BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes. 1. LÆGEMIDLETS NAVN Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir). Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 10,9 mg lactose (som monohydrat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Grønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 20 mm x 10 mm, og som på den ene side er præget med "GSI" og tallet "1" omgivet af en kvadratisk æske på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Stribild er indiceret til behandling af infektion med humant immundefekt virus 1 (hiv 1) hos voksne i alderen 18 år og derover, som er antiretroviral-behandlingsnaive eller inficerede med hiv 1 uden kendte mutationer forbundet med resistens over for nogle af de tre antiretrovirale stoffer i Stribild (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). 4.2 Dosering og administration Behandlingen skal påbegyndes af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion. Dosering Én tablet tages én gang daglig sammen med mad (se pkt. 5.2). Hvis patienten glemmer at tage en dosis Stribild i mindre end 18 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Stribild sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Stribild i mere end 18 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Stribild, skal der tages en ny tablet. 2

3 Særlige populationer Ældre Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4 og 5.1). Stribild bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4). Nedsat nyrefunktion Stribild bør ikke påbegyndes hos patienter med en kreatininclearance under 70 ml/min (se pkt. 4.4 og 5.2). Se pkt. 4.4 for påbegyndelse af Stribild hos patienter med en kreatininclearance under 90 ml/min. Stribild bør seponeres, hvis kreatininclearance falder til under 50 ml/min under behandlingen med Stribild, da justering af dosisintervallet er påkrævet for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, og dette ikke kan opnås med fastdosis-kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2). Se pkt. 4.4 for patienter med kreatininclearance, der falder til under 70 ml/min, mens de behandles med Stribild. Nedsat leverfunktion Dosisjustering af Stribild er ikke nødvendigt hos patienter med let nedsat (Child-Pugh klasse A) eller moderat nedsat (Child-Pugh klasse B) leverfunktion. Stribild er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Derfor frarådes det at bruge Stribild hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hvis Stribild seponeres hos patienter, der samtidig er smittet med hiv og hepatitis B-virus (HBV), skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population Stribilds sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 6 til under 18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Stribild bør ikke anvendes til børn i alderen 0 til under 6 år på grund af problemstillinger vedrørende sikkerhed/virkning. Administration Stribild skal tages oralt, én gang dagligt, sammen med mad (se pkt. 5.2). Den filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Patienter, der tidligere har seponeret behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat på grund af nyretoksicitet, med eller uden ophør af nyrepåvirkningen efter seponering. Samtidig administration med de følgende lægemidler på grund af risikoen for alvorlige og/eller livstruende hændelser eller svigtende virologisk respons og mulig resistens over for Stribild (se pkt. 4.5): alfa 1-adrenoreceptorantagonister: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, quinidin antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin antimykobakterielle lægemidler: rifampicin ergot-derivater: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin stoffer, der fremmer mave-tarm-motiliteten: cisaprid naturlægemiddel: prikbladet perikum (Hypericum perforatum) HMG Co-A-reduktasehæmmere: lovastatin, simvastatin neuroleptika: pimozid 3

4 PDE-5-hæmmere: sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension sedativa/hypnotika: oralt administreret midazolam, triazolam 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. Samtidig indgivelse af andre lægemidler Stribild er indiceret som et komplet behandlingsregime til behandling af hiv 1-infektion og må ikke administreres sammen med andre antiretrovirale præparater (se pkt. 4.5). Stribild bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder tenofovirdisoproxil (som fumarat), lamivudin eller adefovirdipivoxil, der anvendes til behandling af virusinfektion med hepatitis B. Krav til kontraception Kvindelige patienter i den fertile alder skal enten anvende hormonale antikonceptiva, der indeholder mindst 30 µg ethinylestradiol samt norgestimat som progestagen eller anvende anden sikker kontraceptionsmetode (se pkt. 4.5 og 4.6). Samtidig administration af Stribild og orale antikonceptiva, der indeholder andre progestagener end norgestimat er ikke undersøgt og bør derfor undgås. Opportunistiske infektioner Patienter, som får Stribild eller anden antiretroviral behandling, har fortsat risiko for opportunistiske infektioner eller andre hiv-relaterede komplikationer og bør derfor følges nøje af læger, med erfaring i behandlingen af patienter med hiv-associerede sygdomme. Virkninger på nyrefunktionen Emtricitabin og tenofovir elimineres primært gennem nyrerne ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.8). Der er aktuelt utilstrækkelige data til at bedømme, om samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og cobicistat er forbundet med en større risiko for nyrebivirkninger, sammenlignet med behandlingsregimer, der inkluderer tenofovirdisoproxilfumarat uden cobicistat. Patienter, der tidligere har seponeret behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat på grund af nyretoksicitet, med eller uden ophør af nyrepåvirkningen efter seponering, bør ikke behandles med Stribild (se pkt. 4.3). Før påbegyndelse af behandling med Stribild Kreatininclearance bør beregnes og glucose og protein i urinen bør bestemmes hos alle patienter. Stribild bør ikke påbegyndes hos patienter med kreatininclearance < 70 ml/min. Det anbefales, at Stribild ikke påbegyndes hos patienter med kreatininclearance < 90 ml/min medmindre, efter en gennemgang af de tilgængelige behandlingsmuligheder, Stribild anses for at være den foretrukne behandling for den individuelle patient. I løbet af behandlingen med Stribild Kreatininclearance, serumphosphat, glucose og protein i urinen bør monitoreres hver fjerde uge i løbet af det første år og derefter hver tredje måned i løbet af behandlingen med Stribild. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion, er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig. Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og kan forårsage moderate forhøjelser af serum-kreatinin og moderate reduktioner i kreatininclearance (se pkt. 4.8). Patienter, der oplever en 4

