Præimplantationsdiagnostik En medicinsk teknologivurdering

Transkript

1 Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter 2002; 2 (1) Præimplantationsdiagnostik En medicinsk teknologivurdering Sundhedsstyrelsen Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering

2 Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter 2002; 2 (1) Præimplantationsdiagnostik En medicinsk teknologivurdering Hans Jakob Ingerslev, overlæge, dr. med. 1 Peter Bo Poulsen, PhD, cand. oecon. 2 Astrid Højgaard, overlæge 1 Svend Andersen, professor, dr. theol. 3 Steen Kølvrå, professor, dr. med. 1 Johnny Hindkjær, cand. scient. 1 Rikke Juul Larsen, cand.oecon. 2 Jakob Dinesen, cand. med. 4 Cathrine Jespersgaard, cand. scient Center for Præimplantationsdiagnostik, Aarhus Universitetshospital 2. Institut for Sundhedstjenesteforskning, Sundhedsøkonomi, Syddansk Universitet, Odense 3. Center for Bioetik, Aarhus Universitet 4. Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus Sundhedsstyrelsen Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering

3 PRÆIMPLANTATIONSDIAGNOSTIK - EN MEDICINSK TEKNOLOGIVURDERING Hans Jacob Ingerslev, Peter Bo Poulsen, Astrid Højgaard, Svend Andersen, Steen Kølvrå, Johnny Hindkjær, Rikke Juul Larsen, Jakob Dinesen, Cathrine Jespersgaard, 2002 Udgivet af Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Sundhedsstyrelsen Islands Brygge København S cemtv@sst.dk Hjemmeside: ISBN trykt udgave: ISBN elektronisk udgave: ISSN trykt udgave: ISSN elektronisk: X Denne rapport citeres således: Ingerslev HJ et al. Præimplantationsdiagnostik en medicinsk teknologivurdering. Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter 2002; 2 (1) Layout & sats: Schultz Grafisk Tilrettelæggelse: Schultz Grafisk Serietitel: Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter Serieredaktion: Finn Børlum Kristensen, Mogens Hørder, Leiv Bakketeig

4 Indholdsfortegnelse Forord fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Sammenfatning Summary in English Indledning Formål med undersøgelsen Teknologien Det genetiske sygdomsspektrum Kromosomsygdomme Typer af kromosomsygdomme Monogene sygdomme Typer af monogene sygdomme Arvemønstre ved monogene sygdomme Monogene sygdomme hvor præimplantationsdiagnostik er relevant Polygene sygdomme Arvegange ved polygene sygdomme Genetisk diagnostik Genetisk laboratoriediagnostik Prænatal diagnostik Lovgrundlag Prænatale diagnostiske metoder Diagnostisk sikkerhed ved moderkageprøve og fostervandsprøve Konsekvenser af påvisning af et abnormt foster ved prænatal diagnostik Fremtidsperspektiver for den prænatale diagnostik Præimplantationsdiagnostik Nordisk survey Lovgrundlag Klinisk forløb af en præimplantationsbehandling Embryobiopsi Blastomer eller pollegemediagnostik? Særlige aspekter i forbindelse med PGD Sikkerhed på diagnosen

5 Risici ved teknikken Aktuelle diagnostiske muligheder Resultater af præimplantationsdiagnostik Graviditeter og børn Udviklingstendenser inden for præimplantationsdiagnostikken Diskussion Konklusion Patienten Etikken Metode IVF og PND som delteknologi, hhv. beslægtet teknologi In vitro fertilisation (IVF) Genetisk fosterdiagnostik (PND) Specifikke træk ved PGD Fravalg uden abort Risiko for barnet Lavere fravalgstærskel? Udvælgelse i stedet for fravalg? Flyttes den reproduktive magt? PGD og genetisk modifikation Ressourceforbrug Non-disclosure diagnostik Test af personale Konklusion Potentielle brugeres holdninger til præimplantationsdiagnostik En spørgeskemaundersøgelse af to patientpopulationer Formålsbeskrivelse Materiale Metode Resultater Hvem besvarede spørgeskemaet? Skal PGD være et fremtidigt tilbud i Danmark? Vil de potentielle brugere anvende præimplantationsdiagnostik? - hypotetiske reproduktive valg Faktorer af betydning for de hypotetiske reproduktive valg Skønnet egen risiko for sygt barn Sygdomseksposition, sygdoms sværhedsgrad og holdning Tidligere svangerskabsafbrydelser De faktiske reproduktive valg, parrene hidtil havde foretaget Prænatal diagnostik Familiestørrelse Holdninger til PGD blandt de, der afviste PND og selektiv abort

6 Faktorer af betydning for de faktiske reproduktive valg Sygdomseksposition og ønske om familieforøgelse Holdninger til livets begyndelse og fostrets status som menneske Diskussion Repræsentativitet Ønsker de potentielle brugere præimplantation indført i Danmark? Vil potentielle brugere gøre brug af præimplantationsdiagnostik? Hvilke valg har potentielle brugere af præimplantationsdiagnostik taget indtil nu? At få et sygt barn og konsekvens for den efterfølgende reproduktive adfærd Subjektiv risikovurdering, risikovillighed og konsekvens for reproduktiv adfærd Sygdomseksponering betydningen af sygdommens sværhedsgrad Betydningen af personlig etik, psykologiske faktorer Kunne indførelse af præimplantationsdiagnostik betyde, at nogle potentielle brugere ville foretrække PGD frem for usikre valg? Sammenfatning og konklusion Taksigelse Økonomien en sundhedsøkonomisk analyse af præimplantationsdiagnostik sammenlignet med prænatal diagnostik ved risiko for cystisk fibrose Indledning Materiale Metode Den rekursive beslutningsmodel Omkostninger Resultater Følsomhedsanalyser Diskussion Organisationen Organisatoriske processer Lokal organisation Henvisningsmønstre Personalemæssige aspekter Andre organisatoriske aspekter Strukturmæssige forhold Den aktuelle spredning af PGD-teknologien Vurdering af det fremtidige behov for PGD i Danmark Organisation af PGD i Danmark Konklusion

