelse af certifikater (i tilfælde af at der findes flere certifikater pr. materiale) 10 3 IA 5. Nyt/ajourført certifikat fra en allerede godkendt/ny fremstiller, der anvender materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves en vurdering af risikoen med hensyn til potentiel kontaminering med fremmede agenser

62 C 223/62 Den Europæiske Unions Tidende Specifikationerne for frigivelse af det færdige lægemiddel og for dets holdbarhed forbliver de samme. 2. Uændrede (bortset fra skærpelse) supplerende (til Ph. Eur.) specifikationer for urenheder (bortset fra opløsningsmiddelrester, forudsat de er i overensstemmelse med ICH/VICH) og produktspecifikke krav (f.eks. partikelstørrelsesprofiler og polymorf form), hvis det er relevant. 3. Under fremstillingen af det virksomme stof anvendes der ikke som udgangsmateriale/reagens/mellemprodukt materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves en vurdering af den virale sikkerhed. 4. Kun for virksomme stoffer: de afprøves umiddelbart før anvendelsen, hvis der ikke indgår en genafprøvningsperiode i Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikatet, eller hvis der ikke allerede foreligger data i dossieret til støtte for en genafprøvningsperiode. 5. Det virksomme stof/råvaren/reagenset/mellemproduktet/hjælpestoffet er ikke steril(t). 6. Stoffet indgår ikke i et veterinærlægemiddel til anvendelse på dyrearter, der er modtagelige for TSE. 7. For veterinærlægemidler: Der er ikke sket nogen ændring i materialekilde. 8. For virksomme plantestoffer: Fremstillingsproces, fysisk form, ekstraktionsmiddel og forholdet mellem medikament og ekstrakt skal forblive det samme. 9. Hvis der skal anvendes gelatine fremstillet af knogler i et lægemiddel til parenteral anvendelse, bør det kun fremstilles i overensstemmelse med de relevante nationale krav. 10. Mindst én fremstiller af det samme stof forbliver i dossieret. 11. Hvis det virksomme stof ikke er et sterilt stof, men skal anvendes i et sterilt lægemiddel, må der i henhold til CEP ikke anvendes vand i de sidste trin i syntesen. Hvis der anvendes vand, skal det virksomme stof også erklæres frit for bakterielle endoksiner. 1. Kopi af det gældende (ajourførte) Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat. 2. Såfremt der tilføjes et fremstillingssted, skal de»nuværende«og»foreslåede«fremstillere, jf. afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten, klart fremgå af ændringsansøgningen. 3. Ændring af de(t) relevante afsnit af dossieret (i EU's CTD-format). 4. Hvor det er relevant, et dokument med oplysninger om eventuelle materialer, der ligger inden for anvendelsesområdet for Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, herunder dem, der bruges til fremstilling af det virksomme stof/hjælpestoffet. Følgende information skal inkluderes for hvert materiale af denne type: Navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland og anvendelsen heraf. For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B). 5. Hvis det er relevant, skal der for virksomme stoffer foreligge en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af fremstillingstilladelsen, der er anført i ansøgningen, hvor det virksomme stof bruges som råvare, og en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af fremstillingstilladelsen, der er anført i ansøgningen som ansvarlig for batchfrigivelse. Det skal i disse erklæringer anføres, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omfattet af ansøgningen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. En enkelt erklæring kan under visse omstændigheder være tilstrækkelig jf. noten under ændring nr. B..b.1. Fremstilling af mellemprodukter kræver også en erklæring fra en sagkyndig, mens en erklæring fra en sagkyndig for så vidt angår evt. ajourføringer af certifikater for virksomme stoffer og mellemprodukter kun er påkrævet, hvis der sker ændringer i listen over fremstillingssteder sammenlignet med den tidligere registrerede version af certifikatet. 6. Passende dokumentation til bekræftelse af, at det vand, der anvendes i de sidste trin i syntesen af det virksomme stof, opfylder de tilsvarende krav til kvaliteten af vand, der anvendes til lægemidler.

63 Den Europæiske Unions Tidende C 223/63 B.I.2 Ændring for at overholde den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé a) Ændring af specifikation(er) for et stof, der tidligere ikke var beskrevet i den europæiske farmakopé, for at bringe det i fuldstændig overensstemmelse med den europæiske farmakopé eller med en medlemsstats nationale farmakopé 1. Virksomt stof 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA IN 2. Hjælpestof/virksomt stof/råvare 1, 2, 4 1, 2, 3, 4 IA b) Ændring for at overholde en ajourføring af den relevante monografi i den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé 1, 2, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA c) Ændring af specifikationerne fra en medlemsstats nationale farmakopé til den europæiske farmakopé 1, 4, 5 1, 2, 3, 4 IA 1. Ændringen foretages udelukkende for fuldstændigt at overholde farmakopéen. Alle afprøvningerne i specifikationen skal svare til standarden i farmakopéen efter ændringen, bortset fra eventuelle yderligere supplerende afprøvninger. 2. Supplerende specifikationer i farmakopéen vedrørende produktspecifikke egenskaber er uændrede (f.eks. partikelstørrelsesprofiler, polymorf form eller f.eks. biologiske prøver og aggregater). 3. Ingen væsentlige ændringer af kvalitative og kvantitative urenhedsprofiler, medmindre specifikationerne skærpes. 4. Der kræves ingen supplerende validering af en ny eller ændret metode, der er beskrevet i farmakopéen. 5. For virksomme plantestoffer: Fremstillingsproces, fysisk form, ekstraktionsmiddel og forholdet mellem medikament og ekstrakt skal forblive det samme. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Batchanalysedata (i sammenligneligt skemaformat) for to produktionsbatcher af det relevante stof for alle afprøvninger i den nye specifikation og endvidere, hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel fra mindst én pilotbatch. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable. 4. Data, der påviser, at monografien er egnet til at kontrollere stoffet, f.eks. en sammenligning af de potentielle urenheder med monografiens note om gennemsigtighed. Bemærk: Det er ikke nødvendigt at meddele de kompetente myndigheder en ajourført monografi i den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé, hvis der sikres overensstemmelse med den»gældende udgave«i sagsmaterialet vedrørende et godkendt lægemiddel.