5 bekræftet forhøjelse i serum-kreatinin på over 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) fra baseline, bør overvåges tæt for renale bivirkninger. Hvis serumphosphat er < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) eller kreatininclearance faldertil < 70 ml/min, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Stribild seponeres hos patienter med kreatininclearance, der falder til < 70 ml/min under behandling, medmindre den potentielle fordel ved denne kombination af antiretrovirale stoffer for den individuelle patient anses for at opveje den potentielle risiko ved at fortsætte behandlingen. Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Stribild i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager. Stribild bør seponeres hos patienter med bekræftet kreatininclearance, der falder til < 50 ml/min (da de påkrævede justeringer af dosisintervallet ikke er mulige med denne fastdosis-kombinationstablet) eller med fald i serumphosphat til < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (se pkt. 4.2 og 5.2). Samtidig brug med nefrotoksiske lægemidler Brug af Stribild bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel, f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kaldet aldesleukin) (se pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Stribild og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt. Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxilfumarat med risikofaktorer for renal dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosisbehandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID er) og behandling med flere NSAID er. Hvis Stribild administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis. Behandlingsskift Når patienter, som er dårlige til at metabolisere CYP2B6, skiftes fra et behandlingsregime, der indeholder efavirenz, til Stribild, er der mulighed for en lavere eksponering over for elvitegravir på grund af en langvarig CYP3A-induktion af efavirenz. Det anbefales at overvåge viral load hos disse patienter i løbet af den første måned efter behandlingen skiftes til Stribild. Knogleeffekter I fase 3-studiet GS-US blev knoglemineraltætheden (BMD) vurderet hos en ikkerandomiseret undergruppe med 120 personer (Stribild-gruppe n = 54, gruppe med ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) plus emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) n = 66). Den gennemsnitlige procentvise reduktion fra baseline til uge 144 i lænderyggen og i hoften var sammenlignelig i Stribild-gruppen og i gruppen med ATV/r+FTC/TDF (henholdsvis -1,43 % versus -3,68 % for lænderyg og -2,83 % versus -3,77 % for hofte). I fase 3-studierne GS-US og GS-US opstod der knoglefrakturer hos 27 personer (3,9 %) i Stribild-gruppen, hos 8 personer (2,3 %) i gruppen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) og hos 19 personer (5,4 %) i ATV/r+FTC/TDF-gruppen. I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås mindre reduktioner i BMD i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra baseline var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger. Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse med proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant konsultation foretages. 5