7 Sammenfattende diskussion Konklusion Referencer Taksigelser Appendiks 1: Den rekursive beslutningsmodel for PGD og PND Appendiks 2: Sygdomme, der er søgt tilladelse hos Den centrale Videnskabsetiske Komité til at undersøge med præimplantationsdiagnostik Ordliste

8 Forord fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Rapporten Præimplantationsdiagnostik en medicinsk teknologivurdering er resultatet af et projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets (nu Center for Evaluering og MTV CEMTV) MTV-pulje. Tilskuddet blev givet til Center for præimplantationsdiagnostik ved Århus Universitetshospital (Fertilitetsklinikken, Skejby Sygehus og Klinisk genetisk afdeling, Århus Kommunehospital). I projektet deltog endvidere Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense; Center for Bioetik, Aarhus Universitet samt Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Skejby Sygehus. Rapporten er den anden rapport, som udgives i CEMTVs serie Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter. Puljeprojekter er enten helt eller delvist finansieret af CEMTV, men udføres uden for centrets regi. Før en rapport kan blive publiceret i serien, skal den gennemgå eksternt peerreview hos relevante, typisk nordiske, eksperter. Præimplantatitionsdiagnostik (PDG) skal ses som et alternativ til prænatal diagnostik (PND fosterdiagnostik) for familier med kendte arvelige sygdomme. Ved præimplantationsdiagnostik analyseres det befrugtede æg for arvelige sygdomme før oplægning i livmoderen. Metoden anvendes som en integreret del af en IVF-behandling (kunstig befugtning) for de relevante familier. I forhold til PND giver det mulighed for at fravælge en graviditet med sygt foster før graviditeten er en realitet og derved undgå provokeret abort med de psykiske, fysiske og etiske konsekvenser en provokeret abort fører med sig for de berørte familier. Omvendt rejser præimplantationsdiagnostikken nye etiske spørgsmål. Det er derfor vigtigt, at skabe grundlag for en debat og saglig vurdering af de muligheder PGD tilvejebringer. Dette har netop været formålet med denne MTV-rapport, hvor en drøftelse af de etiske spørgsmål helt naturligt har fået en central placering i rapporten. Teknologiaspektet i rapporten er belyst ved en indsamling af den kendte viden om prænatal diagnostik og præimplantationbsdiagnostik bl.a. via det europæiske reproduktionsselskab ESHRE. Der er desuden udført en spørgeskema undersøgelse på nordisk plan blandt 65 fertilitetsklinikker 7

9 om viden om og erfaringer med præimplantationsdiagnostik. Men selve kernen i projektets belysningen af teknologien er en analyse af erfaringerne efter en over to år lang ( ) projektperiode på Center for præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital. Patientaspektet er belyst dels ved en etisk analyse, dels ved en holdningsundersøgelse blandt potentielle brugere. Den etiske analyse er i tre led; nemlig en analyse af de etiske relevante egenskaber ved PDG; en beskrivelse af de etiske problemer ved PDG og sluttelig en etisk vurdering af teknologien. Holdningsundersøgelsen er gennemført som en spørgeskemaundersøgelse af potentielle brugeres holdning til henholdsvis PDG og PND. Den sundhedsøkonomiske analyse udgøres af henholdsvis en omkostningsminimeringsanalyse og to omkostningseffektivitetsanalyser, og er udført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på et rekursivt beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb, som et par har mulighed for at gennemgå, når de skal vælge mellem PGD-metoden eller prænatal diagnostik. Sluttelig er organisationsaspektets belyst ved en organisatorisk analyse i forhold til PDG s betydning og konsekvenser for struktur og proces. Der er i analysen taget udgangspunkt i arbejdstilrettelæggelsen på Skejby Sygehus. Processerne er analyseret ved at afdække arbejds- og patientflow og personaleaspekter; mens strukturerne er afdækket i en vurdering af PDG s spredning i Danmark og internationalt samt en vurdering af det fremtidige behov for og mulige organisering af PDG i Danmark. Materiale fra spørgeskemaundersøgelsen blandt de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen. CEMTV finder på dette grundlag, at rapporten med en MTV-tilgang giver en grundig og bred belysning af væsentlige aspekter til brug for en vurdering af præimplantationsdiagnostikkens fremtid i Danmark. Finn Børlum Kristensen, Centerchef Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Juni