64 C 223/64 Den Europæiske Unions Tidende B.IV MEDICINSK UDSTYR B.IV.1 Ændring af måle- eller administrationsudstyr a) Tilføjelse eller udskiftning af udstyr, der ikke er en integreret del af den indre emballage 1. Udstyr med CE-mærkning 1, 2, 3, 6, 7 1, 2, 4 IA IN 2. Udstyr uden CE-mærkning, kun til veterinærlægemidler 1, 3, 4 IB 3. Åndingsbeholder (spacer) til inhalationsaerosoler eller andet udstyr, der kan have en betydelig indvirkning på leveringen af det virksomme stof i lægemidlet (f.eks. nebulisator) b) Fjernelse af udstyr 4, 5 1, 5 IA IN c) Tilføjelse eller udskiftning af udstyr, der er en integreret del af den indre emballage 1. Det foreslåede måle- eller administrationsudstyr skal præcist give den krævede dosis for det pågældende produkt i overensstemmelse med den godkendte posologi, og der bør foreligge resultater af sådanne undersøgelser. 2. Det nye udstyr er kompatibelt med lægemidlet. 3. Ændringen bør ikke føre til væsentlige ændringer i produktinformationen. 4. Lægemidlet kan stadig gives præcist. 5. For veterinærlægemidler er udstyret ikke afgørende for sikkerheden for den person, der administrerer lægemidlet. 6. Det medicinske udstyr anvendes ikke som et opløsningsmiddel i lægemidlet. 7. Hvis der skal være en målefunktion, bør CE-mærkningen omfatte målefunktionen. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive beskrivelse, detaljeret tegning og sammensætning af udstyret samt evt. leverandør og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant. 2. Bevis for CE-mærkning, og hvis en målefunktion er påtænkt, bør beviset for CE-mærkning også omfatte et firecifret nummer for det bemyndigede organ. 3. Data, der påviser udstyrets nøjagtighed, præcision og kompatibilitet. 4. Evt. prøver på det nye udstyr (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States). 5. Begrundelse for fjernelse af udstyret. Bemærk: For B.IV.1.c) bedes ansøgerne erindre, at en evt. ændring, der fører til en»ny lægemiddelform«, kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning.

65 Den Europæiske Unions Tidende C 223/65 B.IV.2 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for måle- eller administrationsudstyr til veterinærlægemidler a) Skærpelse af specifikationsgrænseværdier 1, 2, 3, 4 1, 2 IA b) Tilføjelse af et nyt specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode 1, 2, 5 1, 2, 3, 4, 6 IA c) Udvidelse af de godkendte specifikationsgrænseværdier, der har en betydelig indvirkning på udstyrets samlede kvalitet d) Fjernelse af et specifikationsparameter, der har en væsentlig indvirkning på udstyrets samlede kvalitet e) Tilføjelse af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål 1, 2, 3, 4, 6 IB f) Fjernelse af et ikke-væsentligt specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af et forældet parameter) 1, 2 1, 2, 5 IA 1. Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revurdere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med markedsføringstilladelse eller en ændring af type ), medmindre støttedokumentationen allerede er vurderet og godkendt inden for rammerne af en anden procedure. 2. Ændringen bør ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen. 3. En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier. 4. Afprøvningsproceduren forbliver den samme. 5. Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). 2. Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer. 3. Oplysninger om evt. ny analysemetode og resumé af valideringsdata. 4. Batchanalysedata fra to produktionsbatcher for alle afprøvninger i den nye specifikation. 5. Begrundelse/risikovurdering, der viser, at parameteret ikke er væsentligt, eller at det er forældet. 6. Begrundelse for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne. B.IV.3 Ændring af afprøvningsprocedure for måle- eller administrationsudstyr for veterinærlægemidler a) Mindre ændring af en allerede godkendt afprøvningsprocedure 1, 2 1, 2 IA