6 Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger. Aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) bør konsulteres. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til de relevante produktresuméer. Stribild bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder tenofovirdisoproxil (som fumarat), lamivudin eller adefovirdipivoxil, der anvendes til behandling af virusinfektion med hepatitis B. Seponering af behandlingen med Stribild hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Stribild, bør monitoreres tæt med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst adskillige måneder efter, behandlingen med Stribild ophører. Påbegyndelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitiseksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation. Leversygdom Sikkerheden og virkningen af Stribild er ukendt hos patienter med signifikant, tilgrundliggende leversygdom. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Tenofovirs, elvitegravirs og cobicistats farmakokinetik er undersøgt hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Stribild er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). En dosisjustering af Stribild er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Laktatacidose Laktatacidose, som regel forbundet med steatosis hepatis, er blevet indberettet i forbindelse med brug af nukleosidanaloger. Blandt de tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatæmi) er godartede fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og abdominalsmerter), uspecifik utilpashed, appetitløshed, vægttab, symptomer i åndedrætsorganer (hurtig og/eller dyb vejrtrækning) eller neurologiske symptomer (herunder motorisk svaghed). Laktatacidose har høj mortalitet og kan forekomme i forbindelse med pancreatitis, leversvigt eller nyresvigt. Laktatacidose indtrådte som regel efter nogle få eller flere måneders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved indgivelse af nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom og steatosis hepatis (herunder visse lægemidler og alkohol). Patienter, som samtidig er inficeret med hepatitis C og behandles med alfa-interferon og ribavirin, kan være udsat for særlig risiko. Patienter med øget risiko bør følges nøje. Lipodystrofi CART er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos hiv-patienter. De langsigtede konsekvenser af disse hændelser er p.t. ikke kendte. Viden om mekanismen er 6

7 ufuldstændig. En hypotese om forbindelsen mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nukleosid-revers transkriptase-hæmmere er blevet opstillet. En højere risiko for lipodystrofi er blevet forbundet med individuelle faktorer, som f.eks. højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer, som f.eks. længere varighed af antiretroviral behandling og associerede metaboliske forstyrrelser. Kliniske studier bør omfatte evaluering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af fastende serumlipider og blodglucose bør overvejes. Lipidændringer bør behandles på klinisk relevant måde (se pkt. 4.8). Tenofovir er strukturelt relateret til nukleosidanaloger, hvorfor risiko for lipodystrofi ikke kan udelukkes. 144-ugers kliniske data fra antiretroviral-naive patienter tyder imidlertid på, at risikoen for lipodystrofi var lavere med tenofovirdisoproxilfumarat end med stavudin ved indgivelse sammen med lamivudin og efavirenz. Mitokondriel dysfunktion Nukleosid- og nukleotidanaloger har vist sig at forårsage varierende grad af skade på mitokondrier in vitro og in vivo. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse hændelser er ofte kortvarige. Nogle sent forekommende neurologiske forstyrrelser er blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning de neurologiske forstyrrelser er kortvarige eller permanente er p.t. ikke kendt. Alle børn, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger in utero, herunder også hiv-negative børn, bør have en klinisk og laboratorisk opfølgning og udredes fuldstændigt med henblik på mulig mitokondriel dysfunktion i tilfælde af relevante tegn eller symptomer. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel. Immunreaktiveringssyndrom Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom) er også rapporteret i tilfælde af immunreaktivering. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Osteonekrose Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge. Ældre Stribild har begrænsede data hos patienter over 65 år. Da ældre patienter har ofterere nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Stribild. Hjælpestoffer Stribild indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. 7

8 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Da Stribild indeholder elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner, som er identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Stribild. Stribild er indiceret som et komplet behandlingsregime til behandling af hiv 1-infektion og må ikke administreres sammen med andre antiretrovirale præparater. Derfor gives der ikke information om lægemiddelinteraktioner med andre antiretrovirale præparater (herunder proteasehæmmere og nonnukleosid-revers transkriptase-hæmmere) (se pkt. 4.4). Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Cobicistat er en kraftig mekanismebaseret CYP3A-hæmmer og et CYP3A-substrat. Cobicistat er også en svag CYP2D6-hæmmer, og den metaboliseres i mindre grad af CYP2D6. De transportstoffer, som cobicistat hæmmer, omfatter P-glykoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 og OATP1B3. Samtidig administration af Stribild og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP3A eller CYP2D6, eller er substrater for P-gp, BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3, kan føre til øgede plasmakoncentrationer af disse præparater, hvilket kunne øge eller forlænge deres terapeutiske virkning og bivirkninger (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3). Samtidig administration af Stribild og lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan reducere clearance af cobicistat og føre til øgede plasmakoncentrationer af cobicistat. Elvitegravir er en moderat inducer og kan have potentiale til at inducere CYP2C9 og/eller inducerbare UGT-enzymer, og i derved reducere plasmakoncentrationen af substrater for disse enzymer. Elvitegravir metaboliseres af CYP3A og i mindre grad af UGT1A1. Lægemidler, der inducerer CYP3A-aktivitet, forventes at øge clearance af elvitegravir, hvilket fører til reducerede plasmakoncentrationer af elvitegravir, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3). Samtidig brug kontraindiceret Samtidig administration af Stribild og nogle lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan føre til øgede plasmakoncentrationer af disse præparater, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige og/eller livstruende reaktioner, såsom perifer vasospasme eller iskæmi (f.eks. dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) eller myopati, herunder rhabdomyolyse (f.eks. simvastatin, lovastatin) eller langvarig eller øget sedering eller respirationsdepression (f.eks. oralt administreret midazolam eller triazolam). Samtidig administration af Stribild og andre lægemidler metaboliseres primært af CYP3A, såsom amiodaron, quinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin og sildenafil mod pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig administration af Stribild og nogle lægemidler, som inducerer CYP3A såsom prikbladet perikum (Hypericum perforatum), rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin kan føre til signifikant reducerede plasmakoncentrationer af cobicistat og elvitegravir, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens (se pkt. 4.3). Samtidig brug anbefales ikke Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Stribild sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler. Brug af Stribild bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kaldet aldesleukin). 8