10 Sammenfatning Familier med kendte arvelige sygdomme har allerede i dag en række valgmuligheder, hvis de ikke ønsker børn med familiens sygdom. Hyppigst vælger parrene at tage imod tilbud om fosterdiagnostik, også kaldet prænatal diagnostik (PND), som indebærer moderkageprøve (chorion villus biopsi) eller fostervandsprøve (amniocentese) og efterfølgende mulighed for svangerskabsafbrydelse, hvis der påvises et sygt foster. I 1999 fik ca. 11% af danske gravide foretaget PND i form af fostervands- eller moderkageprøve. De etiske, fysiske og psykiske problemer i forbindelse med provokeret abort medfører dog, at PND for nogle familier ikke er en acceptabel løsning. Parrene kan også fravælge at få børn. Et valg, som ikke tilfredsstiller det fundamentale behov, de fleste har for at have en familie. Adoption er et anden mulighed, som dog ikke kan opfylde ønsket om at have egne børn. Anvendelse af donorsæd eller -æg for at udelukke sygdomsrisikoen er forbundet med samme problematik. Siden begyndelsen af 1990 erne har det været muligt at diagnosticere visse sygdomme på befrugtede æg inden de sætter sig fast i livmoderen. Denne metode præimplantationsdiagnostik (PGD) repræsenterer en ny valgmulighed for familier med kendte arvelige sygdomme. Siden 1997 har PGD været tilladt i Danmark i forbindelse med videnskabelige projekter (Lov om Kunstig Befrugtning, 1997). I 1999 oprettedes Center for Præimplantationsdiagnostik på Skejby Sygehus, hvor den første behandling gennemførtes og første danske graviditet blev opnået Den entydige fordel ved PGD er, at den kan muliggøre, at familier med arvelige sygdomme kan få børn uden familiens sygdom og uden, at svangerskabsafbrydelse indgår som et muligt element. En ulempe ved metoden synes at være, at den kræver kunstig befrugtning (IVF). PGD er blot én af de mange muligheder, som er et resultat af den bioteknologiske udvikling. Det er vigtigt, at der på samfundsplan foregår en debat og åben vurdering af disse nye muligheder, som bl.a. berører dette samfunds værdisæt, mellemmenneskelige relationer og økonomi. Nærværende medicinske teknologivurdering (MTV) er et forsøg på at danne et grundlag for at kunne vurdere PGD i disse aspekter. Er det noget, vi skal have i Danmark og hvis ja, i hvilket omfang? 9

11 Formål med undersøgelsen Med henblik på at bidrage med information og oplæg til beslutningstagerne har formålet med denne MTV-rapport været at vurdere præimplantationsdiagnostik (PGD) på basis af en indsamling af den kendte viden på området og ved analyse af erfaringer efter en projektperiode over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme. Endvidere belyses og analyseres de etiske spørgsmål som PGD-teknikken rejser, og holdningen til PGD hos potentielle brugere. Organiseringen af PGD i Danmark og i Norden er beskrevet, og dens mulige fremtidige organisering berøres. De økonomiske implikationer og konsekvenser for sundhedsvæsenet af indførelse af et tilbud om PGD til par med risiko for at få et barn med cystisk fibrose undersøges i en sundhedsøkonomisk modelanalyse. For alle delelementer er MTV-analysen baseret på en sammenligning mellem PGD og PND (moderkage- eller fostervandsprøve), som er det aktuelle tilbud for par med risiko for at få et barn med en alvorlig monogent arvelig sygdom eller sygdom betinget af strukturelle kromosomfejl. Materiale og metoder Med udgangspunkt i en systematisk og alsidig ramme for MTV er følgende materiale og metoder benyttet i denne MTV. Teknologien Undersøgelsen baseres på indsamling af den kendte viden om og erfaringer med prænatal diagnostik og præimplantationsdiagnostik. Erfaringerne med PGD på europæisk plan stammer fra det europæiske reproduktionsselskab ESHRE. For viden om og erfaringer med PGD på nordisk plan blev der gennemført en spørgeskemaundersøgelse til samtlige 65 fertilitetsklinikker i Norden. Med hensyn til danske erfaringer med PGD baseres undersøgelsen på en analyse af de hidtidige erfaringer efter en projektperiode over to år ved Center for Præimplantationsdiagnostik, Århus Universitetshospital, hvor PGD er blevet udbudt til par med specifikke arvelige sygdomme. I perioden februar 1999 til juni 2001 er henvist 62 par til centret. Patienten etisk analyse Metoden for den etiske analyse kan opdeles i tre led. I første omgang gøres opmærksom på de etisk relevante egenskaber ved PGD som teknologi, dvs. de egenskaber, der giver anledning til etiske spørgsmål og overvejelser. Med udgangspunkt i en væsentlig del af den internationale litteratur om emnet redegøres der dernæst deskriptivt for de etiske problemer, der knytter sig til de etisk relevante egenskaber. Det sidste led i behandlingen 10