66 C 223/66 Den Europæiske Unions Tidende b) Andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse) c) Fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt 1, 3 1, 2 IA 4 1 IA 1. Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere. 2. Analysemetoden bør forblive den samme. 3. Evt. nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde. 4. En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteret, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse. 1. Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden og et resumé af valideringsdata. 2. Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure. B.V. ÆNDRINGER I EN MARKEDSFØRINGSTILLADELSE SOM FØLGE AF ANDRE FORSKRIFTSPROCEDURER B.V.a) PMF/VAMF B.V.a.1 Optagelse af en ny, ajourført eller ændret plasmamasterfil i markedsføringstilladelsesdossieret for et lægemiddel (PMF-totrinsprocedure) a) Første optagelse af en ny plasma-masterfil, der påvirker det færdige lægemiddels egenskaber b) Første optagelse af en ny plasma-masterfil, der ikke påvirker det færdige lægemiddels egenskaber 1, 2, 3, 4 IB c) Optagelse af en ajourført/ændret plasma-masterfil, når ændringerne påvirker det færdige lægemiddels egenskaber 1, 2, 3, 4 IB d) Optagelse af en ajourført/ændret plasma-masterfil, når ændringerne ikke påvirker det færdige lægemiddels egenskaber 1 1, 2, 3, 4 IA IN 1. Den ajourførte eller ændrede plasma-masterfil er ledsaget af et certifikat om, at den er i overensstemmelse med EU-lovgivningen i henhold til bilag I til direktiv 2001/83/EF. 1. Erklæring om, at PMF-certifikat og -evalueringsrapport er fuldt ud gældende for det godkendte lægemiddel, at PMF-indehaveren har sendt PMF-certifikat, -evalueringsrapport og PMF-dossier til indehaveren af markedsføringstilladelsen (hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen er en anden end indehaveren af PMF), og at PMFcertifikat og -evalueringsrapport erstatter den tidligere PMF-dokumentation for denne markedsføringstilladelse.

67 Den Europæiske Unions Tidende C 223/67 2. PMF-certifikat og -evalueringsrapport. 3. En sagkyndig udtalelse med beskrivelse af alle ændringer, som indføres med den godkendte PMF, og vurdering af deres potentielle indvirkning på de færdige lægemidler, herunder produktspecifikke risikovurderinger. 4. Det»nuværende«og»foreslåede«PMF-EMA-certifikat (kodenummer) i markedsføringstilladelsen skal klart fremgå af ændringsansøgningen. Om nødvendigt skal der i ændringsansøgningen også klart anføres alle andre PMF'er, som lægemidlet henviser til, også selv om de ikke er omfattet af ansøgningen. B.V.a.2 Optagelse af en ny, ajourført eller ændret vaccineantigen-masterfil for i markedsføringstilladelsesdossieret for et lægemiddel (VAMF-totrinsprocedure) a) Første optagelse af en ny vaccineantigen-masterfil b) Optagelse af en ajourført/ændret vaccineantigenmasterfil, når ændringerne påvirker det færdige lægemiddels egenskaber 1, 2, 3, 4 IB c) optagelse af en ajourført/ændret vaccineantigenmasterfil, når ændringerne ikke påvirker det færdige lægemiddels egenskaber 1 1, 2, 3, 4 IA IN 1. Den ajourførte eller ændrede vaccineantigen-masterfil er ledsaget af et certifikat om, at den er overensstemmelse med EU-lovgivningen i henhold til bilag I til direktiv 2001/83/EF. 1. Erklæring om, at VAMF-certifikat og -evalueringsrapport er fuldt ud gældende for det godkendte lægemiddel, at VAMF-indehaveren har sendt VAMF-certifikat, evalueringsrapport og VAMF-dossier til indehaveren af markedsføringstilladelsen (hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen er en anden end indehaveren af VAMF), og at VAMF-certifikat og -evalueringsrapport erstatter den tidligere VAMF-dokumentation for denne markedsføringstilladelse. 2. VAMF-certifikat og -evalueringsrapport. 3. En sagkyndig udtalelse med beskrivelse af alle ændringer, som indføres med den godkendte VAMF, og vurdering af deres potentielle indvirkning på de færdige lægemidler, herunder produktspecifikke risikovurderinger. 4. Det»nuværende«og»foreslåede«VAMF-EMA-certifikat (kodenummer) i markedsføringstilladelsen skal klart fremgå af ændringsansøgningen. Om nødvendigt skal der i ændringsansøgningen også klart anføres alle andre VAMF'er, som lægemidlet henviser til, også selv om de ikke er omfattet af ansøgningen. B.V.b) Indbringelse B.V.b.1 Ajourføring af kvalitetsoplysningerne, som har til formål at gennemføre udfaldet af en EU-indbringelsesprocedure a) Ændringen sikrer gennemførelse af udfaldet af indbringelsen 1 1, 2 IA IN b) Harmoniseringen af kvalitetsoplysningerne var ikke en del af indbringelsen, og ajourføringen har til formål at harmonisere dem