9 Andre interaktioner Interaktioner mellem Stribild-komponenterne og mulige samtidigt administrerede lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som " ", fald som " ", ingen ændring som " "). De beskrevne interaktioner er baseret på studier udført med Stribild-komponenterne som individuelle stoffer og/eller i kombination, eller de er mulige lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Stribild. Tabel 1: Interaktion mellem Stribilds individuelle komponenter og andre lægemidler Lægemiddel iht. terapeutisk område ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketoconazol (200 mg to gange daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig) 2 Itraconazol 3 Voriconazol 3 Posaconazol 3 Fluconazol Antimykobakterielle lægemidler Rifabutin (150 mg én gang daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min 1 Elvitegravir: AUC: 48 % C min : 67 % C max : Koncentrationer af ketoconazol og/eller cobicistat kan øges ved samtidig administration af Stribild. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af itraconazol, fluconazol og posaconazol kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Koncentrationer af voriconazol kan øges eller reduceres ved samtidig administration af Stribild. Samtidig administration af rifabutin, en kraftig CYP3Ainducer, kan reducere plasmakoncentrationerne af cobicistat og elvitegravir signifikant, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens. Rifabutin: AUC: C min : C max : 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525 % C min : 394 % C max : 384 % Elvitegravir: AUC: 21 % C min : 67 % C max : Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Ved samtidig administration af Stribild bør den maksimale daglige dosis af ketoconazol ikke overskride 200 mg daglig. Der rådes til forsigtighed og klinisk overvågning ved samtidig administration. Der skal udføres klinisk overvågning ved samtidig administration med Stribild. Ved samtidig administration af Stribild bør den maksimale daglige dosis af itraconazol ikke overskride 200 mg daglig. En vurdering af forholdet mellem fordele og risici anbefales for at berettige anvendelsen af voriconazol sammen med Stribild. Samtidig administration af Stribild og rifabutin anbefales ikke. Hvis kombinationen er nødvendig, er den anbefalede dosis rifabutin 150 mg 3 gange ugentligt på faste dage (for eksempel mandag-onsdag-fredag). Det er nødvendigt at udføre øget overvågning for rifabutin-associerede bivirkninger, herunder neutropeni og uveitis på grund af en forventet øget eksponering over for desacetyl-rifabutin. En yderligere dosisreduktion af rifabutin er ikke undersøgt. Det bør overvejes, at en dosis på 150 mg to gange ugentligt måske ikke giver en optimal eksponering over for rifabutin, hvilket i så fald fører til en risiko for resistens over for rifamycin og behandlingssvigt. 9

10 Lægemiddel iht. terapeutisk område HCV-proteasehæmmere Telaprevir (750 mg tre gange dagligt)/ Elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) 4 Boceprevir Makrolidantibiotika Clarithromycin Telithromycin Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min 1 Telaprevir: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : 29 % C max : Cobicistat: AUC: C min : 232 % C max : Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af clarithromycin og/eller cobicistat kan ændres ved samtidig administration af Stribild. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Dosisjustering er ikke nødvendig, når Stribild administreres samtidigt med telaprevir. Samtidig administration med Stribild anbefales ikke. Der kræves ingen dosisjustering af clarithromycin for patienter med normal og let nedsat nyrefunktion (ClCr ml/min). Der anbefales klinisk overvågning for patienter med ClCr < 90 ml/min. For patienter med ClCr < 60 ml/min bør alternative antibakterielle midler overvejes. Klinisk overvågning anbefales ved samtidig administration af Stribild. GLUKOKORTIKOIDER Inhalerede/nasale kortikosteroider Fluticason Koncentrationer af telithromycin og/eller cobicistat kan ændres ved samtidig administration af Stribild. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Samtidig anvendelse af inhaleret eller nasal fluticasonpropionat og Stribild kan øge plasmakoncentrationerne af fluticason, hvilket kan føre til reducerede koncentrationer af serum-cortisol. Der rådes til forsigtighed og klinisk overvågning ved samtidig administration af Stribild. 10