12 af de etiske aspekter er den etiske vurdering, dvs. denne rapports stillingtagen til de etiske problemer. Der anlægges altså her en normativ synsvinkel (normativ etik). Som normativt grundlag vælges fire principper: autonomi, ikke-skade, godgørenhed, retfærdighed. De kan betragtes som en væsentlig del af den grundlæggende etik, dansk lovgivning forudsætter. De tre led i den etiske analyse vil forekomme i forbindelse med hvert enkelt etisk relevant træk ved PGD. Den etiske analyse afsluttes med en samlet etisk vurdering. holdningsundersøgelse af potentielle brugere Den anden del af patient-elementet består i en undersøgelse af potentielle brugeres holdning til henholdsvis PGD og prænatal diagnostik (PND). Der er taget udgangspunkt i to populationer af personer med hver sin arvelige sygdom i familien, nemlig cystisk fibrose, som er en autosomal recessiv arvelig sygdom og blødersygdom (hæmofili) som er en recessiv X-bunden arvelig sygdom. Som undersøgelsespopulationer er valgt henholdsvis medlemmerne af Landsforeningen til bekæmpelse af cystisk fibrose og personer behandlet eller rådgivet for Hæmofili A eller B ved Center for Hæmofili og Trombose på Skejby Sygehus. Den anvendte metode i forhold til disse to populationer er i begge tilfælde survey-metoden i form af postale spørgeskemaer, der udsendtes anonymt. Økonomien Den sundhedsøkonomiske analyse, der udgøres af en omkostningsminimeringsanalyse og to cost-effectiveness analyser, bygger på de hidtidige erfaringer opnået med PGD ved Center for Præimplantationsdiagnostik på Skejby Sygehus og de europæiske erfaringer fra ESHRE. I alle analyser sammenlignes PGD ud fra et sundhedssektor perspektiv med det nuværende alternativ prænatal diagnostik. De opgjorte cost-effectiveness ratioer er henholdsvis omkostninger per fødsel og omkostninger i forhold til en reduktion i abortrisiko (undgåede aborter). Den sundhedsøkonomiske analyse er gennemført som modelbaserede beslutningsanalyser baseret på et rekursivt beslutningstræ, der beskriver i alt 92 mulige patientforløb som et par/en kvinde har mulighed for at gennemgå, når de/hun skal vælge mellem PGD-metoden eller prænatal diagnostik. Organisationen Der er som del af nærværende MTV gennemført en organisatorisk analyse i forhold til PGD s betydning og konsekvenser for proces og struktur. Analysen havde to formål. For det første skulle den organisatoriske analyse, med udgangspunkt i den aktuelle organisering i Skejby Sygehus og de indhentede erfaringer i studieperioden, afdække de organisatoriske processer ved PGD i form af arbejds- og patientflow (henvisningsmønstre), personaleaspekter (ressourcer og uddannelse). Det andet vigtige formål med den 11

13 organisatoriske analyse er at undersøge strukturen omkring PGD i Danmark. Dette gøres ved at vurdere PGD s spredning i Danmark og internationalt, samt ved at skønne over det fremtidige behov for og mulige organisering af PGD i Danmark. Information fra spørgeskemaundersøgelsen til de nordiske IVF-klinikker indgik i organisationsanalysen. Resultater Teknologien PGD-metoden har i dag en høj sikkerhed. Familier med arvelige sygdomme vil med PGD typisk nedsætte deres risiko for at få et sygt barn fra 25-50% til 1% eller derunder. Den indlysende fordel ved PGD sammenlignet med PND er, at metoden ikke indebærer, at familierne skal tage stilling til svangerskabsafbrydelse. Omvendt indebærer PGD, at der skal foretages kunstig befrugtning (IVF), og mange par skal igennem flere behandlinger før graviditet opnås, og for nogle par vil graviditet slet ikke opleves. Resultaterne, hvad angår etablering af graviditet og fødte børn efter præimplantationsdiagnostik, er ude i verden stort set lige så gode som efter IVF behandling for barnløshed. Resultaterne fra Center for Præimplantationsdiagnostik, Skejby Sygehus, omfatter 27 påbegyndte behandlingsforløb med otte positive graviditetstests til følge. På baggrund af erfaringer fra barnløshedsbehandlingen ville man forvente, at de seks var blevet til kliniske graviditeter. At kun fire i stedet for seks i vort materiale fortsatte med en klinisk graviditet, må vurderes til at være en tilfældighed. Det må anses for sandsynligt, at omkring 70% fremover vil kunne opnå graviditet inden for 3 behandlinger. PGD skønnes ikke at indebære risiko for børnene, som måtte blive født efter behandlingen, men langtidsobservation mangler som ved IVF behandling i øvrigt. PND derimod indebærer et indgreb på en etableret graviditet (moderkageeller fostervandsprøve) med en deraf følgende risiko for spontan abort. Endvidere vil den logiske konsekvens af at der påvises et foster med sygdom være, at graviditeten afbrydes. Provokeret abort er et indgreb, som både fysisk og psykologisk er ledsaget af komplikationer og belastning. Patienten De etiske problemer omkring PND kan sammenfattes i tre grupper: 1. Problemer ved selve fravalget af embryoner, herunder risiko for det kommende barn som følge af mikromanipulation. 2. Usikre følgevirkninger, dvs. ændrede holdninger og ændrede valg ved planlægning af familieforøgelse. 3. Retfærdighedsproblemer, f.eks. anvendelsen af økonomiske ressourcer til bestemte patientgrupper. Foruden disse særlige problemer ved PGD overtages et grundlæggende problem fra kunstig befrugtning (IVF), nemlig spørgsmålet om det tidlige menneskelivs værdi. Dansk lovgivning 12

