BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukket tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukket tablet. Ovale, bikonvekse, gule, filmovertrukne tabletter, der er præget "GS XJG" på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Tyverb, i kombination med capecitabine, er indiceret til behandling af patienter med avanceret eller metastatisk brystkræft, hvis tumorer har overekspression af ErbB2 (HER2). Patienterne skal have progredierende sygdom efter tidligere behandling med antracyklin, taxan og trastuzumab. Trastuzumab skal være givet for metastatisk sygdom (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med lapatinib bør kun igangsættes af en læge, der har erfaring i brugen af kræftlægemidler. Tumorer med overekspression af ErbB2 er karakteriseret ved IHC3+, eller IHC2+ og genamplifikation eller gen-amplifikation alene. Gen-amplifikation skal udføres med en nøjagtig og valideret analyse. Lapatinib tages i kombination med capecitabine. Den anbefalede dosis af lapatinib er 1250 mg (fem tabletter) en gang daglig. Den daglige dosis bør ikke opdeles. Lapatinib bør tages enten mindst en time før eller en time efter et måltid. For at undgå variation hos den enkelte patient bør indtagelsen af lapatinib standardiseres i forhold til måltiderne, fx altid før et måltid (se pkt. 4.5 og 5.2 for information om absorption). Glemte doser bør ikke erstattes. Behandlingen genoptages ved næste planlagte dosis (se pkt. 4.9). Den anbefalede dosis af capecitabine er 2000 mg/m 2 /dag fordelt på to doser med 12 timers mellemrum. Behandlingen gives dag 1 til 14 i serier på 21 dage (se pkt. 5.1). Capecitabine bør tages sammen med mad eller inden for 30 minutter efter et måltid. Midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis Kardielle hændelser Behandlingen med lapatinib skal afbrydes hos patienter, der får symptomer associeret med nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (Left ventricular ejection fraction (LVEF)), der ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) svarer 2

3 til eller er større end grad 3, eller hvis patienternes LVEF falder til under institutionens nederste grænse for normalen (se pkt. 4.4). Behandlingen med lapatinib kan genoptages ved reduceret dosis (1000 mg/dag) efter minimum to uger, hvis LVEF igen er normal og patienten er symptomfri. Interstitiel lungesygdom/pneumonitis Behandlingen med lapatinib skal afbrydes hos patienter, der får pulmonale symptomer, der ifølge NCI CTCAE svarer til eller er større end grad 3 (se pkt. 4.4). Anden toksicitet Det bør overvejes at ophøre eller midlertidigt afbryde behandlingen med lapatinib, hvis en patient udvikler toksicitet, der ifølge NCI CTCAE svarer til eller er større end grad 2. Når toksiciteten bedres til grad 1 eller mindre, kan behandlingen med lapatinib genoptages med 1250 mg/dag. Hvis toksiciteten kommer igen, bør behandlingen med lapatinib genoptages med en lavere dosis (1000 mg/dag). Læs produktinformationen for capecitabine for vejledning i midlertidig afbrydelse og om nedsat dosis af capecitabine. Nedsat nyrefunktion Det er ikke nødvendigt med dosisændringer til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved patienter med svært nedsat nyrefunktion, da der ikke er erfaring med lapatinib hos denne population (se pkt. 5.2). Nedsat leverfunktion Behandlingen med lapatinib bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen, og behandlingen bør ikke genoptages hos disse patienter (se pkt. 4.4). Indgift af lapatinib til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed pga. øget optagelse af lægemidlet. Der findes ikke tilstrækkelige data fra patienter med nedsat leverfunktion til at kunne anbefale en bestemt dosisjustering (se pkt. 5.2). Børn Tyverb bør ikke anvendes til børn pga. utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning. Ældre Der er begrænset information om brugen af lapatinib hos patienter på 65 år og ældre. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Der henvises til produktinformationen for capecitabine for relevante kontraindikationer og sikkerhedsinformationer, når lapatinib administreres i kombination med capecitabine. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Lapatinib har været associeret med rapporter om fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed, hvis lapatinib gives til patienter med tilstande, der kan hæmme venstre ventrikels funktion. LVEF skal evalueres hos alle patienter før initiering af behandling med lapatinib for at sikre, at patienten har en baseline-lvef, der ligger inden for institutionens 3

