ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Binocrit 1000 UI/0,5 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie conţine epoetină alfa* 2000 UI echivalent a 16,8 micrograme pe ml 1 seringă preumplută a 0,5 ml conţine epoetină alfa 1000 unităţi internaţionale (UI) echivalent a 8,4 micrograme * Produs pe linie de celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută Soluţie limpede incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul anemiei asociate insuficienţei renale cronice la copii, adolescenţi şi adulţi care efectuează hemodializă şi la pacienţii adulţi care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.4). Tratamentul anemiei severe de origine renală însoţită de simptome clinice la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul anemiei şi reducerea necesarului de transfuzii la pacienţi adulţi cărora li se administrează chimioterapie pentru tumori solide, limfom malign sau mielom multiplu şi care prezintă riscuri legate de transfuzii, fapt evidenţiat de starea generală a pacientului (de exemplu statusul cardiovascular, anemie preexistentă la începerea chimioterapiei). Binocrit poate fi utilizat pentru reducerea expunerii la transfuzii de sânge alogen, la pacienţii adulţi fără deficit de fier, înaintea intervenţiilor chirurgicale ortopedice elective, majore, care au un risc potenţial crescut de a prezenta complicaţii ale transfuziei. Utilizarea trebuie limitată la pacienţii cu anemie moderată (de exemplu Hb 10-13 g/dl) pentru care nu este disponibil un program anterior pentru donare de sânge autolog şi la care se aşteaptă pierderi de sânge de 900 până la 1800 ml. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Binocrit trebuie iniţiat sub supravegherea medicilor cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu indicaţiile menţionate anterior. Doze Pacienţi cu insuficienţă renală cronică: La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul trebuie administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4). Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 2

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi afecţiuni cardiace evidente clinic sau insuficienţă cardiacă congestivă, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei. Statusul fierului trebuie evaluat înaintea şi în timpul tratamentului şi dacă este necesar trebuie administrate suplimente de fier. În plus, înaintea instituirii tratamentului cu epoetină alfa trebuie excluse alte cauze de anemie, precum deficitul de vitamină B12 sau acid folic. Lipsa de răspuns la tratamentul cu epoetină alfa poate avea următoarele cauze: deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii intercurente, episoade inflamatorii sau traumatice, pierderi oculte de sânge, hemoliză şi fibroza măduvei osoase indiferent de cauză. Pacienţi adulţi care efectuează hemodializă: Tratamentul este împărţit în două faze: Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesară o ajustare a dozei, aceasta trebuie efectuată în etape de cel puţin patru săptămâni. La fiecare etapă, creşterea sau reducerea dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este cuprinsă între 75 şi 300 UI/kg, administrată pe cale intravenoasă. Datele clinice disponibile sugerează faptul că acei pacienţi cu valori iniţiale ale hemoglobinei foarte scăzute (< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze de întreţinere mai mari decât cei a căror anemie iniţială este mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l). Copii şi adolescenţi care efectuează hemodializă: Tratamentul este împărţit în două faze: Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesară o ajustare a dozei, aceasta trebuie făcută în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până se atinge obiectivul dorit. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). În general, copiii cu greutate sub 30 kg necesită doze de întreţinere mai mari decât copiii cu greutate peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studiile clinice după 6 luni de tratament: Doza (UI/kg administrată de 3 ori pe săptămână) Greutatea (kg) Valoare mediană Doza de întreţinere obişnuită < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 Datele clinice disponibile sugerează faptul că acei pacienţi cu valori iniţiale ale hemoglobinei foarte scăzute (< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze de întreţinere mai mari decât pacienţii a căror anemie iniţială este mai puţin severă (Hb > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l). Pacienţi adulţi care efectuează dializă peritoneală: Tratamentul este împărţit în doză faze: 3

Faza de corecţie: Doza iniţială este 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 injecţii egale. Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă: Tratamentul este împărţit în doză faze: Faza de corecţie: Doza iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă, urmată, dacă este necesar, de o creştere a dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe săptămână), până este atins obiectivul dorit (această fază trebuie efectuată în etape de cel puţin patru săptămâni). Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Doza maximă nu trebuie să depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Pacienţi adulţi cu cancer cu anemie simptomatică cărora li se administrează chimioterapie : Trebuie folosită calea de administrare subcutanată. Tratamentul cu epoetină alfa trebuie administrat pacienţilor cu anemie (de exemplu Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Concentraţia ţintă a hemoglobinei este de aproximativ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu epoetină alfa trebuie continuat până la o lună după terminarea chimioterapiei. Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână. Alternativ, epoetina alfa poate fi administrată într-o doză iniţială de 450 UI/kg subcutanat, odată pe săptămână. Dacă valorile hemoglobinei au crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg odată pe săptămână. Dacă hemoglobina creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale, se creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut 40000 celule/µl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Cu toate acestea, dacă hemoglobina a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut < 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratamentul cu epoetină alfa este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă: 4