68 C 223/68 Den Europæiske Unions Tidende Udfaldet kræver ikke yderligere vurdering. 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den berørte kommissionsafgørelse. 2. De ændringer, som er indført i forbindelse med indbringelsesproceduren, bør tydeligt angives i ansøgningen. C. ÆNDRINGER AF SIKKERHED, VIRKNING OG LÆGEMIDDELOVERVÅGNING C.I HUMANMEDICINSKE LÆGEMIDLER OG VETERINÆRLÆGEMIDLER C.I.1 Ændring(er) af produktresumé, etikettering eller indlægsseddel, som har til formål at gennemføre udfaldet af en EU-indbringelsesprocedure a) Lægemidlet er dækket af det fastlagte anvendelsesområde for proceduren b) Lægemidlet er ikke dækket af det fastlagte anvendelsesområde for proceduren, men ændringen/ændringerne sikrer gennemførelse af udfaldet af proceduren, og indehaveren af markedsføringstilladelsen behøver ikke indgive nye supplerende data c) Lægemidlet er ikke dækket af det fastlagte anvendelsesområde for proceduren, men ændringen/ændringerne sikrer gennemførelse af udfaldet af proceduren, idet indehaveren af markedsføringstilladelsen indgiver nye supplerende data 1 1, 2, 3 IA IN 1, 2, 3 IB 1, 3 1. Ændringen gennemfører den ordlyd, som myndigheden har anmodet om, og den kræver ikke indgivelse af supplerende oplysninger og/eller yderligere vurdering. 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den berørte kommissionsafgørelse eller til den holdning, som CMDh (koordineringsgruppen for gensidig anerkendelse og den decentraliserede procedure humanmedicinske lægemidler) fastlagde (alt efter, hvad der er relevant), sammen med produktresumé, etikettering og indlægsseddel. 2. En erklæring om, at forslaget til produktresumé, etikettering og indlægsseddel for så vidt angår de berørte afsnit er identisk med bilaget til Kommissionens afgørelse eller med den holdning, som CMDh fastlagde (alt efter, hvad der er relevant). 3. Revideret produktinformation. C.I.2 Ændring(er) af produktresumé, etikettering og indlægsseddel for et generisk/hybridt/biosimilært lægemiddel efter vurdering af den samme ændring for referencelægemidlet a) Gennemførelse af ændring(er), for hvilke(n) det ikke er nødvendigt, at indehaveren af markedsføringstilladelsen indgiver nye supplerende data b) Gennemførelse af ændring(er), for hvilke(n) indehaveren af markedsføringstilladelsen skal indgive yderligere dokumentation med nye supplerende data (f.eks. sammenlignelighed) 1, 2 IB

69 Den Europæiske Unions Tidende C 223/69 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges evt. anmodning fra EMA eller den nationale myndighed. 2. Revideret produktinformation. C.I.3 Ændring(er) af produktresumé, etikettering eller indlægsseddel for humanmedicinske lægemidler, som har til formål at sikre gennemførelsen af udfaldet af en procedure vedrørende periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR) eller sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring (PASS) eller udfaldet af den vurdering, som er foretaget af den kompetente myndighed i henhold til artikel 45 eller 46 i forordning (EF) nr. 1901/2006 a) Gennemførelse af ordlyd vedtaget af den kompetente myndighed 1 1, 2 IA IN b) Gennemførelse af ændring(er), for hvilke(n) indehaveren af markedsføringstilladelsen skal indgive yderligere dokumentation med nye supplerende data 2 1. Ændringen gennemfører den ordlyd, som den kompetente myndighed har anmodet om, og den kræver ikke indgivelse af supplerende oplysninger og/eller yderligere vurdering. 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den kompetente myndigheds vedtagelse/vurdering. 2. Revideret produktinformation. C.I.4 Ændring(er) af produktresumé, etikettering eller indlægsseddel, på grund af nye kvalitetsdata, nye prækliniske eller kliniske data eller nye lægemiddelovervågningsdata Bemærk: Denne ændring gælder ikke, hvis de nye data er blevet indsendt under ændring C.I.13. I så fald er ændringen/ændringerne af produktresumé, etikettering og/eller indlægsseddel omfattet af ændring C.I.13. C.I.5 Ændring af et lægemiddels retlige status for centralt godkendte lægemidler a) For generiske/hybride/biosimilære lægemidler efter ændring af referencelægemidlets godkendte retlige status 1, 2 IB b) Alle andre ændringer af retlig status 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges bevis for godkendelse af ændringen af retlig status (f.eks. henvisning til den berørte kommissionsafgørelse). 2. Revideret produktinformation. Bemærk: For nationalt godkendte lægemidler, der godkendes via en gensidig anerkendelsesprocedure (MRP) eller en decentraliseret procedure (DCP), skal ændringen af retlig status behandles nationalt (ikke via en MRP-ændring).