4 normalgrænse. LVEF bør evalueres, så længe der behandles med lapatinib for at sikre, at LVEF ikke falder til et uacceptabelt niveau (se pkt. 4.2). Lapatinib har været associeret med rapporter om pulmonal toksicitet inkl. interstitiel lungesygdom og pneumonitis (se pkt. 4.8). Patienterne bør monitoreres for pulmonal toksicitet (se pkt. 4.2). Levertoksicitet er forekommet ved brug af lapatinib og kan i sjældne tilfælde være fatalt. Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalin fosfatase) bør monitoreres før behandlingen påbegyndes og månedligt derefter, eller som klinisk indiceret. Behandlingen med lapatinib bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen, og behandlingen bør ikke genoptages hos disse patienter. Der skal udvises forsigtighed, hvis lapatinib gives til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Der skal udvises forsigtighed, hvis lapatinib gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Der er rapporteret om diarre inkl. svær diarre ved behandling med lapatinib (se pkt. 4.8). Pro-aktiv behandling af diarre med obstipantia er vigtigt. Svære tilfælde af diarre kan nødvendiggøre indgift af perorale eller intravenøse elektrolytter og væsker, og afbrydelse eller seponering af lapatinibbehandlingen (se pkt. 4.2 midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis anden toksicitet). Samtidig behandling med induktorer af CYP3A4 bør undgås pga. risiko for nedsat optagelse af lapatinib (se pkt. 4.5). Samtidig behandling med stærke inhibitorer af CYP3A4 bør undgås pga. risiko for øget optagelse af lapatinib (se pkt. 4.5). Indtagelse af grapefrugtjuice bør undgås under behandling med lapatinib (se pkt. 4.5). Samtidig indgift af lapatinib med et lægemiddel med et smalt terapeutisk vindue, som er et substrat for CYP3A4 eller CYP2C8, bør undgås (se pkt. 4.5). Samtidig behandling med stoffer, der øger gastrisk ph, bør undgås, idet opløseligheden og absorptionen af lapatinib kan reduceres. (se pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Andre lægemidlers virkning på lapatinib Lapatinib metaboliseres hovedsageligt af CYP3A (se pkt. 5.2). Hos raske frivillige, der fik ketoconazol, en stærk CYP3A4-inhibitor, i en dosis på 200 mg to gange daglig i 7 dage, øgedes den systemiske optagelse af lapatinib (100 mg /dag) med ca. 3,6 gange og halveringstiden øgedes 1,7 gange. Indgift af lapatinib samtidig med stærke inhibitorer af CYP3A4 (fx ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodin) bør undgås. Indgift af lapatinib samtidig med moderate inhibitorer af CYP3A4 bør ske med forsigtighed, og kliniske bivirkninger bør monitoreres omhyggeligt. Hos raske frivillige, der fik carbamazepin, en CYP3A4-induktor, i en dosis på 100 mg to gange daglig i 3 dage og 200 mg to gange daglig i 17 dage, faldt den systemiske optagelse af lapatinib med ca. 72 %. Indgift af lapatinib samtidig med kendte induktorer af CYP3A4 (fx rifampicin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin eller perikum (hypericum perforatum)) bør undgås. 4