150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg odată pe săptămână pentru 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40000/µl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl Hb ţintă (aproximativ 12 g/dl) 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40000/µl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl Oprirea tratamentului Ajustarea dozei: Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, se reduce doza de epoetină alfa cu aproximativ 25-50 %. Dacă hemoglobina depăşeşte 13 g/dl (8,1 mmol/l), se întrerupe tratamentul până când valoarea hemoglobinei scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu epoetină alfa la o doză cu 25% mai mică decât doza anterioară. Pacienţi adulţi programaţi pentru chirurgie ortopedică majoră electivă: Trebuie folosită calea de administrare subcutanată. Doza recomandată este 600 UI/kg epoetină alfa, administrată săptămânal, timp de trei săptămâni (zilele a 21-a, a 14-a şi a 7-a) înaintea intervenţiei chirurgicale şi în ziua intervenţiei chirurgicale (ziua 0). În cazurile în care situaţia clinică impune scurtarea intervalului de timp până la intervenţia chirurgicală la mai puţin de trei săptămâni, trebuie administrate zilnic 300 UI/kg epoetină alfa, timp de 10 zile consecutiv, înaintea intervenţiei chirurgicale, în ziua intervenţiei chirurgicale şi timp de patru zile imediat după aceea. Când se efectuează evaluarea hematologică în timpul perioadei preoperatorii, dacă valoarea hemoglobinei atinge 15 g/dl, sau mai mult, administrarea epoetinei alfa trebuie oprită şi nu trebuie administrate alte doze. Trebuie acordată atenţie pentru a fi siguri că la începutul tratamentului pacienţii nu prezintă deficit de fier. Toţi pacienţii cărora li s-a administrat epoetină alfa trebuie să primească suplimentare adecvată cu fier (de exemplu substituţie orală cu fier cu doze zilnice de 200 mg Fe 2+ ) pe durata tratamentului cu 5

epoetină alfa. Suplimentarea cu fier trebuie începută înaintea tratamentului cu epoetină alfa, pentru obţinerea unor depozite adecvate de fier. Mod de administrare Binocrit este un medicament steril dar care nu conţine conservanţi, pentru administrare unică. A se administra doza necesară. Acest medicament nu trebuie administrat în perfuzie intravenoasă sau amestecat cu alte medicamente. 1. Injecţie intravenoasă: timp de cel puţin unu până la cinci minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi, se poate administra o injecţie în bolus, în timpul şedinţei de dializă, printr-un abord venos adecvat în linia de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin fistula tubului, urmată de 10 ml soluţie salină izotonă, pentru clătirea tubului şi asigurarea injectării satisfăcătoare a medicamentului în circulaţie. Este de preferat o injectare mai lentă în cazul pacienţilor care reacţionează la tratament cu simptome asemănătoare gripei. 2. Injecţie subcutanată: în general, nu trebuie depăşit un volum maxim de 1 ml la un loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, trebuie ales mai mult de un loc pentru injectare. Injecţiile se administrează la nivelul coapsei sau al peretelui abdominal anterior. Binocrit nu trebuie administrat pe cale subcutanată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică! Trebuie utilizată calea intravenoasă (vă rugăm să vedeţi pct. 4.4 pacienţi cu insuficienţă renală cronică). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii care prezintă aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) după tratamentul cu orice eritropoetină nu trebuie să primească Binocrit sau orice altă eritropoetină (vezi pct. 4.4 - Aplazia pură a seriei eritrocitare). Hipertensiune arterială necontrolată. Pacienţi care, indiferent de motiv, nu pot primi profilaxie antitrombotică adecvată. La pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră şi care nu au participat la un program anterior de donare de sânge autolog, administrarea epoetinei alfa este contraindicată în cazul în care aceşti pacienţi prezintă boală coronariană severă, boală arterială periferică, boală carotidiană sau boală vasculară cerebrală, inclusiv pacienţi cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Dacă este necesar, tensiunea arterială trebuie atent monitorizată şi controlată la toţi pacienţii care primesc epoetină alfa. Epoetina alfa trebuie utilizată cu atenţie în prezenţa hipertensiunii arteriale netratate, inadecvat tratate sau slab controlate. Poate fi necesară adăugarea sau creşterea dozelor tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu epoetină alfa trebuie întrerupt. Epoetina alfa trebuie utilizată cu prudenţă în prezenţa epilepsiei şi insuficienţei hepatice cronice. În timpul tratamentului cu epoetină alfa poate exista o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului trombocitelor, în limite normale. Aceasta regresează pe măsura continuării tratamentului. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului trombocitelor în timpul primelor 8 săptămâni de tratament. 6

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, hemoliză, pierdere de sânge, deficit de vitamina B12 sau folat) trebuie avute în vedere şi tratate înainte de iniţierea tratamentului cu epoetină alfa. În multe cazuri, valorile feritinei serice scad simultan cu creşterea hematocritului. Pentru asigurarea unui răspuns optim la epoetina alfa, trebuie asigurate depozite de fier adecvate: - suplimentarea fierului, de exemplu 200-300 mg Fe 2+ /zi, oral (100-200 mg Fe 2+ /zi la copii şi adolescenţi) este recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică, la care valorile feritinei serice sunt sub 100 ng/ml - substituţia orală cu fier în doză de 200-300 mg Fe 2+ /zi este recomandată pentru toţi pacienţii cu cancer la care saturaţia transferinei este sub 20 %. Toţi aceşti factori adiţionali ai anemiei trebuie, de asemenea luaţi în considerare, când se decide creşterea dozei de epoetină alfa la pacienţii cu cancer. În condiţii perioperatorii trebuie întotdeauna utilizate procedee corecte de tratament cu produse de sânge. Aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) APSE mediată de anticorpi a fost foarte rar raportată după luni până la ani de tratament subcutanat cu eritropoetină. La pacienţii care prezintă pierderea bruscă a eficacităţii, definită prin scăderea valorilor hemoglobinei (1 până la 2 g/dl pe lună) şi creşterea necesarului de transfuzii, trebuie efectuată numărătoarea reticulocitelor şi trebuie cercetate cauzele tipice ale lipsei răspunsului (de exemplu deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţie sau inflamaţie, hemoragie şi hemoliză). Dacă numărul reticulocitelor corectat pentru anemie (adică indexul reticulocitar ) este scăzut (< 20000/mm 3 sau < 20000/microlitru sau < 0,5%), numărul trombocitelor şi leucocitelor este normal şi dacă nu au fost găsite alte cauze ale pierderii efectului, trebuie determinaţi anticorpii antieritropoetină şi examinată măduva osoasă în vederea stabilirii diagnosticului de APSE. Dacă se suspectează APSE mediată de anticorpi anti-eritropoetină, tratamentul cu Binocrit trebuie întrerupt imediat. Nu trebuie iniţiat nici un alt tratament eritropoetic deoarece există riscul reacţiilor încrucişate. Când este necesar, trebuie administrat tratament adecvat pacienţilor, de exemplu transfuzii de sânge. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică Nu există date suficiente privind imunogenitatea în cazul administrării Binocrit pe cale subcutanată la pacienţii cu risc de APSE indusă de anticorpi. În consecinţă, medicamentul trebuie administrat pe cale intravenoasă la pacienţii cu anemie de etiologie renală. Valorile hemoglobinei trebuie măsurate în mod regulat până când se obţine un nivel stabil şi ulterior în mod periodic. Rata creşterii hemoglobinei trebuie să fie aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lună şi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună pentru a reduce riscul hipertensiunii arteriale. În cazuri izolate a fost observată hiperpotasemie.corectarea anemiei poate provoca creşterea apetitului şi a aportului de potasiu şi proteine. Prescrierea dializei poate fi ajustată periodic pentru menţinerea valorilor ureei, creatininei şi potasiului în limitele dorite. Electroliţii serici trebuie monitorizaţi la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului seric, trebuie avută în vedere oprirea administrării epoetinei alfa până când hiperpotasemia este corectată. O creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei este frecvent necesară în timpul tratamentului cu epoetină alfa ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă este posibilă ocluzia sistemului de dializă. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cardiopatie ischemică sau insuficienţă cardiacă congestivă manifestă clinic, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei, aşa cum a fost recomandat la pct. 4.2. 7