70 C 223/70 Den Europæiske Unions Tidende C.I.6 Ændring(er) af terapeutisk(e) indikation(er) a) Tilføjelse af en ny terapeutisk indikation eller ændring af en godkendt indikation b) Fjernelse af en terapeutisk indikation IB Bemærk: Hvis ændringen sker i forbindelse ned gennemførelsen af udfaldet af en indbringelsesprocedure eller for et generisk/ hybridt/biosimilært lægemiddel når den samme ændring er foretaget for referencelægemidlet, gælder henholdsvis ændringerne C.I.1 og C.I.2. C.I.7 Fjernelse af: a) en lægemiddelform 1, 2 IB b) en styrke 1, 2 IB 1. Erklæring om, at de(n) resterende produktpræsentation(er) passer til doseringsinstruktioner og behandlingsvarighed som anført i produktresuméet. 2. Revideret produktinformation Bemærk: I tilfælde, hvor der til en given lægemiddelform eller styrke er givet en særskilt markedsføringstilladelse i forhold til markedsføringstilladelsen til andre lægemiddelformer eller styrker, vil fjernelsen af førstnævnte ikke være en ændring, men en tilbagetrækning af markedsføringstilladelsen. C.I.8 Indførelse eller ændring af en sammenfatning af lægemiddelovervågningssystemet for humanmedicinske lægemidler (*) a) Indførelse af en sammenfatning af lægemiddelovervågningssystemet, ændringer af sagkyndig person for lægemiddelovervågning (QPPV) (herunder kontaktoplysninger) og/eller ændringer af det sted, hvor masterfilen for lægemiddelovervågningssystemet (PSMF) opbevares 1, 2 IA IN 1. Sammenfatning af lægemiddelovervågningssystemet eller ajourføring af de relevante elementer (alt efter hvad der er relevant): Bevis for, at ansøgeren råder over en sagkyndig person, der er ansvarlig for lægemiddelovervågningen, og en af ansøgeren underskrevet erklæring om, at ansøgeren har de nødvendige midler til at varetage de opgaver og det ansvar, der er omhandlet i afsnit IX i direktiv 2001/83/EF. Kontaktoplysninger for QPPV, navnet på de medlemsstater, hvor QPPV er bosiddende og udfører sit arbejde. PSMF's opbevaringssted. 2. PSMF-nummer (hvis en sådan foreligger) Bemærk: Denne ændring omfatter indførelsen af en PSMF, uanset om markedsføringstilladelsens tekniske dossier indeholdt en detaljeret beskrivelse af lægemiddelovervågningssystemet (DDPS). Når artikel 57-databasen er funktionsdygtig, kan ændringer af QPPV, herunder kontaktoplysninger (telefon- og faxnummer, adresse og adresse) og ændringer af PSMF's opbevaringssted (gade, by, postnr. og land) kun ændres gennem artikel 57- databasen (uden at der er brug for en ændring).

71 Den Europæiske Unions Tidende C 223/71 Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen benytter sig af muligheden for at ajourføre ovennævnte oplysninger gennem artikel 57-databasen, skal indehaveren anføre i markedsføringstilladelsen, at de ajourførte oplysninger indgår i databasen. (*) For så vidt angår indførelse af en nyt lægemiddelovervågningssystem for veterinærlægemidler henvises til C..7. C.I.9 Ændring(er) af et eksisterende lægemiddelovervågningssystem som beskrevet i den detaljerede beskrivelse af lægemiddelovervågningssystemet (DDPS) a) Ændring af QPPV og/eller kontaktoplysninger for QPPV og/eller backupprocedure 1 1 IA IN b) Ændring(er) af sikkerhedsdatabasen og/eller større kontrakter med henblik på opfyldelsen af lægemiddelovervågningsforpligtelserne og/eller ændring af det sted, hvor lægemiddelovervågningsaktiviteterne varetages 1, 2, 3 1 IA IN c) En eller flere andre ændringer af DDPS, der ikke påvirker driften af lægemiddelovervågningssystemet (f.eks. ændring af hovedopbevarings-/arkiveringssted, administrative ændringer) 1 1 IA d) Ændring(er) af en DDPS efter vurdering af samme DDPS i forbindelse med et andet lægemiddel fra samme indehaver af markedsføringstilladelse 4 1, 2 IA IN 1. Selve lægemiddelovervågningssystemet forbliver uændret. 2. Databasesystemet er blevet valideret (hvis relevant). 3. Overførsel af data fra andre databasesystemer er blevet valideret (hvis relevant). 4. De samme ændringer af DDPS indføres for alle lægemidler fra samme indehaver af markedsføringstilladelse (samme endelige DDPS-udgave). 1. Den seneste udgave af DDPS og evt. seneste udgave af det produktspecifikke tillæg. Disse bør omfatte for så vidt angår ændringer af QPPV a) resumé af den nye QPPV's CV, b) bevis for, at QPPV er registreret i EudraVigilance og c) en ny erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og QPPV om deres disponibilitet og metoder til meddelelse af negative reaktioner underskrevet af den nye QPPV og indehaveren af markedsføringstilladelsen og om evt. andre konsekvensændringer, f.eks. af organisationsdiagrammet. Hvis QPPV og/eller kontaktoplysningerne for QPPV ikke er medtaget i DDPS, eller hvis der ikke findes en DDPS, er det ikke nødvendigt at indsende en revideret DDPS. Det er nok at fremlægge ansøgningsblanketten. 2. Henvisning til ansøgning/procedure og lægemiddel, hvor ændringen/ændringerne blev godkendt. Bemærk: C.I.9 omfatter ændringer af et eksisterende lægemiddelovervågningssystem 1) for veterinærlægemidler og 2) for humanmedicinske lægemiddel, hvor der endnu ikke er indført en PSMF. Bemærk for a): Bemærk for d): Når artikel 57-databasen er funktionsdygtig, kan ændringer af QPPV, herunder kontaktoplysninger (telefon- og faxnummer, adresse og adresse), kun ændres gennem artikel 57-databasen (uden at der er brug for en ændring). Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen benytter sig af muligheden for at ajourføre disse oplysninger gennem artikel 57-databasen, skal indehaveren anføre i markedsføringstilladelsen, at de ajourførte oplysninger indgår i databasen. Vurderingen af en DDPS, der indgives som en del af en ny ansøgning om markedsføringstilladelse/udvidelse/ændring, kan resultere i ændringer af denne DDPS på anmodning af den nationale kompetente myndighed/ema. I så fald kan de(n) samme ændring(er) indføres i DDPS i andre markedsføringstilladelser fra samme indehaver ved indgivelse af en (samlet) type IA IN -ændring.