5 Lapatinib er et substrat for transportproteinerne Pgp og BCRP. Inhibitorer (ketoconazol, itraconazol, quinidin, verapamil, ciclosporin, erythromycin) og induktorer (rifampin, perikum) af disse proteiner kan ændre optagelsen og/eller fordelingen af lapatinib (se pkt. 5.2). Opløseligheden af lapatinib er ph-afhængig. Samtidig behandling med stoffer, der øger gastrisk ph, bør undgås, idet opløseligheden og absorptionen af lapatinib kan reduceres. Lapatinibs virkning på andre lægemidler Lapatinib hæmmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante koncentrationer. Samtidig administration af lapatinib med lægemidler, der har et smalt terapeutisk vindue, og som er substrater for CYP3A4 (fx cisaprid, pimozid og quinidin) eller CYP2C8 (fx repaglinid) frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2). Hvis lapatinib gives i kombination med paclitaxel (175 mg/m 2 hver 3. uge), kan svær neutropeni indtræffe sammen med diarre. Dette kræver monitorering og tidlig behandling af diarre. Lapatinib hæmmer transportproteinerne Pgp, BCRP og OATP1B1 in vitro. Den kliniske relevans af denne virkning er ikke blevet evalueret. Det kan ikke udelukkes, at lapatinib påvirker farmakokinetikken af substrater for Pgp (fx digoxin), BCRP (fx topotecan) og OATP1B1 (fx rosuvastatin) (se pkt. 5.2). Samtidig administration af lapatinib og capecitabine eller trastuzumab ændrede ikke farmakokinetikken for disse midler (eller metabolitterne af capecitabine) eller lapatinib i betydelig grad. Interaktioner med mad og drikke Lapatinibs biotilgængelighed øges op til fire gange, når det indtages sammen med mad afhængigt af fx fedtindholdet i måltidet (se pkt. 4.2 og 5.2). Grapefrugtjuice kan hæmme CYP3A4 i tarmvæggen og dermed øge biotilgængeligheden af lapatinib. Grapefrugtjuice bør derfor ikke indtages under behandling med lapatinib. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af lapatinib hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Lapatinib bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv antikonception og undgå at blive gravide under behandlingen med lapatinib. Sikker anvendelse af lapatinib under amning er ikke etableret. Det vides ikke, om lapatinib udskilles i modermælken. Der sås en vækstreduktion hos rotteyngel, der fik lapatinib gennem modermælk. Kvinder, der behandles med lapatinib, skal ophøre med amning. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. En negativ påvirkning af sådanne aktiviteter kan ikke forudsiges ud fra lapatinibs farmakologi. Patientens kliniske tilstand og lapatinibs bivirkningsprofil skal tages i betragtning, når patientens evne til at udføre opgaver, der kræver dømmekraft, motoriske eller kognitive færdigheder, skal vurderes. 5

6 4.8 Bivirkninger Sikkerheden ved lapatinib er vurderet som monoterapi eller i kombination med andre kemoterapeutika mod forskellige cancerformer hos patienter, som fik lapatinib i kombination med capecitabine (se pkt. 5.1). De mest almindelige bivirkninger (> 25 %) undervejs i behandlingen med lapatinib plus capecitabine var gastro-intestinale (diarre, kvalme og opkastning) eller dermatologiske (palmo-plantar erytrodysæstesi (PPE) samt udslæt). Forekomsten af PPE var den samme i grupperne med både lapatinib plus capecitabine og capecitabine alene. Diarre var den mest almindelige bivirkning, der gav anledning til ophør med behandlingen, og denne havde den samme forekomst i begge grupper (lapatinib plus capecitabine: 5 %, capecitabine: 3 %). Følgende konvention er anvendt til klassifikation af frekvenserne: Meget almindelig ( 1/10), Almindelig ( 1/100, < 1/10), Ikke almindelig ( 1/1.000, < 1/100), Sjælden ( 1/10.000, < 1/1.000) og Meget sjælden (< 1/10.000), Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Følgende bivirkninger er rapporteret i forbindelse med lapatinib: Hjerte Almindelig Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (se pkt. 4.2 nedsættelse af dosis kardielle hændelser og 4.4) Luftveje, thorax og mediastinum Ikke almindelig Interstitiel lungesygdom/pneumonitis Mave-tarmkanalen Meget almindelig Hud og subkutane væv Meget almindelig Diarre, som kan medføre dehydrering (se pkt midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis anden toksicitet og 4.4). Kvalme Opkastning Udslæt (herunder dermatitis acneiform) (se pkt midlertidig afbrydelse af behandling og nedsættelse af dosis anden toksicitet) Metabolisme og ernæring Meget almindelig Anoreksi Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig Træthed Lever og galdeveje Almindelig Hyperbilirubinæmi, levertotoksicitet Følgende bivirkninger er rapporteret i forbindelse med lapatinib i kombination med capecitabine med en forskel i frekvensen på mere end 5 % sammenlignet med capecitabine alene. Mave-tarmkanalen Meget almindelig Dyspepsi Hud og subkutane væv Meget almindelig Tør hud 6