Pe baza informaţiilor disponibile, corectarea anemiei cu epoetină alfa nu accelerează rata progresiei insuficienţei renale la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă. Pacienţii adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie La pacienţii adulţi cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, trebuie avută în vedere o întârziere de 2-3 săptămâni între administrarea epoetinei alfa şi formarea hematiilor indusă de eritropoetină, când se evaluează dacă tratamentul cu epoetină alfa este adecvat (pacienţi cu risc de a necesita transfuzie). Valorile hemoglobinei trebuie măsurate la intervale regulate până se atinge un nivel stabil şi ulterior în mod periodic. Dacă există certitudinea că rata de creştere a hemoglobinei depăşeşte 2 g/dl (1.25 mmol/l) pe lună sau valoarea hemoglobinei depăşeşte 13 g/dl (8,1 mmol/l), trebuie efectuată adaptarea dozei detaliată la pct. 4.2, pentru a reduce la minim, riscul evenimentelor trombotice (vezi pct. 4.2 Pacienţi adulţi cu anemie simptomatică cărora li se administrează chimioterapie - Ajustarea dozei). Deoarece a fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (ETV) la pacienţii cu cancer cărora li se administrează medicamente eritropoetice (vezi pct. 4.8), acest risc trebuie evaluat cu atenţie în comparaţie cu beneficiul rezultat din tratament (cu epoetină alfa), în special la pacienţii cu cancer care prezintă un risc crescut de evenimente trombotice vasculare, de exemplu obezitate şi pacienţi cu antecedente de ETV (de exemplu tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară). Pacienţii programaţi pentru chirurgie majoră ortopedică electivă La pacienţii programaţi pentru chirurgie majoră electivă ortopedică, cauza anemiei trebuie identificată şi tratată, dacă este posibil, înaintea începerii tratamentului cu epoetină alfa. Evenimentele trombotice pot constitui un risc în cazul acestei grupe de pacienţi şi această posibilitate trebuie evaluată cu atenţie în comparaţie cu beneficiul care ar putea rezulta din tratamentul la aceşti pacienţi. Pacienţii programaţi pentru chirurgie majoră electivă ortopedică trebuie să primească profilaxie antitrombotică adecvată, deoarece evenimentele trombotice şi vasculare pot să apară la pacienţii chirurgicali, în special la cei cu afecţiuni cardiace preexistente. În plus, este necesară o precauţie specială în cazul pacienţilor cu predispoziţie în dezvoltarea trombozei venoase profunde (TVP). Mai mult, la pacienţii cu valori bazale ale hemoglobinei > 13 g/dl, nu poate fi exclusă posibilitatea ca tratamentul cu epoetină alfa să se asocieze cu un risc crescut al evenimentelor trombotice/vasculare postoperatorii. De aceea, medicamentul nu trebuie administrat la pacienţii cu valori iniţiale ale hemoglobinei > 13 g/dl. Potenţialul de creştere tumorală Eritropoetinele sunt factori de creştere care stimulează în principal producerea eritrocitelor. Receptorii pentru eritropoetină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Similar celorlalţi factori de creştere, există preocupări privind faptul că eritropoetinele ar putea stimula creşterea oricărui tip de formaţiune malignă. Două studii clinice controlate în care au fost administrate eritropoetine pacienţilor cu diferite forme de cancer, inclusiv cancer de cap şi gât şi cancer mamar, au evidenţiat o mortalitate inexplicabil de mare (vezi pct. 5.1). Excipienţi Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică este practic fără sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu există dovezi care să indice faptul că tratamentul cu epoetină alfa modifică metabolismul altor medicamente. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune, deoarece ciclosporina se leagă de 8