14 vedrørende svangerskabsafbrydelse og kunstig befrugtning tager ikke udgangspunkt i en bestemt opfattelse af det begyndende menneskelivs værdifuldhed, men bærer præg af den liberale opfattelse af det begyndende menneskelivs status. Denne opfattelse indebærer et såkaldt gradualistisk syn på det begyndende menneskelivs status: det begyndende menneskeliv har et gradvist stigende værd fra befrugtningen til fødslen. Fra tidligere former for genetisk test som fosterdiagnostik overtages problemet om fravælgelse af potentielle børn med bestemte (sygelige) egenskaber. Det Etiske Råd har i dets redegørelse Foster-diagnostik og etik fremført det synspunkt, at hvis en genetisk eller kromosomal afvigelse er ensbetydende med en alvorlig lidelse, kan fravalget af et foster være etisk berettiget. Man kan sige, at rådet med dette synspunkt formulerede grundlaget for de i Danmark gældende regler for PND. Dette kan formentlig meget vel overføres til PGD. Men spørgsmålet om, fra hvornår og i hvilket omfang det begyndende menneskeliv har krav på beskyttelse, beror på en fortolkning, der i høj grad afhænger af det enkelte menneskes livsforståelse eller livsanskuelse. Indførelse af PGD falder således inden for de lovmæssige rammer, der er for bl.a. PND i Danmark. Lovgivningsmæssigt synes der i mange lande at være to afgørende principper bag abortlovgivningen respekten for den enkeltes autonomi og respekten for menneskelivets iboende værdi. Da respekten for menneskelivets værdi er afhængig af den enkeltes samvittighedsindstilling, anser de fleste at autonomiprincippet bør have forrang. Dette synspunkt kunne også anvendes på spørgsmålet omkring, hvorvidt PGD skulle indføres i Danmark. Hvad de tre særlige problemgrupper angår, konkluderer den etiske analyse, at (1) anvendelsen af PGD forudsætter, at der foreligger egentlige risikoanalyser for følgerne for de kommende børn, (2) det må sikres (evt. ved lovgivning), at PGD kun anvendes til at teste embryoner for den genetiske afvigelse, som et givet par har en kendt risiko for, (3) ressourceforbruget ved eventuel indførelse af PGD bedømmes i sammenhæng med de samlede prioriterings-etiske problemstillinger. Det er åbenbart, at der blandt mennesker med førstehåndsviden og herunder potentielle brugere af PGD er stor interesse for denne mulighed. Et flertal af medlemmerne af Foreningen til bekæmpelse af cystisk fibrose (90%) og personer med risiko for at få børn med blødersygdom (75%) gav udtryk for, at de mente, at PGD skal indføres i Danmark. Iblandt familier med risiko for Cystisk fibrose (CF) ønskede omkring 50% at gøre brug af PGD som første valg, hvis der var mulighed herfor, mens kun ca. 25% ville vælge PND. At holdningerne var helt anderledes blandt familier med risiko for blødersygdom er nok ikke en overraskelse. Data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister viser således, at par med risiko for blødersygdom oftest fravælger abort, hvis der ved PND påvises et foster med hæmofili. I nærværende undersøgelse fandt vi da også, at PGD i form af kønsdiagnostik er en langt mindre attraktiv valgmulighed end PND for familier med 13

15 risiko for blødersygdom. Ydermere fravalgte en stor del af bløder familierne enhver form for diagnostik og ønskede at tage chancen. Spørgeskemaundersøgelsen giver således et stærkt indicium for, at kun par med risiko for et barn med svær arvelig sygdom i familien vil vælge PGD, mens par med risiko for lettere sygdomme enten helt fravælger enhver form for diagnostik eller vil vælge PND som første mulighed. De potentielle brugeres valg stemmer fint overens med et tungtvejende etisk argument for PGD, idet en gruppe af par med risiko for sygt barn kan blive hjulpet til at få et barn uden en bestemt sygdom uden at det nødvendiggør et etisk problematisk indgreb som provokeret abort. Overfor dette står to etiske argumenter imod PGD, nemlig dels at en mulig langsigtet risiko for fostret ved PGD proceduren stadig ikke er fuldt belyst, dels problemet omkring retfærdighed i prioriteringen af sundhedsvæsenets ressourcer. Økonomien Med henblik på at belyse retfærdighedsproblematikken og prioriteringsspørgsmålet er der udført en sundhedsøkonomisk analyse som del af den medicinske teknologivurdering. Analysen er dog alene gennemført for én arvelig sygdom, nemlig cystisk fibrose (CF). Analysen viste, at den forventede omkostning for sundhedsvæsenet af, at et par, ved risiko for at føde et barn med CF, vælger at gennemgå op til tre PGD cykli, kan beregnes til kr. sammenlignet med kr. for PND-alternativet, hvortil er medregnet livstidsomkostningerne for sundhedssektoren af, at et barn fødes med CF. Dette betyder, at hvert par, som vælger PGD frem for PND koster sundhedsvæsenet kr. ekstra på grund af de større omkostninger til PGD. Medregnes livstidsomkostningerne ved CF ikke, øges forskellen, og meromkostningen, til kr. Frigives PGD som et alternativ til PND skønnes det, at omkring 57 par årligt vil vælge PGD. For 30 par spares omkostningen til selve IVFbehandlingen, idet de i forvejen vil være i behandling for barnløshed og må forventes at vælge PGD på grund af påvist risiko for translokationer. Samlet set betyder det, at ekstra omkostningen for sundhedsvæsenet for behandling af alle 57 par med PGD, og forudsat, at der kun er tale om CFsygdommen, bliver i størrelsesordenen 1,5 mio. kr. pr. år eller 4,7 mio. kr. uden indregning af de fremtidige sundhedssektoromkostninger ved CF, der spares. Omvendt undgås fødsel af ét barn med CF-sygdommen, hvorved der spares 2,9 mio. kr. til medicin, behandling, etc. Ved blødersygdommen må det også forventes, at en tocifret million udgift til blandt andet faktorpræparat for en enkelt bløder kan spares med brug af PGD. Sammenlignet med andre nye tiltag i sundhedsvæsenet synes ekstra omkostningen ved PGD (1,5 mio. kr.) at være beskeden, især når de undgåede provokerede aborter med PGD inddrages i prioriteringsovervejelsen. Konklusioner om ekstraordinært høje omkostninger ved PGD, som i litteraturen hidtil alene 14