7 Desuden er følgende bivirkninger blevet associeret med lapatinib i kombination med capecitabine, men sås med samme hyppighed i gruppen, der kun fik capecitabine. Nervesystemet Almindelig Hovedpine Mave-tarmkanalen Meget almindelig Stomatitis, forstoppelse, abdominalsmerter Hud og subkutane væv Meget almindelig Palmo-plantar erytrodysæstesi (PPE) Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig Smerter i ekstremiteterne, rygsmerter Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig Slimhindeinflammation Psykiske forstyrrelser Meget almindelig Søvnløshed Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel Nedsat uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel (Left ventricular ejection fraction (LVEF)) er rapporteret hos ca. 1 % af de patienter, der har fået lapatinib, og var asymptomatisk i mere end 90 % af tilfældene. Reduktion i LVEF kunne ikke genfindes eller blev bedre i mere end 60 % af tilfældene ved ophør af behandlingen med lapatinib. Symptomatisk reduktion i LVEF sås hos ca. 0,1 % af patienter, som alene fik lapatinib. De observerede symptomer omfatter dyspnø, hjertesvigt og palpitationer. Alle hændelser forsvandt med det samme med ophør med lapatinib. LVEF-fald blev rapporteret hos 2,5 % af de patienter, der fik lapatinib i kombination med capecitabine sammenlignet med 1,0 % ved capecitabine alene. Diarre Diarre opstod hos ca. 65 % af de patienter, der blev behandlet med lapatinib i kombination med capecitabine. De fleste tilfælde af diarre var grad 1 eller 2, og medførte ikke afbrydelse af behandlingen med lapatinib. Diarreen kan afhjælpes med pro-aktiv behandling (se pkt. 4.4). Udslæt Udslæt opstod hos ca. 28 % af patienterne, der blev behandlet med lapatinib i kombination med capecitabine. Udslæt var generelt milde og resulterede ikke i afbrydelse af behandlingen med lapatinib. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik antidot til hæmning af EGFR- (ErbB1) og/eller ErbB2- (HER2) tyrosinphosphorylering. Den maksimale orale dosis lapatinib, der er administreret i kliniske forsøg, er 1800 mg en gang daglig. Der har været et tilfælde, hvor en patient tog en overdosis på 3000 mg lapatinib i 10 dage. Patienten fik en grad 3-diarre og kastede op på dag 10. Efter intravenøs hydrering og afbrydelse af behandlingen med lapatinib og letrozol forsvandt symptomerne. Lapatinib udskilles ikke væsentligt via nyrerne og bindes i høj grad til plasmaproteiner. Det kan derfor ikke forventes, at hæmodialyse vil være en effektiv måde at øge udskillelsen af lapatinib. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Proteinkinase-hæmmere, ATC-kode: L01XE07 7

8 Dette lægemiddel har fået en betinget godkendelse. Det betyder, at der afventes yderligere evidens for lægemidlet. Det europæiske lægemiddelagentur (EMEA) vil vurdere ny information om produktet hvert år, og denne produktinformation vil om nødvendigt blive opdateret. Virkningsmekanisme Lapatinib er en 4-anilinoquinazolin-kinase-hæmmer af intracellulær tyrosin-kinase-domæner af både EGFR- (ErbB1) og ErbB2- (HER2) receptorer (anslåede Ki app -værdier på hhv. 3 nm og 13 nm) med en langsom udfasningshastighed fra disse receptorer (halveringstiden er større end eller lig med 300 minutter). Lapatinib hæmmer ErbB-drevet tumorcellevækst in vitro og i forskellige dyremodeller. Den væksthæmmende effekt af lapatinib blev vurderet i trastuzumab-konditionerede cellelinjer. Lapatinib bevarede betydelig aktivitet over for brystcancercellelinjer selekteret for langtidsvækst i trastuzumab-holdigt medium in vitro. Kliniske studier Effekten og sikkerheden ved lapatinib i kombination med capecitabine til brystcancerpatienter med god performance status blev evalueret i et randomiseret fase III-forsøg. Patienter egnede til inklusion havde lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer med overekspression af ErbB2- (HER2-), progredierende efter tidligere behandling, der inkluderede taxan, antracyklin og trastuzumab. LVEF blev evalueret hos alle patienter (vha. ekkokardiogram eller MUGA), før initiering af behandling med lapatinib for at sikre, at baseline-lvef lå inden for institutionens normale grænser. I kliniske forsøg blev LVEF monitoreret med ca. 8 ugers intervaller under behandling med lapatinib for at sikre, det ikke faldt til under institutionens nedre normalgrænse. De fleste fald i LVEF (mere end 60 %) sås i løbet af de første 9 ugers behandling, imidlertid fandtes der begrænsede data på langtidsanvendelse. Patienterne blev randomiseret til enten lapatinib 1250 mg en gang om dagen (kontinuerligt) plus capecitabine (2000 mg/m 2 /døgn på dag 1-14 hver 21. dag) eller til capecitabine alene (2500 mg/m 2 /døgn på dag 1-14 hver 21. dag). Det primære endepunkt var tid til progression (TTP). Evalueringerne blev foretaget af forsøgets investigatorer og af et uafhængigt panel, der var blindet over for behandlingen. Forsøget blev standset på grund af resultaterne af en planlagt interim-analyse, der viste en forbedring i TTP hos de patienter, der fik lapatinib plus capecitabine. I tiden fra interimanalysen og til inklusionen standsede blev der inkluderet yderligere 75 patienter i forsøget. Nedenstående tabel viser investigators analyse af data på det tidspunkt, hvor inklusionen standsede. Investigators vurdering Lapatinib (1250 mg/dag) + capecitabine (2000 mg/ m 2 /dag) Capecitabine (2500 mg/ m 2 /dag) (N = 198) (N = 201) Antal TTP-forekomster Median TTP, uger 23,9 18,3 Hazard Ratio 0,72 (95 % CI) (0,56; 0,92) p-værdi 0,008 Den uafhængige vurdering af data viste også, at når lapatinib blev givet sammen med capecitabine, blev tiden til progression øget signifikant (hazard ratio 0,57 [95 % CI 0,43; 0,77] p = 0,0001) sammenlignet med capecitabine alene. Nedenstående tabel viser en opdateret analyse af de samlede overlevelsesdata frem til den 28. september