hematii. Dacă epoetina alfa este administrată concomitent cu ciclosporina, trebuie monitorizate concentraţiile sanguine ale ciclosporinei şi doza de ciclosporină trebuie ajustată dacă creşte hematocritul. Nu există dovezi care să indice o interacţiune între epoetina alfa şi G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferenţierea hematologică sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro. 4.6 Sarcina şi alăptarea Nu există studii adecvate şi bine controlate efectuate la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În consecinţă: La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, epoetina alfa poate fi utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Binocrit nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cea mai frecventă reacţie adversă este creşterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Pot să apară crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip criză migrenoasă, ca posibil semnal de avertizare. Generale Nu au fost descrise erupţii cutanate nespecifice asociate cu epoetina alfa. În special la începutul tratamentului, pot să apară simptome asemănătoare gripei cum sunt: cefalee, dureri articulare, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi oboseală. A fost observată trombocitoză dar apariţia acesteia este foarte rară (vezi pct.4.4). La pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice, inclusiv epoetină alfa, au fost raportate evenimente trombotice/vasculare, cum sunt: ischemie miocardică, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale (hemoragie cerebrală şi infarct cerebral), atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, tromboză arterială, emboli pulmonari, anevrisme, tromboză retiniană şi coagulare pe rinichi artificial. Reacţiile de hipersensibilitate au fost rar raportate la epoetină alfa, incluzând cazuri izolate de edem angioneurotic şi reacţii anafilactice. Eritroblastopenia mediată de anticorpi (APSE) a fost raportată după luni până la ani de tratament cu epoetină alfa. La majoritatea acestor pacienţi, s-au observat anticorpi la eritropoetine (vezi pct. 4.3 şi 4.4 Aplazia pură a seriei eritrocitare) Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi hemodializaţi, pacienţi adulţi care efectueză dializă peritoneală şi pacienţi adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă Cea mai frecventă reacţie adversă apărută în timpul tratamentului cu epoetină alfa este o creştere a tensiunii arteriale dependentă de doză sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Aceste creşteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. În plus, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în particular la începutul tratamentului. Următoarele reacţii au apărut de asemenea la pacienţi, cu tensiune arterială normală sau scăzută, în mod izolat: crize hipertensive cu simptome asemănătoare encefalopatiei (de exemplu cefalee sau stare confuzională) şi convulsii generalizate tonico-clonice, care necesită atenţia imediată a unui medic şi terapie medicală intensivă. O atenţie deosebită trebuie acordată cefaleei bruşte de tip criză migrenoasă, ca posibil semnal de avertizare. 9

Pot să apară tromboze de şunt, în special la pacienţii care au tendinţă la hipotensiune arterială sau care prezintă complicaţii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu stenoze, anevrisme, etc). La aceşti pacienţi se recomandă un control prealabil al şuntului şi profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic. Pacienţi adulţi cu cancer şi anemie simptomatică, cărora li se administrează chimioterapie La pacienţii trataţi cu epoetină alfa poate să apară hipertensiune arterială. În consecinţă, valorile hemoglobinei şi tensiunii arteriale trebuie atent monitorizate A fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor trombotice vasculare (vezi pct.4.4 şi 4.8 - Generale) la pacienţii cărora li se administrează medicamente eritropoetice. Pacienţi programaţi pentru chirurgie majoră electivă ortopedică La pacienţii programaţi pentru chirurgie majoră electivă ortopedică, cu valori iniţiale ale hemoglobinei de 10 până la 13 g/dl, incidenţa evenimentelor trombotice/vasculare (majoritatea au fost tromboze venoase profunde, TVP), la toţi pacienţii incluşi în studiile clinice, a fost similară în grupurile cu diferite doze de epoetină alfa şi în grupul placebo; cu toate acestea, experienţa clinică este limitată. În plus, la pacienţii cu valori iniţiale ale hemoglobinei > 13 g/dl, nu poate fi exclusă posibilitatea ca tratamentul cu epoetină alfa să fie asociat cu o creştere a riscului evenimentelor trombotice/vasculare postoperatorii. 4.9 Supradozaj Intervalul de siguranţă terapeutică a epoetinei alfa este foarte larg. Supradozajul cu epoetină alfa poate produce efecte care sunt extensii ale efectelor farmacologice ale hormonului. Poate fi efectuată flebotomie dacă apar valori crescute excesiv ale hemoglobinei. Dacă este necesar, trebuie asigurat tratament de susţinere adiţional. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antianemice, Cod ATC: B03XA01 Eritropoetina este o glicoproteină care stimulează formarea eritrocitelor din precursorii compartimentului celulelor stem. Acţionează ca factor de stimulare a mitozelor şi ca hormon de diferenţiere. Greutatea moleculară aparentă a eritropoetinei este 32000 până la 40000 daltoni. Fracţiunea proteică a moleculei reprezintă aproximativ 58% şi constă în 165 aminoacizi. Patru lanţuri de carbohidraţi sunt ataşate prin trei legături N-glicozidice şi o legătură O-glicozidică la proteină. Epoetina alfa obţinută prin tehnologie genetică este glicozilată şi este identică, ca şi compoziţie în aminoacizi şi carbohidraţi, cu eritropoetina umană endogenă care a fost izolată din urina pacienţilor cu anemie. Conform datelor actuale, Binocrit are cea mai mare puritate posibilă. În particular, nu au fost detectate reziduuri ale liniei celulare utilizate pentru producţie, la concentraţii ale substanţei active utilizate în clinică. Eficacitatea biologică a epoetinei alfa a fost demonstrată la diferite modele animale in vivo (şobolani normali şi cu anemie, şoareci cu policitemie). După administrarea epoetinei alfa, numărul eritrocitelor, valorile Hb şi numărul reticulocitelor au crescut, precum şi proporţia de încorporare a 59 Fe. După incubarea cu epoetină alfa, a fost evidenţiată in vitro o încorporare crescută a 3 H-timidinei în celulele splenice nucleate eritroide (culturi celulare de splină de şoarece). 10