11 Lægemiddel iht. terapeutisk område ANTACIDA Magnesium/aluminiumindeholdende antacidumsuspension (20 ml enkeltdosis)/elvitegravir (50 mg enkeltdosis)/ritonavir (100 mg enkeltdosis) KOSTTILSKUD Multivitamin-tilskud ORALE ANTIDIABETIKA Metformin NARKOTISKE ANALGETIKA Methadon/Elvitegravir/Cobicistat Methadon/ Tenofovirdisoproxilfumarat Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min 1 Elvitegravir (antacidum-suspension efter ± 2 timer): AUC: C min : C max : Elvitegravir (samtidig administration): AUC: 45 % C min : 41 % C max : 47 % Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Cobicistat hæmmer MATE1 reversibelt, og koncentrationer af metformin kan øges ved samtidig administration af Stribild. Methadon: AUC: C min : C max : Cobicistat: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Methadon: AUC: C min : C max : Tenofovir: AUC: C min : C max : Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Elvitegravir plasmakoncentrationer er lavere med antacida på grund af lokal kompleksation i mave-tarmkanalen og ikke på grund af ændringer i gastrisk ph. Det anbefales at separere administrationen af Stribild og antacida med mindst 4 timer. For information om andre syrereducerende stoffer (f.eks. H 2 -receptorantagonister og protonpumpehæmmere), se Studier, der blev udført med andre lægemidler. Da virkningen af kationisk kompleksation af elvitegravir ikke kan udelukkes, når Stribild administreres sammen med multivitamin-tilskud, anbefales det at separere administrationen af Stribild og multivitamin-tilskud med mindst 4 timer. Nøje overvågning af patienten og dosisjustering af metformin anbefales for patienter, som tager Stribild. Ingen dosisjustering af methadon er nødvendig. 11

12 Lægemiddel iht. terapeutisk område Buprenorphin/Naloxon/ Elvitegravir/Cobicistat ORALE ANTIKONCEPTIVA Norgestimat (0,180/0,215 mg én gang daglig)/ethinylestradiol (0,025 mg én gang daglig)/ Elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) 4 Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i 1 AUC, C max, C min Buprenorphin: AUC: 35 % C min : 66 % C max : 12 % Naloxon: AUC: 28 % C max : 28 % Cobicistat: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Norgestimat: AUC: 126 % C min : 167 % C max : 108 % Ethinylestradiol: AUC: 25 % C min : 44 % C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Ingen dosisjustering af buprenorphin/naloxon er nødvendig. Der bør udvises forsigtighed, når Stribild og hormonale antikonceptiva administreres samtidigt. De hormonale antikonceptiva bør indeholde mindst 30 µg ethinylestradiol og indeholde norgestimat som progestagenet, eller patienterne skal anvende en anden sikker kontraceptionsmetode (se pkt. 4.4 og 4.6). De langvarige virkninger af betydeligt øget progesteroneksponering er ukendte. Samtidig administration af Stribild og orale antikonceptiva, der indeholder andre progestagener end norgestimat er ikke undersøgt og bør derfor undgås. ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg enkeltdosis)/cobicistat (150 mg flerdosis) Disopyramid Flecainid Systemisk lidocain Mexiletin Propafenon ANTIHYPERTENSIVA Metoprolol Timolol Digoxin: AUC: C max : 41 % Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af disse antiarytmika kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af betablokkere kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Det anbefales at overvåge digoxinniveauerne, når digoxin kombineres med Stribild. Der rådes til forsigtighed og klinisk overvågning ved samtidig administration af Stribild. Klinisk overvågning anbefales og en dosisreduktion kan være nødvendig ved samtidig administration af disse stoffer og Stribild. 12