9 Lapatinib (1250 mg/dag) + capecitabine (2000 mg/ m 2 /dag) Capecitabine (2500 mg/ m 2 /dag) (N = 207) (N = 201) Antal døde Medianoverlevelse, uger 74,0 65,9 Hazard Ratio 0,9 (95 % CI) (0,71; 1,12) p-værdi 0,3 I kombinationsgruppen var der 4 tilfælde (2 %) af progression i centralnervesystemet sammenlignet med 13 tilfælde (6 %) af progression i gruppen med capecitabine alene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Den absolutte biotilgængelighed af lapatinib efter oral administration er ukendt, men den er ufuldstændig og variabel (ca. 70 % variationskoefficient i AUC). Der forekommer serumkoncentrationer efter en median forsinkelse (lag time) på 0,25 timer (interval 0 1,5 timer). Maksimal lapatinibkoncentration i plasma (C max ) opnås ca. fire timer efter administration. En daglig dosering på 1250 mg medfører geometriske middel-(variationskoefficient) C max -værdier ved steady state på 2,43 (76 %) µg/ml og AUC-værdier på 36,2 (79 %) µg*time/ml. Systemisk eksponering for lapatinib øges, når lapatinib indtages sammen med mad. AUC-værdierne for lapatinib var ca. 3 og 4 gange højere (C max ca. 2,5 og 3 gange højere), når lapatinib blev administreret sammen med henholdsvis et måltid med lavt fedtindhold (5 % fedt [500 kalorier]) og et måltid med højt fedtindhold (50 % fedt [1000 kalorier]). Lapatinib er stærkt bundet (mere end 99 %) til albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. In vitro-forsøg indikerer, at lapatinib er et substrat for transportørerne BCRP (ABCG1) og p-glykoprotein (ABCB1). Lapatinib er også in vitro fundet at hæmme disse effluxtransportører samt leveroptagelsestransportøren OATP 1B1 ved klinisk relevante koncentrationer (IC 50 -værdier svarede til 2,3 µg/ml). Den kliniske signifikans ved disse virkninger på farmakokinetikken af andre lægemidler eller den farmakologiske aktivitet ved andre kræftlægemidler kendes ikke. Lapatinib gennemgår omfattende metabolisme, primært via CYP3A4 og CYP3A5 med mindre bidrag fra CYP2C19 og CYP2C8, til en række oxiderede metabolitter, hvor ingen af dem udgør mere end 14 % af den dosis, der fandtes i fæces eller 10 % af lapatinib-koncentrationen i plasma. Lapatinib hæmmer CYP3A (Ki 0,6-2,3 µg/ml) og CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro ved klinisk relevante koncentrationer. Lapatinib hæmmede ikke i signifikant grad følgende enzymer i humane levermikrosomer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 eller UGT-enzymer (in vitro-ic 50 - værdierne var højere end eller lig med 6,9 µg/ml). Halveringstiden af lapatinib målt efter enkeltdoser forlænges med stigende dosis. Men daglig dosis af lapatinib resulterer i steady state i løbet af 6-7 dage, hvilket indikerer en effektiv halveringstid på 24 timer. Lapatinib udskilles overvejende gennem metabolisering af CYP3A4/5. Der kan også ske udskillelse med galden. Den primære udskillelsesvej for lapatinib og dets metabolitter er med fæces. Fund af lapatinib i fæces udgør median 27 % (interval 3-67 %) af en peroral dosis. Mindre end 2 % af den indgivne perorale dosis (som lapatinib og metabolitter) blev udskilt med urinen. Farmakokinetikken for lapatinib er ikke undersøgt specifikt for patienter med nedsat nyrefunktion eller patienter, der får hæmodialyse. Eksisterende data tyder på, at det ikke er nødvendigt med dosisændringer til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion. 9