Cu ajutorul culturilor celulare de la nivelul măduvei osoase umane, se poate demonstra că epoetina alfa stimulează specific eritropoeza şi nu afectează leucopoeza. Nu au putut fi detectate acţiuni citotoxice ale epoetinei alfa asupra celulelor măduvei osoase. 721 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat chimioterapie fără platină au fost incluşi în trei studii controlate cu placebo: 389 pacienţi cu boli hematologice maligne (221 cu mielom multiplu, 144 cu limfom non-hodgkin şi 24 cu alte boli hematologice maligne) şi 332 cu tumori solide (172 cazuri de tumori mamare, 64 tumori ginecologice, 23 tumori pulmonare, 22 tumori de prostată, 21 tumori gastro-intestinale şi 30 alte tipuri de tumori). În două studii clinice mari, deschise, au fost incluşi 2697 pacienţi cu cancer cărora li s-a administrat chimioterapie fără platină: 1895 pacienţi cu tumori solide (683 tumori mamare, 260 tumori plămân, 174 tumori ginecologice, 300 tumori gastrointestinale şi 478 alte tipuri de tumori) şi 802 cu boli hematologice maligne. Într-un studiu prospectiv, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi cu anemie şi diferite boli maligne non-mieloide, cărora li s-a administrat chimioterapie fără platină, s-a constatat o reducere semnificativă a sechelelor provocate de anemie (de exemplu oboseală, scăderea energiei şi reducerea activităţii), măsurate cu ajutorul următoarelor instrumente şi scale: scala generală de evaluare funcţională a anemiei din cursul tratamentului cancerului (FACT-An), scala de evaluare a oboselii FACT-An şi scala liniară analogă a cancerului (CLAS). Alte două studii mai mici, randomizate, controlate cu placebo, nu au reuşit să evidenţieze o îmbunătăţire semnificativă a parametrilor privind calitatea vieţii pe scala EORTC-QLQ-C30 sau, respectiv, pe scala CLAS. Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează în principal producţia hematiilor. Receptorii pentru eritropoetină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unei varietăţi de celule tumorale. Nu există informaţii suficiente pentru a stabili dacă utilizarea medicamentelor cu eritropoetină afectează în mod negativ timpul de progresie tumorală sau supravieţuirea fără progresia tumorii. Două studii au analizat efectul medicamentelor cu eritropoetină asupra supravieţuirii şi/sau progresiei tumorilor în cazul utilizării eritropoetinei exogene cu valori ţintă mai mari ale hemoglobinei. Într-un studiu randomizat controlat cu placebo în care s-a utilizat epoetină alfa la 939 pacienţi cu cancer mamar metastatic, s-a administrat epoetină alfa în încercarea de a menţine valorile hemoglobinei între 12 şi 14 g/dl. La patru luni, rata decesului asociat progresiei bolii a fost mai mare (6% faţă de 3%) la femeile care au primit epoetină alfa. Rata globală a mortalităţii a fost semnificativ mai mare în cadrul grupului cu epoetină alfa. Într-un alt studiu controlat cu placebo în care s-a utilizat epoetină beta la 351 pacienţi cu cancer de cap şi gât, epoetina beta a fost administrată pentru a menţine valorile hemoglobinei la 14 g/dl la femei şi 15 g/dl la bărbaţi. Supravieţuirea fără progresie locoregională a tumorii a fost semnificativ mai mică la pacienţii care au primit epoetină beta. Rezultatele acestor studii au fost afectate datorită dezechilibrelor dintre grupurile de tratament (scor ECOG mai mare, extensia mai mare a bolii la intrarea în studiu pentru studiul în care s-a utilizat epoetină alfa; localizarea tumorii, starea de fumător, heterogenitatea persoanelor incluse în studiu pentru studiul în care s-a utilizat epoetină beta). În plus, alte câteva studii au arătat o tendinţă de îmbunătăţire a ratei supravieţuirii, sugerând că eritropoetina nu are efect negativ asupra progresiei tumorii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Calea intravenoasă Măsurarea epoetinei alfa după administrarea intravenoasă a unor doze multiple a evidenţiat un timp de înjumătăţire de aproximativ 4 ore la voluntarii sănătoşi şi un timp de înjumătăţire mai prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală, de aproximativ 5 ore. A fost raportat un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore la copii. 11

Calea subcutanată După administrarea subcutanată, concentraţiile serice de epoetină alfa sunt mult mai scăzute decât concentraţiile obţinute după administrarea intravenoasă; concentraţiile serice cresc lent şi ating un maxim între 12 şi 18 ore de la administrarea dozei. Valoarea maximă este întotdeauna sub maximul atins în cazul utilizării căii intravenoase (aproximativ 1/20 din valoare). Nu există acumulare: concentraţiile rămân aceleaşi, indiferent dacă se determină la 24 ore după prima injecţie sau la 24 ore după ultima injecţie. Timpul de înjumătăţire este dificil de evaluat pentru calea subcutanată şi este estimat la aproximativ 24 ore. Biodisponibilitatea epoetinei alfa administrată subcutanat este mult mai scăzută decât cea a medicamentului administrat intravenos: aproximativ 20%. 5.3 Date preclinice de siguranţă În unele studii toxicologice preclinice efectuate la câini şi şobolani, dar nu la maimuţe, tratamentul cu epoetină alfa a fost asociat cu fibroza subclinică a măduvei osoase (fibroza măduvei osoase este o complicaţie cunoscută a insuficienţei renale cronice la om şi poate fi legată de hiperparatiroidismul secundar sau de factori necunoscuţi). Incidenţa fibrozei măduvei osoase nu a fost crescută într-un studiu la pacienţi hemodializaţi care au fost trataţi cu epoetină alfa timp de 3 ani, comparativ cu grupul corespunzător de control al pacienţilor dializaţi care nu au fost trataţi cu epoetină alfa.). În studiile efectuate la animale, s-a demonstrat că epoetina alfa scade greutatea corporală fetală, întârzie osificarea şi creşte mortalitatea fetală când se administrează în doze săptămânale de aproximativ 20 ori mai mari decât doza săptămânală recomandată la oameni. Se consideră că aceste modificări sunt consecinţa unei reduceri a creşterii ponderale materne. Epoetina alfa nu a prezentat modificări la testele de mutagenicitate pe culturi celulare bacteriene şi de mamifere şi in vivo la testul micronucleilor la şoarece. Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate pe termen lung. Există raportări contradictorii în literatură privind faptul că eritropoetinele pot juca un rol major ca proliferatori tumorali. Aceste raportări sunt bazate pe constatările in vitro pe probe bioptice de tumori umane, dar semnificaţia acestora este incertă în situaţii clinice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Fosfat disodic dihidrat Clorură de sodiu Glicină Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile Acid clorhidric (pentru ajustarea ph-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea ph-ului) 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 12