16 har været fremsat på baggrund af skøn, kan derved ikke bekræftes i forhold til PGD i en dansk kontekst. Organisationen PGD udføres i dag i omkring 50 centre verden over, og der er udført mange tusinde behandlinger. Præimplantationsdiagnostik kan uden større tekniske problemer implementeres i Danmark. Der synes ikke at være væsentlige argumenter for at samle alle behandlinger på det ene af de to eksisterende centre, som i projektsammenhæng udfører PGD, men det synes på den anden side heller ikke hensigtsmæssigt, at metoden på nuværende tidspunkt tages i brug flere steder. Det skønnede behov for PGD svarer til ca. 171 behandlinger om året eller ca. 2 behandlinger om ugen i hvert center (heri indregnet de 90, som alligevel skal have foretaget IVF), såfremt PGD blev frigivet som et alternativ til PND. Konklusion Teknologisk kan præimplantationsdiagnostik umiddelbart indføres i Danmark, men ikke uden meromkostninger for sundhedsvæsenet. Meromkostningerne er dog begrænsede, for eksempel sammenlignet med priserne på mange nye lægemidler. Teknikken er meget ønsket af brugerne (familier med risiko for et sygt barn), men vil formentlig kun blive brugt af en begrænset gruppe af personer med risiko for at få et barn med forholdsvis alvorlige sygdomme. Ud fra et gradualistisk synspunkt er metoden etisk set at foretrække. En lille usikkerhed om mulige langsigtede risici forbundet med teknikken begrunder ikke et forbehold. Samfundsøkonomisk vil præimplantationsdiagnostik som et tilbud i det offentlige sundhedsvæsen betyde en forholdsvis beskeden merudgift, som må afvejes overfor de fordele metoden indebærer for brugerne. Herunder de undgåede provokerede aborter, hvilket også må forventes at have en værdi. 15

17 16

18 Summary in English Today, a variety of reproductive choices are eligible to families with a known hereditary disease to avoid children with that condition. Most couples will choose to have a prenatal diagnosis (PND), which implies either a chorionic villus biopsy (CVS) or an amniocentesis (AM). The possible consequence of both tests is termination of pregnancy in case an affected foetus is diagnosed. In 1999 PND was performed in about 11 per cent of Danish pregnancies either as a CVS or AM. However, PND is not an acceptable solution for some families due to ethical, physical and psychological problems associated with an induced abortion. These couples may therefore choose to stay voluntary childless, although such a choice evidently does not not satisfy a fundamental wish to reproduce. Adoption is another option, but does not fulfil a wish to have your own children. The same draw-back is associated with the use of donor gametes. Since the beginning of the 1990 s it has been possible to perform preimplantation genetic diagnosis (PGD) on embryos, before they are transferred to the uterus. This technique represents a new alternative for families with known hereditary diseases. Since 1997 PGD has been permitted in Denmark within the framework of a research protocol (Act on ART, 1997). In 1999 at Aarhus University Hospital a Centre for Preimplantation Genetic Diagnosis was established, where the first PGD in Denmark was performed leading to pregnancy with a subsequent delivery of two healthy children. The evident advantage of PGD is that it allows families with a hereditary disease to have children without that particular disease without the perspective of a termination of pregnancy. On the other hand, the disadvantage of PGD is that in-vitro fertilization (IVF) is required. PGD is only one of many possibilities made available by the development in biotechnology. Since the values, the interpersonal relations and the economy of the society are challenged by the consequences of these new developments, it is important that an open public debate and assessment is facilitated. The present health technology assessment (HTA) should make it possible to perform a comprehensive assessment of PGD in these aspects. Should PGD be a future option in the Danish health care sector? And if so, on what terms? 17

19 Purpose of the study The overall purpose of this HTA report on PGD was to contribute with information and input for decision-making by analysis of the existing litterature on PGD and evaluation of the experience obtained during a two year project period at the Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital, offering PGD to couples with selected hereditary diseases. Another issue was the ethical questions derived from PGD as well as attitudes to PGD among potential consumers of the technique. Furthermore it was decided to analyse the present organisation of PGD in Denmark and in the Nordic countries with an attempt to outline a future organisation of PGD in Denmark. Finally, using a model-based health economic analysis, it was intended to evaluate the economic implications for the public health care system of introducing PGD to couples at risk of offspring with a particular hereditary disease cystic fibrosis. For each element of the HTA (technology, patient, organisation, economy) the HTAanalysis was based upon a comparison between PGD and PND (CVS or AM), the latter being the present option to couples at risk of diseased offspring due to monogenic hereditary disease or to structural chromosomal aberrations. Materials and methods The systematic and comprehensive framework of an HTA was used covering each of the following aspects of PGD: the technology, the patient, the organisation, the economy. The technology This part of the study was based on a review of the literature covering existing knowledge and experiences with prenatal and preimplantation diagnosis. Much experience with PGD in Europe has been collected under the auspices of the European Society for Human Reproduction (ESHRE). To obtain knowledge and experiences with PGD at the Nordic level a questionnaire survey was mailed to all 65 fertility clinics in the Nordic countries. The Danish experience with PGD was based on an analysis of data obtained during a two-year period at Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital offering PGD to couples with selected hereditary diseases. From February 1999 to June couples were referred to the centre. The patient Ethical analysis of PGD The method used for the ethical analysis can be divided into three parts. The aim of the first part was to draw attention to the ethically relevant 18