10 Farmakokinetikken for lapatinib blev undersøgt hos forsøgspersoner med moderat (n = 8) eller svært (n = 4) nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på hhv. 7-9 eller højere end 9) og hos 8 raske kontrolpersoner. Systemisk optagelse (AUC) af lapatinib efter en enkelt 100 mg dosis øgedes hhv. ca. 56 % og 85 % hos forsøgspersoner med moderat og svært nedsat leverfunktion. Indgift af lapatinib til patienter med nedsat leverfunktion bør ske med forsigtighed (se pkt. 4.2 og 4.4). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Lapatinib blev undersøgt hos gravide rotter og kaniner, der fik orale doser på 30, 60 og 120 mg/kg/døgn. Der sås ingen teratogen effekt. Men der var mindre anomalier (venstresidig umbilicusarterie, cervikalt ribben og tidlig knogledannelse) hos rotter ved 60 mg/kg/døgn (4 gange den forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Hos kaniner er lapatinib blevet forbundet med toksicitet hos moderen ved 60 og 120 mg/kg/døgn (hhv. 8 % og 23 % af den forventede, kliniske optagelse hos mennesker) og aborter ved 120 mg/kg/døgn. Ved 60 mg/dag sås lavere fostervægt og mindre skeletvariationer. Ved udviklingsforsøg med rotter før og efter fødslen sås et fald i overlevelse hos afkommet mellem fødsel og dag 21 efter doser på 60 mg/kg/døgn eller højere (5 gange den forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Den højeste dosis uden effekt i dette forsøg var 20 mg/kg/døgn. Der var ingen virkning på gonadefunktion hos han- eller hunrotter, parring eller fertilitet ved doser på op til 120 mg/kg/døgn (hunrotter) og op til 180 mg/kg/døgn (hanrotter) (hhv. 8 og 3 gange den forventede, kliniske optagelse hos mennesker). Virkningen på human fertilitet er ukendt. Lapatinib var ikke klastogent eller mutagent i en række analyser inkl. kromosomafvigelser hos kinesiske hamstre, Ames test, kromosomafvigelser i humane lymfocytter og in vivokromosomafvigelser i knoglemarv hos rotter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Tabletkerne Mikrokrystallinsk cellulose Povidon (K30) Natriumstivelsesglycolat (type A) Magnesiumstearat Tabletovertræk Hypromellose Titandioxid (E171) Macrogol 400 Polysorbat 80 Jernoxid, gul (E172) Jernoxid, rød (E172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 30 C. 10

11 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Hver pakning med Tyverb indeholder 70 tabletter. Tabletterne er pakket i blisterpakninger (polyamid/ aluminium/polyvinylchorid/aluminium) a 10 stk. Hver blisterkort er perforeret på midten og kan deles i daglige doser med 5 tabletter. Multipakninger indeholder 140 filmovertrukne tabletter. Multipakningen består af 2 pakninger, der hver indeholder 70 tabletter og er pakket i en stor ydre emballage. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på det europæiske lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 11