72 C 223/72 Den Europæiske Unions Tidende C.I.10 Ændring af fremlæggelseshyppighed og/eller -dato for periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR) for humanmedicinske lægemidler 1 1, 2 IA IN 1. Ændringen af fremlæggelseshyppighed og/eller -dato for PSUR er vedtaget af CHMP (Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler)/CMDh/den nationale kompetente myndighed 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den kompetente myndigheds vedtagelse af ændringen (hvis det drejer sig om en markedsføringstilladelse, der er udstedt efter den centraliserede procedure, CHMP). 2. Revideret fremlæggelseshyppighed og/eller -dato for PSUR. (For lægemidler, der er godkendt efter den centraliserede procedure, bør samtlige bilag, herunder det reviderede bilag, fremlægges). Bemærk: Denne ændring gælder kun, når PSUR-cyklussen er specificeret i markedsføringstilladelsen på anden måde end ved en henvisning til listen over EU-referencedatoer, og hvor der kræves en fremlæggelse af PSUR. C.I.11 Indførelse eller ændring(er) af forpligtelser og betingelser i en markedsføringstilladelse, herunder risikostyringsplanen a) Gennemførelse af ordlyd vedtaget af den kompetente myndighed 1 1, 2 IA IN b) Gennemførelse af ændring(er), for hvilke(n) indehaveren af markedsføringstilladelsen skal indgive yderligere dokumentation med nye supplerende data, hvis der kræves en væsentlig vurdering fra den kompetente myndigheds side (*) 1. Ændringen gennemfører den foranstaltning, som myndigheden har anmodet om, og den kræver ikke indgivelse af supplerende oplysninger og/eller yderligere vurdering 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den kompetente myndigheds relevante afgørelse. 2. Ajourføring af det relevante afsnit i dossieret. Bemærk: Ændringen omfatter en situation, hvor den eneste ændring, der er indført, vedrører betingelserne og/eller forpligtelserne i markedsføringstilladelsen, herunder risikostyringsplanen, og betingelserne og/eller forpligtelserne i markedsføringstilladelser under særlige omstændigheder og markedsføringstilladelser på særlige vilkår. (*) Indførelsen af en risikostyringsplan på anmodning af den kompetente myndighed kræver altid en væsentlig vurdering. C.I.12 Medtagelse eller fjernelse af det sorte symbol og standardforklaringen for lægemidler, som er anført på listen over lægemidler, der er underlagt supplerende overvågning 1 1, 2 IA IN 1. Lægemidlet opføres på eller fjernes fra listen over lægemidler, der er underlagt supplerende overvågning (alt efter hvad der er relevant).

73 Den Europæiske Unions Tidende C 223/73 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til listen over lægemidler, der er underlagt supplerende overvågning. 2. Revideret produktinformation Bemærk: Denne ændring omfatter en situation, hvor medtagelse eller fjernelse af det sorte symbol og standardforklaringen ikke sker som led i en anden lovgivningsprocedure (f.eks. forlængelse eller ændring, der berører produktinformationen). C.I.13 Andre ændringer, der ikke specifikt er medtaget andetsteds i dette bilag, og som indebærer fremlæggelse af undersøgelser for den kompetente myndighed (*) Bemærk: Hvis den kompetente myndigheds vurdering af de fremlagte data fører til en ændring af produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen, er den relevante ændring af produktresuméet, etiketteringen eller indlægssedlen omfattet af ændringen. Tilføjelsen af den erklæring om overensstemmelse, der er fastsat i artikel 28, stk. 3, i forordning (EF) nr. 1901/2006 er ligeledes omfattet af denne ændring (forudsat at kravene i nævnte forordning er opfyldt). (*) Denne ændring gælder ikke ændringer, der kan betragtes som»type IB som default«i henhold til andre afsnit i dette bilag. C. VETERINÆRLÆGEMIDLER SPECIFIKKE ÆNDRINGER C..1 Ændringer vedrørende en ændring af eller tilføjelse til en målart, der ikke er bestemt til fødevareproduktion C..2 Fjernelse af en målart, der er eller ikke er bestemt til fødevareproduktion a) Fjernelse som følge af et sikkerhedsspørgsmål b) Fjernelse, der ikke er en følge af et sikkerhedsspørgsmål 1, 2 IB 1. Begrundelse for fjernelse af målarterne 2. Revideret produktinformation C..3 Ændringer af tilbageholdelsestider for et veterinærlægemiddel C..4 Ændringer vedrørende udskiftning eller tilføjelse af en serotype, en stamme, et antigen eller en kombination af serotyper, stammer eller antigener for en veterinærvaccine mod aviær influenza, mund- og klovsyge eller bluetongue C..5 Ændringer vedrørende udskiftning af en stamme til en veterinærvaccine mod hesteinfluenza