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra şi transporta la frigider (2 C - 8 C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. În scopul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate Binocrit din frigider şi îl poate păstra la temperaturi care să nu depăşească 25 C pentru o singură perioadă, de până la 3 zile. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringi preumplute (sticlă tip I) prevăzute cu piston (cauciuc acoperit cu teflon), sigilate într-un blister. Seringile conţin 0,5 ml (1000 UI) soluţie. Seringile sunt imprimate în relief cu inele gradate iar volumul de umplere este indicat pe etichetă printr-o linie, pentru a permite utilizarea parţială, dacă este necesar. Cutii cu 1 sau 6 seringi. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Binocrit nu trebuie folosit - dacă soluţia este tulbure sau prezintă particule. - dacă sigiliul este distrus. - dacă soluţia a fost congelată din greşeală. Seringile preumplute sunt gata pentru utilizare (vezi pct. 4.2. Mod de administrare). A se arunca orice conţinut rămas după injectarea cantităţii necesare de soluţie din seringa preumplută. Seringile preumplute nu trebuie agitate. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 13

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Binocrit 2000 UI/1 ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml soluţie conţine epoetină alfa* 2000 UI echivalent a 16,8 micrograme pe ml 1 seringă preumplută a 1 ml conţine epoetină alfa 2000 unităţi internaţionale (UI) echivalent a 16,8 micrograme * Produs pe linie de celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută Soluţie limpede incoloră 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul anemiei asociate insuficienţei renale cronice la copii, adolescenţi şi adulţi care efectuează hemodializă şi la pacienţii adulţi care efectuează dializă peritoneală (vezi pct. 4.4). Tratamentul anemiei severe de origine renală însoţită de simptome clinice la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul anemiei şi reducerea necesarului de transfuzii la pacienţi adulţi cărora li se administrează chimioterapie pentru tumori solide, limfom malign sau mielom multiplu şi care prezintă riscuri legate de transfuzii, fapt evidenţiat de starea generală a pacientului (de exemplu statusul cardiovascular, anemie preexistentă la începerea chimioterapiei). Binocrit poate fi utilizat pentru reducerea expunerii la transfuzii de sânge alogen, la pacienţii adulţi fără deficit de fier, înaintea intervenţiilor chirurgicale ortopedice elective, majore, care au un risc potenţial crescut de a prezenta complicaţii ale transfuziei. Utilizarea trebuie limitată la pacienţii cu anemie moderată (de exemplu Hb 10-13 g/dl) pentru care nu este disponibil un program anterior pentru donare de sânge autolog şi la care se aşteaptă pierderi de sânge de 900 până la 1800 ml. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Binocrit trebuie iniţiat sub supravegherea medicilor cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu indicaţiile menţionate anterior. Doze Pacienţi cu insuficienţă renală cronică: La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, medicamentul trebuie administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4). 14

Concentraţia ţintă a hemoglobinei este cuprinsă între 10 şi 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), cu excepţia copiilor şi adolescenţilor la care concentraţia hemoglobinei trebuie să fie cuprinsă între 9,5 şi 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi afecţiuni cardiace evidente clinic sau insuficienţă cardiacă congestivă, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei. Statusul fierului trebuie evaluat înaintea şi în timpul tratamentului şi dacă este necesar trebuie administrate suplimente de fier. În plus, înaintea instituirii tratamentului cu epoetină alfa trebuie excluse alte cauze de anemie, precum deficitul de vitamină B12 sau acid folic. Lipsa de răspuns la tratamentul cu epoetină alfa poate avea următoarele cauze: deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţii intercurente, episoade inflamatorii sau traumatice, pierderi oculte de sânge, hemoliză şi fibroza măduvei osoase indiferent de cauză. Pacienţi adulţi care efectuează hemodializă: Tratamentul este împărţit în două faze: Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesară o ajustare a dozei, aceasta trebuie efectuată în etape de cel puţin patru săptămâni. La fiecare etapă, creşterea sau reducerea dozei trebuie să fie de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza săptămânală totală recomandată este cuprinsă între 75 şi 300 UI/kg, administrată pe cale intravenoasă. Datele clinice disponibile sugerează faptul că acei pacienţi cu valori iniţiale ale hemoglobinei foarte scăzute (< 6 g/dl sau < 3,75 mmol/l) pot necesita doze de întreţinere mai mari decât cei a căror anemie iniţială este mai puţin severă (Hb > 8 g/dl sau > 5 mmol/l). Copii şi adolescenţi care efectuează hemodializă: Tratamentul este împărţit în două faze: Faza de corecţie: 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână pe cale intravenoasă. Când este necesară o ajustare a dozei, aceasta trebuie făcută în etape de 25 UI/kg de 3 ori pe săptămână, la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până se atinge obiectivul dorit. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 9,5 şi 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). În general, copiii cu greutate sub 30 kg necesită doze de întreţinere mai mari decât copiii cu greutate peste 30 kg şi adulţii. Următoarele doze de întreţinere au fost observate în studiile clinice după 6 luni de tratament: Doza (UI/kg administrată de 3 ori pe săptămână) Greutatea (kg) Valoare mediană Doza de întreţinere obişnuită < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 Datele clinice disponibile sugerează faptul că acei pacienţi cu valori iniţiale ale hemoglobinei foarte scăzute (< 6,8 g/dl sau < 4,25 mmol/l) pot necesita doze de întreţinere mai mari decât pacienţii a căror anemie iniţială este mai puţin severă (Hb > 6,8 g/dl sau > 4,25 mmol/l). 15