12 BILAG II A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 12

13 A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Glaxo Operations UK Limited Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DG Storbritannien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. ANDRE BETINGELSER Lægemiddelovervågningssystem Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at lægemiddelovervågningssystemet, som beskrevet i version 3 af Modul af ansøgningen om markedsføringstilladelsen, er på plads og fungerer før markedsføring, og så længe produktet er markedsført. Risikohåndteringsplan Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at udføre de studier og yderligere lægemiddelovervågningsaktiviteter, der er beskrevet i lægemiddelovervågningsplanen, som aftalt i version 4a af Risikohåndteringsplanen (RMP) anført i Modul i ansøgningen om markedsføringstilladelsen, og i efterfølgende CHMP-krav til opdateringer af RMP. Som angivet i CHMP's retningslinjer for risikohåndteringssystemer i forbindelse med humane lægemidler, skal den opdaterede RMP indsendes samtidig med den næste periodiske sikkerhedopdatering (Periodic Safety Update Report, PSUR). Yderligere skal der indsendes en opdateret RMP: når der modtages ny information, der kan have indflydelse på nuværende sikkerhedsspecifikation, lægemiddelovervågningsplan eller risikominimeringsaktiviteter. inden for 60 dage efter en vigtig milepæl er nået (lægemiddelovervågning eller risikominimering) efter anmodning fra EMEA 13

14 C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for en fastsat tidsramme afslutte sine undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af disse undersøgelser vil danne grundlaget for den årlige revurdering af risk/benefit-forholdet. Kliniske aspekter 1. At udføre og indsende opdaterede analyser for overlevelsesdata fra forsøg EGF Tidspunkt for data cut-off er august 2008, og resultaterne fra analyserne skal indsendes i december At udføre et randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-forsøg for at undersøge forekomsten af hjernemetastaser ved tidspunktet for recidiv hos personer i behandling med lapatinib sammenlignet med en passende kontrolgruppe i behandling med trastuzumab. Forsøgets protokol skal afsluttes og indsendes til EMEA i juli Den endelige forsøgsrapport skal indsendes i maj

15 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 15

16 A. ETIKETTERING 16

17 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON (ENKELT 14-DAGS-PAKNING) 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter lapatinib 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE 70 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 17

18 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Tyverb 250 mg 18

19 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON (28-DAGS-MULTIPAKNING) 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter lapatinib 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE 140 filmovertrukne tabletter Multipakning bestående af 2 pakninger, der hver indeholder 70 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 19

20 Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Tyverb 250 mg 20

21 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON (14-DAGS-PAKNING, DEL AF 28-DAGS-MULTIPAKNING) 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter lapatinib 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE 70 filmovertrukne tabletter Del af multipakning, der ikke sælges separat 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 21

22 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Tyverb 250 mg 22

23 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT BLISTERKORT 1. LÆGEMIDLETS NAVN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter lapatinib 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET 23

24 B. INDLÆGSSEDDEL 24

25 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN Tyverb 250 mg filmovertrukne tabletter Lapatinib Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Tyverb til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Tyverbs virkning og hvad du skal bruge det til 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Tyverb 3. Sådan skal du tage Tyverb 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevarer du Tyverb 6. Yderligere oplysninger 1. TYVERBS VIRKNING OG HVAD DU SKAL BRUGE DET TIL Tyverb bruges til at behandle visse former for brystkræft. Det kan stoppe eller nedsætte farten på kræftcellers vækst, eller det kan slå kræftcellerne ihjel. Mens du tager Tyverb, vil du også tage en anden slags medicin mod kræft. Denne medicin indeholder det aktive stof capecitabine. Indlægssedlen for capecitabine indeholder information om capecitabine. Spørg din læge, hvis du vil vide mere om dette lægemiddel. 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE TYVERB Tag ikke Tyverb - hvis du er overfølsom (allergisk) over for lapatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Tyverb Vær ekstra forsigtig med at tage Tyverb: Din læge vil foretage undersøgelser for at tjekke, om dit hjerte fungerer, som det skal før og under din behandling med Tyverb. - Hvis du har problemer med hjertet, skal du fortælle det til lægen, inden du begynder behandling med Tyverb Inden behandling med Tyverb, skal du fortælle lægen - om du har leverproblemer - om du har nyreproblemer Før og under behandlingen med Tyverb vil din læge foretage prøver for at tjekke, om din lever fungerer, som den skal. - Fortæl det til din læge, hvis noget af dette gælder for dig. 25