74 C 223/74 Den Europæiske Unions Tidende C..6 Ændringer af etikettering eller indlægsseddel, der ikke står forbindelse med produktresuméet a) Administrative oplysninger vedrørende repræsentanten for indehaveren 1 IA IN b) Andre ændringer 1 IB 1. Revideret produktinformation C..7 Indførelse af et nyt lægemiddelovervågningssystem a) der ikke er blevet vurderet af den relevante nationale kompetente myndighed eller af EMA for et andet lægemiddel fra den samme indehaver af markedsføringstilladelse b) der er blevet vurderet af den relevante nationale kompetente myndighed eller af EMA for et andet lægemiddel fra den samme indehaver af markedsføringstilladelse (*) 1, 2 IB 1. Den nye detaljerede beskrivelse af lægemiddelovervågningssystemet (DDPS) 2. Henvisning til ansøgningen/proceduren og lægemiddel, hvor DDPS tidligere er blevet vurderet. (*) Bemærk: Denne ændring omfatter en situation, hvor det skal vurderes, om et allerede vurderet lægemiddelovervågningssystem kan anvendes til de nye markedsføringstilladelser (f.eks. ved overdragelse af markedsføringstilladelsen). C..8 Ændring af fremlæggelseshyppighed og/eller -dato for periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR) 1 1 IA IN 1. Ændringen af fremlæggelseshyppighed og/eller -dato for PSUR er vedtaget af den kompetente myndighed 1. Følgebrevet til ændringsansøgningen vedlægges en henvisning til den kompetente myndigheds relevante afgørelse. D. PMF/VAMF D.1 Ændring af navn og/eller adresse på indehaveren af VAMF-certifikatet 1 1 IA IN 1. Indehaveren af VAMF-certifikatet skal forblive den samme retlige enhed. 1. Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn eller den nye adresse er nævnt.

75 Den Europæiske Unions Tidende C 223/75 D.2 Ændring af navn og/eller adresse på indehaveren af PMF-certifikatet 1 1 IA IN 1. Indehaveren af PMF-certifikatet skal forblive den samme retlige enhed. 1. Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn eller den nye adresse er nævnt. D.3 Ændring eller overdragelse af det gældende PMFcertifikat til en ny indehaver af PMF-certifikat dvs. en anden retlig enhed 1, 2, 3, 4, 5, 6 IA IN 1. Et dokument indeholdende identifikationsoplysninger (navn og adresse) på den aktuelle PMF-indehaver (overdrager) og identifikationsoplysninger (navn og adresse) på den person, overdragelsen sker til (erhverver), sammen med den foreslåede gennemførelsesdato underskrevet af begge virksomheder. 2. Kopi af den seneste PMF-certifikatside om, at plasma-masterfilen er i overensstemmelse med fællesskabslovgivningen (»EMA Plasma Master File (PMF) Certificate of compliance with Community legislation«). 3. Bevis for den nye indehavers etablering (uddrag af erhvervsregistret og en engelsk oversættelse heraf) underskrevet af begge virksomheder. 4. Bekræftelse af, at den fuldstændige PMF-dokumentation lige fra den oprindelige PMF-certificering er overdraget til erhververen underskrevet af begge virksomheder. 5. Godkendelsesbrev med kontaktoplysninger på den person, der er ansvarlig for kommunikationen mellem den kompetente myndighed og PMF-indehaveren underskrevet af erhververen. 6. Bindende erklæring om at opfylde alle åbne og resterende forpligtelser (evt.) underskrevet af erhververen. D.4 Ændring af navn og/eller adresse på et blodcenter, herunder indsamlingscentre for blod/plasma 1, 2 1, 2, 3 IA 1. Blodcentret skal forblive den samme retlige enhed. 2. Ændringen skal være administrativ (f.eks. fusion, opkøb), ændring af blodcentrets/indsamlingscentrets navn, forudsat at centret forbliver det samme. 1. Underskrevet erklæring om, at ændringen ikke indebærer en ændring af blodcentrets kvalitetssystem. 2. Underskrevet erklæring om, at der ikke sker nogen ændring i listen over indsamlingscentre. 3. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.5 Udskiftning eller tilføjelse af et indsamlingscenter for blod/plasma under et blodcenter, der allerede er inkluderet i PMF 1, 2, 3 IB

76 C 223/76 Den Europæiske Unions Tidende Epidemiologiske data for virale markører i forbindelse med blod-/plasmaindsamlingscentret for de seneste tre år. For et eller flere nyåbnede centre, eller hvis der endnu ikke foreligger data, en erklæring om, at der vil blive fremlagt epidemiologiske data ved de(n) næste årlige ajourføring(er). 2. Erklæring om, at centret arbejder under samme betingelser som de øvrige centre, der tilhører blodcentret, i henhold til standardkontrakten mellem blodcentret og PMF-indehaveren. 3. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.6 Fjernelse eller ændring af status (operationel/ikkeoperationel) for virksomheder/centre, der benyttes til blod-/plasmaindsamling eller til afprøvning af donationer og plasmapooler 1, 2 1 IA 1. Årsagen til fjernelse eller ændring af status skal ikke være begrundet i et spørgsmål om GMP. 2. Virksomhederne/centrene skal overholde lovgivningen om kontrol i forbindelse med ændring af status fra ikkeoperationel til operationel. 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.7 Tilføjelse af et nyt blodcenter til indsamling af blod/ plasma, der ikke er inkluderet i PMF D.8 Udskiftning eller tilføjelse af et blodcenter til afprøvning af donationer og/eller plasmapooler inden for et center, der allerede er inkluderet i PMF 1, 2 IB 1. Erklæring om, at afprøvningen foretages efter de samme standardforskrifter og/eller afprøvningsmetoder, der allerede er godkendt. 2. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.9 Tilføjelse af et nyt blodcenter til afprøvning af donationer og/eller en ny plasmapool, der ikke er inkluderet i PMF D.10 Udskiftning eller tilføjelse af et eller flere nye blodcentre, hvor der opbevares plasma 1, 2 IB 1. Erklæring om, at opbevaringscentret arbejder efter de samme standardforskrifter som det allerede godkendte center. 2. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret.