20 characteristics of PGD as a technology, i.e. the characteristics that give rise to ethical questions and considerations. Based on a considerable amount of international literature on this subject, the ethical problems that are connected to the ethical relevant characteristics were accounted for descriptively. The last part of the analysis of the ethical aspects was the ethical assessment, i.e. the position of the present report on the ethical questions. A normative point of view was subsequently chosen (normative ethics). Four principles were chosen as normative basis: autonomy, no harm, charity, and justice. They can be considered as an essential part of the fundamental ethic principles upon which Danish legislation is based. The three parts of the ethical analysis will appear in connection to each of the ethical relevant characteristics of PGD. The ethical analysis was concluded with an overall ethical assessment. Survey of the attitude of potential users towards PGD The second part of the patient-related aspects of PGD consisted of an investigation of attitudes and preferences to PGD and PND among potential users. Two populations with hereditary disease in the family were investigated. One was families with cystic fibrosis, which is an autosomal recessive hereditary disease, and the second had a risk of haemophilia, which is a recessive sex-linked disease. The populations invited to participate in this investigation were members of the Danish Cystic Fibrosis Association, and people treated and advised for haemophilia A or B at the Centre for Haemophilia and Thrombosis at Aarhus University Hospital. The survey method using postal questionnaires was employed. Answers to the questionnaires were anonymous. The economy The health economic analysis a cost-minimization analysis and two costeffectiveness analyses was based upon experience with PGD obtained at Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital, and upon the European experiences from ESHRE. All three analyses were performed from the perspective of the health care sector and compared PGD with the existing alternative prenatal diagnosis. Cost-effectiveness ratios were calculated in terms of costs per delivery and costs of a reduction of the risk of legal abortion (abortions avoided). The health economic analysis was designed as a modelled decision analysis based on a recursive decision tree. This recursive decision tree describes a total of 92 possible theoretical pathways that the couple/woman may follow choosing either PGD or PND. The organisation The present HTA included an analysis of organisational aspects related to PGD and its influence on and consequences for processes and structure. 19

21 First, the analysis intended to analyse the organisational processes related to PGD, both in terms of work- and patient flow (referral patterns) and of aspects related to the personnel (resources and education) based upon the present organisation at Aarhus University Hospital, and the experiences obtained in the study period. The second issue was to investigate the present structure for PGD in Denmark. This was done by assessing the diffusion of PGD in Denmark and internationally, as well as by making estimates of the future need for PGD and the potential organisation of PGD in Denmark. The information from the Nordic questionnaire survey was a part of the data used in the analysis of organisational aspects. Results The technology Today PGD seems to have a high diagnostic accuracy. Using PGD, members of families with hereditary diseases can reduce their risk of having an affected child from per cent to 1 per cent or lower. The obvious advantage of PGD compared to PND is that the families do not have to consider an element of pregnancy termination. On the other hand, PGD presupposes IVF and many couples may need to have more than one treatment before a pregnancy is achieved. The ESHRE data show pregnancy and delivery rates following PGD very similar to those following IVF in an infertile population. The results from the Centre for Preimplantation Diagnosis at Aarhus University Hospital comprise 27 PGD cycles with eight subsequent positive pregnancy tests. According to experiences from normal IVF treatment the expected number og clinical pregnancies from eight positive prenancy tests would be six. The fact that only four pregnancies developed to a clinically detectable stage seems insignificant. Accordingly, is seems likely that around 70 per cent of the couples can expect clinical pregnancy within three PGD-treatments. PGD does not seem to be associated with a known later risk for the children born after this treatment, but long-term observation is lacking as is the case for IVF in general. PND, on the other hand, involve intervention in an established pregnancy with the risk of spontaneous abortion. Furthermore, the logical consequence of a diagnosis of an affected foetus is termination of pregnancy. A legal abortion is an intervention that is accompanied by complications and strain, both physically and psychologically. The patient The ethical problems associated with PND can be summarized in three types: 1. Problems associated with selection of embryos, including a risk for the future child due to micromanipulation. 2. Uncertain derived effects, 20