13 Lægemiddel iht. terapeutisk område Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil ENDOTHELIN RECEPTORANTAGONISTER Bosentan ANTIKOAGULANTIA Warfarin Dabigatran INHALERET BETA-AGONIST Salmeterol HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE Rosuvastatin (10 mg enkeltdosis)/elvitegravir (150 mg enkeltdosis)/cobicistat (150 mg enkeltdosis) Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i 1 AUC, C max, C min Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af calciumkanalblokkere kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Samtidig administration af Stribild kan føre til nedsat eksponering over for elvitegravir og/eller cobicistat og svigtende terapeutisk virkning samt udvikling af resistens. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af warfarin kan påvirkes ved samtidig administration af Stribild. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af dabigatran kan øges ved samtidig administration af Stribild. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Samtidig administration af Stribild kan føre til øgede plasmakoncentrationer af salmeterol, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige og/eller livstruende reaktioner. Elvitegravir: AUC: C min : C max : Rosuvastatin: AUC: 38 % C min : N/A C max : 89 % Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Klinisk overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales ved samtidig administration af disse lægemidler og Stribild. Alternative endothelin receptorantagonister kan overvejes. Det anbefales at overvåge den internationale normaliserede ratio (INR) ved samtidig administration af Stribild. INR bør stadig overvåges i løbet af de første uger efter behandlingen med Stribild stoppes. Klinisk overvågning anbefales og når dabigatran administreres samtidigt med P-gp-hæmmere. En koagulationstest hjælper med at identificere patienter med en øget blødningsrisiko, der skyldes en øget eksponering over for dabigatran. Samtidig administration af salmeterol og Stribild anbefales ikke. Koncentrationerne af rosuvastatin øges forbigående ved samtidig administration af elvitegravir og cobicistat. Dosismodifikationer er ikke nødvendige ved samtidig administration af rosuvastatin og Stribild. 13

14 Lægemiddel iht. terapeutisk område Atorvastatin Pitavastatin Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i 1 AUC, C max, C min Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af atorvastatin og pitavastatin kan øges ved administration af elvitegravir og cobicistat. Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Samtidig administration af atorvastatin og Stribild anbefales ikke. Hvis anvendelsen af atorvastatin anses for strengt nødvendigt, bør den lavest mulige dosis af atorvastatin administreres med nøje sikkerhedsovervågning. Pravastatin Fluvastatin Lovastatin Simvastatin Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af disse HMG Co-A-reduktasehæmmere forventes at øges forbigående ved administration af elvitegravir og cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. PDE-5-hæmmere metaboliseres primært af CYP3A. Samtidig administration med Stribild kan føre til øgede plasmakoncentrationer af sildenafil og tadalafil, hvilket kan føre til bivirkninger associeret med PDE-5-hæmmeren. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af Stribild og pitavastatin. Dosismodifikationer er ikke nødvendige ved samtidig administration af Stribild. Samtidig administration af Stribild og lovastatin og simvastatin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig administration af Stribild og sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret. Der bør udvises forsigtighed, og en dosisreduktion bør overvejes ved samtidig administration af Stribild og tadalafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension. ANTIDEPRESSIVA Escitalopram Trazodon IMMUNOSUPPRESSIVA Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af trazodon kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Koncentrationer af disse immunosupprimerende midler kan øges ved administration af cobicistat. Til behandling af erektionsproblemer anbefales det, at en enkeltdosis af sildenafil på ikke over 25 mg hver 48. time, vardenafil på ikke over 2,5 mg hver 72. time eller tadalafil på ikke over 10 mg hver 72. time administreres sammen med Stribild. Der anbefales en forsigtig dosistitrering af det antidepressive lægemiddel og overvågning for det antidepressive respons. Der anbefales terapeutisk overvågning ved samtidig administration af Stribild. 14

15 Lægemiddel iht. terapeutisk område SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Oralt administret midazolam Triazolam Zolpidem MIDLER MOD PODAGRA Colchicin Virkning på lægemiddelkoncentrationer Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min 1 Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Midazolam og triazolam metaboliseres primært af CYP3A. Samtidig administration af Stribild kan føre til øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige og/eller livstruende reaktioner. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Stribilds komponenter. Samtidig administration af Stribild kan føre til øgede plasmakoncentrationer af dette lægemiddel. Når data er tilgængelige fra lægemiddelinteraktionsstudier. Disse studier blev udført med ritonavir-boosted elvitegravir. Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges. Dette studie blev udført med Stribild. Anbefaling vedr. samtidig administration af Stribild Samtidig administration af Stribild og oralt administreret midazolam og triazolam er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Med andre sedativa/hypnotika kan en dosisreduktion være nødvendig, og det anbefales at overvåge koncentrationen. Dosisreduktioner af colchicin kan være nødvendigt. Stribild bør ikke administreres sammen med colchicin til patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Studier, der blev udført med andre lægemidler Baseret på lægemiddelinteraktionsstudier udført med Stribild-komponenterne, er der ikke blevet observeret og der forventes heller ikke nogen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner mellem Stribild-komponenterne og de følgende lægemidler: entecavir, famciclovir, famotidin, omeprazol og ribavirin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder / kontraception til mænd og kvinder Anvendelsen af Stribild skal ledsages af anvendelse af effektiv kontraception (se pkt. 4.5). Graviditet Der er ingen eller utilstrækkelige kliniske data fra anvendelse af Stribild til gravide kvinder. Data fra et begrænset antal gravide kvinder (mellem 300 og 1.000) indikerer imidlertid ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat hvad angår graviditet, embryonal/føtal udvikling, fødsel og postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Stribild bør kun anvendes under graviditeten, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko. Amning Det er ukendt, om elvitegravir eller cobicistat udskilles i human mælk. Emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Det er blevet vist i dyreforsøg, at elvitegravir, cobicistat og tenofovir udskilles i mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat på det ammede barn. Stribild bør derfor ikke anvendes under amning. 15