Pacienţi adulţi care efectuează dializă peritoneală: Tratamentul este împărţit în doză faze: Faza de corecţie: Doza iniţială este 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 25 şi 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 injecţii egale. Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală care nu efectuează încă dializă: Tratamentul este împărţit în doză faze: Faza de corecţie: Doza iniţială de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă, urmată, dacă este necesar, de o creştere a dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe săptămână), până este atins obiectivul dorit (această fază trebuie efectuată în etape de cel puţin patru săptămâni). Faza de întreţinere: Ajustarea dozei pentru menţinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: Hb între 10 şi 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza de întreţinere între 17 şi 33 UI/kg de 3 ori pe săptămână, pe cale intravenoasă. Doza maximă nu trebuie să depăşească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Pacienţi adulţi cu cancer cu anemie simptomatică cărora li se administrează chimioterapie : Trebuie folosită calea de administrare subcutanată. Tratamentul cu epoetină alfa trebuie administrat pacienţilor cu anemie (de exemplu Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Concentraţia ţintă a hemoglobinei este de aproximativ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu epoetină alfa trebuie continuat până la o lună după terminarea chimioterapiei. Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână. Alternativ, epoetina alfa poate fi administrată într-o doză iniţială de 450 UI/kg subcutanat, odată pe săptămână. Dacă valorile hemoglobinei au crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg odată pe săptămână. Dacă hemoglobina creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale, se creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut 40000 celule/µl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Cu toate acestea, dacă hemoglobina a crescut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut < 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratamentul cu epoetină alfa este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. Schema de dozaj recomandată este descrisă în următoarea diagramă: 16

150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg odată pe săptămână pentru 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40000/µl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl Hb ţintă (aproximativ 12 g/dl) 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni Creşterea numărului reticulocitelor 40000/µl sau creşterea Hb 1 g/dl Creşterea numărului reticulocitelor < 40000/µl şi creşterea Hb < 1 g/dl Oprirea tratamentului Ajustarea dozei: Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, se reduce doza de epoetină alfa cu aproximativ 25-50 %. Dacă hemoglobina depăşeşte 13 g/dl (8,1 mmol/l), se întrerupe tratamentul până când valoarea hemoglobinei scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) şi apoi se reia tratamentul cu epoetină alfa la o doză cu 25% mai mică decât doza anterioară. Pacienţi adulţi programaţi pentru chirurgie ortopedică majoră electivă: Trebuie folosită calea de administrare subcutanată. Doza recomandată este 600 UI/kg epoetină alfa, administrată săptămânal, timp de trei săptămâni (zilele a 21-a, a 14-a şi a 7-a) înaintea intervenţiei chirurgicale şi în ziua intervenţiei chirurgicale (ziua 0). În cazurile în care situaţia clinică impune scurtarea intervalului de timp până la intervenţia chirurgicală la mai puţin de trei săptămâni, trebuie administrate zilnic 300 UI/kg epoetină alfa, timp de 10 zile consecutiv, înaintea intervenţiei chirurgicale, în ziua intervenţiei chirurgicale şi timp de patru zile imediat după aceea. Când se efectuează evaluarea hematologică în timpul perioadei preoperatorii, dacă valoarea hemoglobinei atinge 15 g/dl, sau mai mult, administrarea epoetinei alfa trebuie oprită şi nu trebuie administrate alte doze. Trebuie acordată atenţie pentru a fi siguri că la începutul tratamentului pacienţii nu prezintă deficit de fier. Toţi pacienţii cărora li s-a administrat epoetină alfa trebuie să primească suplimentare adecvată cu fier (de exemplu substituţie orală cu fier cu doze zilnice de 200 mg Fe 2+ ) pe durata tratamentului cu 17