77 Den Europæiske Unions Tidende C 223/77 D.11 Fjernelse af et eller flere blodcentre, hvor der opbevares plasma 1 1 IA 1. Årsagen til fjernelse skal ikke være begrundet i et spørgsmål om GMP. 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.12 Udskiftning eller tilføjelse af en organisation, der arbejder med transport af plasma 1 IB 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret, herunder en liste over alle blodcentre, der benytter denne transportorganisation, et resumé af det system, der er indført for at sikre, at transporten foregår under passende betingelser (tid, temperatur og overholdelse af GMP) samt bekræftelse af, at transportbetingelserne er valideret. D.13 Fjernelse af en organisation, der arbejder med transport af plasma 1 1 IA 1. Årsagen til fjernelse skal ikke være begrundet i spørgsmål om GMP. 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret. D.14 Tilføjelse af CE-mærket testkit til afprøvning af individuelle donationer som et nyt testkit eller til udskiftning af et eksisterende testkit 1 1, 2 IA 1. Det nye testkit er CE-mærket. 1. Liste over afprøvningssted(er), hvor udstyret bruges. 2. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret, herunder ajourført information om afprøvning i henhold til»guideline on the scientific data requirements for a PMF«. D.15 Tilføjelse af et ikke-ce-mærket testkit til afprøvning af individuelle donationer som et nyt testkit eller til udskiftning af et eksisterende testkit a) Det nye testkit er ikke tidligere blevet godkendt i PMF for et blodcenter til afprøvning af donationer b) Det nye testkit er allerede blevet godkendt i PMF for et eller flere andre blodcentre til afprøvning af donationer 1, 2 IA

78 C 223/78 Den Europæiske Unions Tidende Liste over testcentre, hvor kittet er i brug, og en liste over testcentre, hvor kittet vil blive brugt. 2. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret, herunder ajourført information om afprøvning i henhold til»guideline on the scientific data requirements for a PMF«. D.16 Ændring af kit/metode, der anvendes til afprøvning af pooler (antistof eller antigen eller NAT-test) D.17 Indførelse eller udvidelse af lageropgørelsesprocedure 1 1 IA 1. Lageropgørelsesproceduren er en mere stringent procedure (f.eks. først frigivelse efter ny test af donorer). 1. Ajourførte relevante afsnit af PMF-dossieret, herunder begrundelse for indførelse eller udvidelse af lageropgørelsesperioden de steder, hvor lageropgørelsen finder sted, og for ændringer af proceduren, et beslutningstræ med nye betingelser. D.18 Fjernelse af lageropgørelsesperiode eller nedsættelse af længden heraf 1 IB 1. Ajourførte relevante afsnit af PMF-dossieret. D.19 Udskiftning eller tilføjelse af blodbeholdere (f.eks. poser, flasker) a) De nye blodbeholdere er CE-mærkede 1, 2 1 IA b) De nye blodbeholdere er ikke CE-mærkede 1. Beholderen er CE-mærket. 2. Kvalitetskriterierne for blodet i beholderen forbliver uændrede. 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret, herunder navnet på beholderen, producenten, specifikation for antikoagulantopløsning, bekræftelse af CE-mærket og navnet på de blodcentre, hvor beholderen bruges. D.20 Ændring af opbevaring/transport a) Opbevarings- og/eller transportbetingelser 1 1 IA b) Maksimal opbevaringstid for plasma 1, 2 1 IA

79 Den Europæiske Unions Tidende C 223/79 1. Ændringen skal skærpe betingelserne og være i overensstemmelse med den europæiske farmakopés krav til human plasma til fraktionering. 2. Den maksimale opbevaringstid er kortere end før. 1. Ajourførte relevante afsnit af og bilag til PMF-dossieret, herunder detaljeret beskrivelse af de nye betingelser, bekræftelse af validering af opbevarings-/transportbetingelser og navnet på det eller de blodcentre, hvor ændringen finder sted (hvis det er relevant). D.21 Indførelse af test for virale markører, når denne indførelse vil få væsentlig betydning for vurderingen af den virale risiko D.22 Ændring af plasmapoolbehandlingen (f.eks. fremstillingsmetode, poolstørrelse, opbevaring af plasmapoolprøver) 1 IB 1. Ajourførte relevante afsnit af PMF-dossieret. D.23 Ændring af de foranstaltninger, der vil skulle træffes, hvis det efterfølgende konstateres, at en eller flere donationer skulle have været udelukket fra behandling (»look-back-procedure«)