16 For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. Fertilitet Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Stribild på fertilitet. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør dog informeres om, at svimmelhed er blevet indberettet under behandling med Stribild. 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen De hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til Stribild i kliniske studier med behandlingsnaive patienter, var kvalme (16 %) og diarré (12 %) (samlede data fra fase 3-kliniske studier GS-US og GS-US til og med 144 uger). Sikkerhedsprofilen for Stribild hos virologisk supprimerede patienter afledt fra studierne GS-US , GS-US og GS-US er i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Stribild hos behandlingsnaive patienter til og med uge 48. De hyppigst indberettede bivirkninger forbundet med Stribild i kliniske studier med virologisk supprimerede patienter var kvalme (3 % i studie GS-US og 5 % i studie GS-US ) og træthed (6 % i studie GS-US ). Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret sjældne tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse, nyresvigt og proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Stribild (se pkt. 4.4). Laktatacidose, svær hepatomegali med steatose og lipodystrofi er forekommet i forbindelse med tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin (se pkt. 4.4 og 4.8, Beskrivelse af udvalgte bivirkninger). Seponering af behandlingen med Stribild hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). Resumé af bivirkninger i tabelform Stribild bivirkninger fra fase 3-kliniske studierne GS-US og GS-US samt bivirkninger forbundet med behandling med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler er opført i tabel 2, herunder, efter systemorganklasse og højeste observerede frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter alvorlighed. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden ( 1/ til < 1/1.000). Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med Stribild baseret på erfaringer fra fase 3-studier GS-US og GS-US og bivirkninger forbundet med behandling med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler Frekvens Bivirkning Blod og lymfesystem: Almindelig: neutropeni 1 Ikke almindelig: anæmi 1,2 16

17 Frekvens Bivirkning Immunsystemet: Almindelig: allergiske reaktioner 1 Metabolisme og ernæring: Meget almindelig: hypophosphatæmi 1,3 Almindelig: hyperglykæmi 1, hypertriglyceridæmi 1, nedsat appetit Ikke almindelig: hypokaliæmi 1,3 Sjælden: laktatacidose 1,4 Psykiske forstyrrelser: Almindelig: Ikke almindelig: Nervesystemet: Meget almindelig: Mave-tarm-kanalen: Meget almindelig: Almindelig: søvnløshed, unormale drømme selvmordstanker og selvmordsforsøg (hos patienter med en eksisterende anamnese med depression eller en psykisk sygdom), depression hovedpine, svimmelhed diarré, opkastning, kvalme forhøjet amylase herunder forhøjet pancreasamylase 1, forhøjet serum-lipase 1, abdominalsmerter, dyspepsi, forstoppelse, abdominal udspiling 1, flatulens Ikke almindelig: pancreatitis 1,4 Lever og galdeveje: Almindelig: forhøjede aminotransferaser 1, hyperbilirubinæmi 1 Sjælden: steatosis hepatis 1,4, hepatitis 1 Hud og subkutane væv: Meget almindelig: Almindelig: udslæt vesikulobulløst udslæt 1, pustuløst udslæt 1, makulopapuløst udslæt 1, pruritus 1, urticaria 1, misfarvning af huden (øget pigmentering) 1,2 Ikke almindelig: angioødem 1 Knogler, led, muskler og bindevæv: Meget almindelig: forhøjet kreatinkinase 1 Ikke almindelig: rhabdomyolyse 1,3, muskelsvækkelse 1,3 Sjælden: osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) 1,3,5, myopati 1,3 Nyrer og urinveje: Almindelig: forhøjet kreatinin i blodet 4 Ikke almindelig: nyresvigt 4, proksimal renal tubulopati, herunder erhvervet Fanconis syndrome 4, proteinuri Sjælden: akut tubulær nekrose 1, nefritis (herunder akut interstitiel nefritis) 1,5, nefrogen diabetes insipidus 1 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Meget almindelig: asteni 1 Almindelig: smerter 1, træthed Denne bivirkning blev ikke observeret i fase 3-kliniske studier for Stribild, men blev identificeret i kliniske studier eller fra erfaring efter markedsføring for emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler. Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter. Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat, hvis denne tilstand ikke er til stede. Se pkt Beskrivelse af udvalgte bivirkninger for flere detaljer. Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat, blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier af emtricitabin hos voksne, eller i kliniske studier af emtricitabin hos pædiatriske hiv-patienter, eller i randomiserede, kontrollerede kliniske studier eller i programmet for expanded access til tenofovirdisoproxilfumarat. Hyppigheden blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.563) eller tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for expanded access (n = 7.319). 17