epoetină alfa. Suplimentarea cu fier trebuie începută înaintea tratamentului cu epoetină alfa, pentru obţinerea unor depozite adecvate de fier. Mod de administrare Binocrit este un medicament steril dar care nu conţine conservanţi, pentru administrare unică. A se administra doza necesară. Acest medicament nu trebuie administrat în perfuzie intravenoasă sau amestecat cu alte medicamente. 1. Injecţie intravenoasă: timp de cel puţin unu până la cinci minute, în funcţie de doza totală. La pacienţii hemodializaţi, se poate administra o injecţie în bolus, în timpul şedinţei de dializă, printr-un abord venos adecvat în linia de dializă. Alternativ, injecţia poate fi administrată la sfârşitul şedinţei de dializă prin fistula tubului, urmată de 10 ml soluţie salină izotonă, pentru clătirea tubului şi asigurarea injectării satisfăcătoare a medicamentului în circulaţie. Este de preferat o injectare mai lentă în cazul pacienţilor care reacţionează la tratament cu simptome asemănătoare gripei. 2. Injecţie subcutanată: în general, nu trebuie depăşit un volum maxim de 1 ml la un loc de injectare. În cazul volumelor mai mari, trebuie ales mai mult de un loc pentru injectare. Injecţiile se administrează la nivelul coapsei sau al peretelui abdominal anterior. Binocrit nu trebuie administrat pe cale subcutanată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică! Trebuie utilizată calea intravenoasă (vă rugăm să vedeţi pct. 4.4 pacienţi cu insuficienţă renală cronică). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii care prezintă aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) după tratamentul cu orice eritropoetină nu trebuie să primească Binocrit sau orice altă eritropoetină (vezi pct. 4.4 - Aplazia pură a seriei eritrocitare). Hipertensiune arterială necontrolată. Pacienţi care, indiferent de motiv, nu pot primi profilaxie antitrombotică adecvată. La pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală ortopedică electivă majoră şi care nu au participat la un program anterior de donare de sânge autolog, administrarea epoetinei alfa este contraindicată în cazul în care aceşti pacienţi prezintă boală coronariană severă, boală arterială periferică, boală carotidiană sau boală vasculară cerebrală, inclusiv pacienţi cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Dacă este necesar, tensiunea arterială trebuie atent monitorizată şi controlată la toţi pacienţii care primesc epoetină alfa. Epoetina alfa trebuie utilizată cu atenţie în prezenţa hipertensiunii arteriale netratate, inadecvat tratate sau slab controlate. Poate fi necesară adăugarea sau creşterea dozelor tratamentului antihipertensiv. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată, tratamentul cu epoetină alfa trebuie întrerupt. Epoetina alfa trebuie utilizată cu prudenţă în prezenţa epilepsiei şi insuficienţei hepatice cronice. În timpul tratamentului cu epoetină alfa poate exista o creştere moderată, dependentă de doză, a numărului trombocitelor, în limite normale. Aceasta regresează pe măsura continuării tratamentului. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului trombocitelor în timpul primelor 8 săptămâni de tratament. 18

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, hemoliză, pierdere de sânge, deficit de vitamina B12 sau folat) trebuie avute în vedere şi tratate înainte de iniţierea tratamentului cu epoetină alfa. În multe cazuri, valorile feritinei serice scad simultan cu creşterea hematocritului. Pentru asigurarea unui răspuns optim la epoetina alfa, trebuie asigurate depozite de fier adecvate: - suplimentarea fierului, de exemplu 200-300 mg Fe 2+ /zi, oral (100-200 mg Fe 2+ /zi la copii şi adolescenţi) este recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică, la care valorile feritinei serice sunt sub 100 ng/ml - substituţia orală cu fier în doză de 200-300 mg Fe 2+ /zi este recomandată pentru toţi pacienţii cu cancer la care saturaţia transferinei este sub 20 %. Toţi aceşti factori adiţionali ai anemiei trebuie, de asemenea, luaţi în considerare, când se decide creşterea dozei de epoetină alfa la pacienţii cu cancer. În condiţii perioperatorii trebuie întotdeauna utilizate procedee corecte de tratament cu produse de sânge. Aplazia pură a seriei eritrocitare (APSE) APSE mediată de anticorpi a fost foarte rar raportată după luni până la ani de tratament subcutanat cu eritropoetină. La pacienţii care prezintă pierderea bruscă a eficacităţii, definită prin scăderea valorilor hemoglobinei (1 până la 2 g/dl pe lună) şi creşterea necesarului de transfuzii, trebuie efectuată numărătoarea reticulocitelor şi trebuie cercetate cauzele tipice ale lipsei răspunsului (de exemplu deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicaţie cu aluminiu, infecţie sau inflamaţie, hemoragie şi hemoliză). Dacă numărul reticulocitelor corectat pentru anemie (adică indexul reticulocitar ) este scăzut (< 20000/mm 3 sau < 20000/microlitru sau < 0,5%), numărul trombocitelor şi leucocitelor este normal şi dacă nu au fost găsite alte cauze ale pierderii efectului, trebuie determinaţi anticorpii antieritropoetină şi examinată măduva osoasă în vederea stabilirii diagnosticului de APSE. Dacă se suspectează APSE mediată de anticorpi anti-eritropoetină, tratamentul cu Binocrit trebuie întrerupt imediat. Nu trebuie iniţiat nici un alt tratament eritropoetic deoarece există riscul reacţiilor încrucişate. Când este necesar, trebuie administrat tratament adecvat pacienţilor, de exemplu transfuzii de sânge. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică Nu există date suficiente privind imunogenitatea în cazul administrării Binocrit pe cale subcutanată la pacienţii cu risc de APSE indusă de anticorpi. În consecinţă, medicamentul trebuie administrat pe cale intravenoasă la pacienţii cu anemie de etiologie renală. Valorile hemoglobinei trebuie măsurate în mod regulat până când se obţine un nivel stabil şi ulterior în mod periodic. Rata creşterii hemoglobinei trebuie să fie aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe lună şi nu trebuie să depăşească 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună pentru a reduce riscul hipertensiunii arteriale. În cazuri izolate a fost observată hiperpotasemie.corectarea anemiei poate provoca creşterea apetitului şi a aportului de potasiu şi proteine. Prescrierea dializei poate fi ajustată periodic pentru menţinerea valorilor ureei, creatininei şi potasiului în limitele dorite. Electroliţii serici trebuie monitorizaţi la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. Dacă se detectează o valoare crescută (sau în creştere) a potasiului seric, trebuie avută în vedere oprirea administrării epoetinei alfa până când hiperpotasemia este corectată. O creştere a dozei de heparină în timpul hemodializei este frecvent necesară în timpul tratamentului cu epoetină alfa ca rezultat al creşterii hematocritului. Dacă heparinizarea nu este optimă este posibilă ocluzia sistemului de dializă. La pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cardiopatie ischemică sau insuficienţă cardiacă congestivă manifestă clinic, menţinerea concentraţiei hemoglobinei nu trebuie să depăşească limita superioară a concentraţiei ţintă a hemoglobinei, aşa cum a fost recomandat la pct. 4.2. 19