22 i.e. change of attitudes and choices connected to reproduction. 3. Problems associated with prioritisation of for example the use of economic resources on specific patient groups. Besides these special problems with PGD there is one fundamental IVF-derived problem with PGD, namely the question of the moral value of the early human life. Danish legislation on termination of pregnancy and artificial insemination is not based on a defined understanding of the moral value of early human life, but contains indications of the liberal understanding of the status of the beginning of a human being. This understanding implies a so-called gradualistic point of view on the status of the beginning of a human being: human life has a gradually increasing moral value from fertilisation to birth. The problem of discarding potential children with specific (unhealthy) characteristics are similar in PGD and hitherto known types of genetic testing like amniocentesis. The Danish Council of Ethics has in a report on embryo diagnosis and ethics (Foster-diagnostik og etik) put forward the viewpoint that abortion may be ethically justified in case a genetic or chromosomal aberration leading to a severe illness is diagnosed. One may say that the Council by this viewpoint did formulate the foundation for the Danish legislation in respect to PND. A point of view which supposedly may be transferred to PGD. However, the issue of when and to what extent the beginning human life has a claim to protection, depend on an interpretation, which is connected to the understanding of life or philosophy of life of the individual. Accordingly, the introduction of PGD seems to be compatible with the Danish legislative framework for PND. In many countries there seem to be two crucial principles behind the legislation regarding abortion the respect for the autonomy of the individual and the respect for the inherent value of human life. Because the respect of the value of the human life is dependent upon the individual attitude towards conscience, most people believe that the principle of autonomy ought to have precedence. This point of view could also be used upon the question whether PGD should be introduced in Denmark. With respect to the three special groups of problems, the ethical analysis concludes that (1) the use of PGD presupposes that actual analyses of the risk for the future children exist, (2) it has to be assured (eventually by legislation) that PGD should only be used for testing embryos for that particular genetic defect for which a couple has a known risk, (3) the resource consumption as a consequence of a possible introduction of PGD should be evaluated together with the ethical aspects of the total priority-setting. There was an impressive interest for PGD among potential users with firsthand knowledge of the technique. A majority of the members of the Danish Cystic Fibrosis Association (90%) and people with a risk of having children with haemophilia (75%) expressed that they wanted PGD to be introduced in Denmark. Among families with a risk of cystic fibrosis (CF) about 50% wished to use PGD as a first choice if it was possible, but only 21

23 25% had PND as a preference. It is not surprising that the attitude among families with a risk for haemophilia was different in this aspect. Data from the Danish Cytogenetic Central Register show that couples with a risk for haemophilia mostly abstain from legal abortion if a foetus with haemophilia is diagnosed by PND. Accordingly, the present study revealed that in families with a risk for haemophilia, PGD by sex selection is a much less attractive alternative than PND. Moreover, many of the families with haemophilia did not want any diagnostic testing, but preferred to take the risk of a diseased child. Based on these data, the questionnaire survey seem to provide a strong indication that PGD is preferred by couples with a risk of having a child with a severe hereditary disease, whereas couples with a risk for less severe diseases either choose PND as their first choice or abstain from any kind of diagnostic testing. The choice of the potential users is in good accordance with a weighty ethical argument for PGD being that a group of couples at risk of having a sick child can have a child without that specific disease without an ethically problematic intervention such as legal abortion. Against this are two ethical arguments against PGD, namely a possible long-term risk for the foetus since the safety of the PGD procedure is not fully evaluated, and secondly that a problem exists with respect to the justice in the prioritysetting of the resources within the health care sector. The economy In order to elucidate the issue of justice and the question of priority-setting a health economic analysis was carried out as part of this HTA. However, the analysis was only performed for a single hereditary disease cystic fibrosis (CF). The analysis showed that the expected health care costs for a couple with a risk of having a child with CF choosing up to three PGD cycles, is DKK 112,390 compared with DKK 78,608 for the PND alternative. In this analysis was included, the life time costs for the health care sector of a child born with CF. This means that each couple that choose to have PGD instead of PND implies an extra cost for the health care sector of DKK 33,782 due to the higher costs of PGD. Excluding the lifetime costs of CF the difference between PGD and PND is increased to DKK 89,338. If PGD is introduced as an alternative to PND it is estimated that around 57 couples per year will choose PGD. For 30 of these couples where the indication for PGD is a translocation, the cost for IVF will be saved as they are already eligible to IVF due to infertility. Totally, this means that the extra cost for the Danish health care sector for the treatment of all 57 couples with PGD using cystic fibrosis as a model is expected to be in the order of 1.5 million DKK per year or 4.7 million DKK, if the saved future life time costs of CF are not included. If one delivery of a child with cystic fibrosis is avoided, then 2.9 million DKK to medicine, treatment, 22

24 etc. will be saved. However, in case of haemophilia it is also expected that a double figured million expenditure can be saved by the use of PGD. The extra cost of 1.5 million DKK seem to be moderate, compared with costs associated with the introduction of other new technologies in the health care sector, especially when the avoided legal abortions are included in the considerations of the priority setting. The claimed extraordinary high costs related to PGD that have been put forward in the literature could not be confirmed in a Danish context. The organisation Today around 50 centres in the World offer PGD and several thousands of cycles have been performed. It seems that preimplatation genetic diagnosis without any technical problems can be introduced in Denmark. The analysis indicated that there are no important arguments for further centralization of PGD, which is presently performed in two centres in Denmark. On the other hand presently it does not seem appropriate to establish new PGD centres in Denmark. If a free access to PGD as an alternative to PND was established, the estimated need for PGD corresponds to about 171 treatments per year or about two treatments per week in each of the two centres (including 90 couples with translocations already eligible for IVF due to infertility). Conclusion Technologically, preimplantation diagnosis can be introduced in Denmark, but not without increasing costs for the health care sector. However, these extra costs are moderate, especially when compared with the costs of many new pharmaceuticals. The PGD technique is very much demanded by potential users (families with a risk of having a diseased child), but presumably the method will be employed by a limited group of people only with a risk of having a child with relatively severe disease. From a gradualistic point of view the method is ethically preferable. A minor uncertainty concerning the possible long-term risk associated with PGD does not justify a reservation. Introduction of PGD in the public health care sector can be implemented with relatively moderate extra costs, which has to be balanced against the advantages of the method. Among these are the avoided legal abortions that are expected to have a value also. 23