18 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Nedsat nyrefunktion Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance imidlertid ikke helt væk, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4). I de 144-ugers kliniske studier med Stribild seponerede 13 (1,9 %) af personerne i Stribild-gruppen (n = 701) og 8 (2,3 %) af personerne i gruppen med ATV/r+FTC/TDF (n = 355) studiemedicinen på grund af nyrebivirkninger. Af disse seponeringer forekom 7 i Stribild-gruppen og 1 i gruppen med ATV/r+FTC/TDF i løbet af de første 48 uger. De observerede typer af nyrebivirkning med Stribild var i overensstemmelse med tidligere erfaring for tenofovirdisoproxilfumarat. Fire (0,6 %) af de personer, der modtog Stribild, udviklede laboratoriefund i overenesstemmelse med proksimal tubulopati, hvilket førte til seponering af Stribild i løbet af de første 48 uger. Ingen yderligere tilfælde med dysfunktion af de proksimale renale tubuli blev rapporteret fra uge 48 til uge 144. To af de fire personer havde nedsat nyrefunktion (dvs. estimeret kreatininclearance på under 70 ml/min) ved baseline. Laboratorieparametrene hos disse 4 personer med bevis for proksimal tubulopati forbedredes uden kliniske konsekvenser ved seponering af Stribild, men normaliseredes ikke helt hos alle personer. Tre (0,8 %) af personerne, der fik ATV/r+FTC/TDF, udviklede laboratoriefund i overensstemmelse med dysfunktion af de proksimale renale tubuli, hvilket førte til seponering af ATV/r+FTC/TDF efter uge 96 (se pkt. 4.4). Cobicistat-komponenten af Stribild har vist sig at reducere den estimerede kreatininclearance på grund af hæmning af den tubulære sekretion af kreatinin, uden at den renale glomerulære funktion påvirkes. I studierne GS-US og GS-US forekom reduktionerne i estimeret kreatininclearance tidligt i behandlingsforløbet med Stribild, hvorefter de stabiliseredes. Den gennemsnitlige ændring i estimeret glomerulær filtrationshastighed (egfr, estimated glomerular filtration rate) via Cockcroft-Gault-metoden efter 144 ugers behandling var -14,0 ± 16,6 ml/min for Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min for EFV/FTC/TDF og -9,8 ± 19,4 ml/min for ATV/r+FTC/TDF. Interaktion med didanosin Stribild må ikke gives sammen med andre antiretrovirale stoffer. I tilfælde af påbegyndelse af Stribild hos patienter, som modtager didanosin eller som seponerer Stribild og ændrer til et behandlingsregime, som inkluderer didanosin, kan der imidlertid være en kort periode, hvor der kan forekomme målelige plasmaniveauer af didanosin og tenofovir. Bemærk i så fald, at samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin ikke anbefales, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering over for didanosin på %, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger. Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Lipider, lipodystrofi og metaboliske abnormiteter CART er blevet forbundet med metaboliske abnormiteter som f.eks. hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se pkt. 4.4). CART er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos hiv-patienter herunder tab af perifert og facialt subkutant fedt, forøget intra-abdominalt og visceralt fedt, hypertrophia mammae og dorsocervikal fedtakkumulering (bøffelnakke) (se pkt. 4.4). Immunreaktiveringssyndrom Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom) er også rapporteret. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4). 18