26 Brug af anden medicin Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du bruger, eller for nyligt har brugt, noget af den følgende medicin. Noget medicin kan påvirke virkningen af Tyverb, og Tyverb kan påvirke virkningen af denne medicin. Det gælder for medicin i de følgende grupper: - erythromycin, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutin, rifampicin, telithromycin medicin, der bruges til at behandle infektioner - ciclosporin medicin, der bruges til at undertrykke immunforsvaret, fx efter organtransplantation - ritonavir, saquinavir medicin, der bruges til at behandle hiv - phenytoin, carbamazepin medicin, der bruges til at behandle krampeanfald - cisaprid medicin, der bruges til at behandle visse problemer i fordøjelsessystemet - pimozid medicin, der bruges til at behandle visse psykiske lidelser - quinidin, digoxin medicin, der bruges til at behandle visse hjertelidelser - repaglinid medicin, der bruges til at behandle diabetes - verapamil medicin, der bruges til at behandlet for højt blodtryk eller hjertekrampe - nefazodon medicin, der bruges til at behandle depression - perikum et urteekstrakt, der bruges til at behandle depression - topotecan, paclitaxel medicin, der bruges til at behandle visse former for kræft - rosuvastatin medicin, der bruges til at behandle et højt kolesteroltal - medicin, der nedsætter mavesyren (bruges til at behandle mavesår eller fordøjelsesbesvær) - Fortæl det til din læge, hvis du bruger, eller for nyligt har brugt, noget af denne medicin. Din læge vil gennemgå den medicin, som du på nuværende tidspunkt får, for at sikre, at du ikke tager noget, som ikke kan tages samtidig med Tyverb. Din læge vil informere dig om, hvorvidt et andet alternativ skal bruges. Brug af Tyverb sammen med mad og drikke Tyverb påvirkes af indtag sammen med mad. Du skal tage Tyverb enten mindst en time før eller mindst en time efter et måltid. Det er vigtigt, at du tager tabletterne på samme tid i forhold til måltiderne hver dag. Tag fx altid tabletterne en time før din morgenmad. Du bør ikke drikke grapefrugtjuice, mens du er i behandling med Tyverb. Graviditet og amning Virkningen af Tyverb under graviditet kendes ikke. Du bør ikke bruge Tyverb, mens du er gravid, medmindre din læge specifikt anbefaler det. - Hvis du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du fortælle det til din læge - Brug sikker prævention for at undgå at blive gravid, mens du er i behandling med Tyverb - Hvis du bliver gravid, mens du er i behandling med Tyverb, skal du fortælle det til din læge Det vides ikke, om Tyverb går over i modermælken. Du må ikke amme, mens du er i behandling med Tyverb. - Hvis du ammer, eller planlægger amning, skal du fortælle det til din læge Spørg lægen eller apoteket inden du begynder behandling med Tyverb, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på. Trafik- og arbejdssikkerhed Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på din evne til at køre eller bruge maskiner. Det er dit ansvar at beslutte, om du er i stand til at køre eller udføre andre opgaver, der kræver øget koncentration. På grund af de mulige bivirkninger ved Tyverb kan din evne til at køre eller bruge maskiner være påvirket. En beskrivelse af disse bivirkninger findes under punktet Bivirkninger. 26

27 Læs hele denne indlægsseddel. Spørg din læge, sygeplejersken eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på. 3. SÅDAN SKAL DU TAGE TYVERB Tag altid Tyverb nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket. - Den anbefalede dosis er fem tabletter daglig. Fem tabletter giver dig en samlet dosis på 1250 mg per dag. - Synk de fem tabletter hele, en efter en, sammen med vand på samme tidspunkt hver dag. - Du skal tage Tyverb enten mindst en time før eller mindst en time efter et måltid. Det er vigtigt, at du tager tabletterne på samme tid hver dag i forhold til måltiderne, fx altid en time før din morgenmad. - Afhængigt af hvordan du reagerer på behandlingen, vil din læge måske nedsætte din dosis eller midlertidigt stoppe behandlingen. - Før og under behandlingen med Tyverb vil din læge tage blodprøver for at tjekke din leverfunktion. - Du kommer til at tage et andet lægemiddel med det aktive stof capecitabine, mens du er i behandling med Tyverb. Din læge vil vejlede dig om, hvor meget capecitabine du skal tage, hvornår du skal tage det og hvor ofte. Hvis du har taget for meget Tyverb Kontakt lægen eller apoteket med det samme. Vis pakken, hvis det er muligt. Hvis du har glemt at tage Tyverb Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Tag næste dosis som planlagt. 4. BIVIRKNINGER Tyverb kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Meget almindelige bivirkninger (Disse kan påvirke mere end 1 ud af 10 patienter i behandling med Tyverb i kombination med capecitabine). - Diarre (som kan dehydrere dig) - Tal med lægen, hvis du får diarre Andre meget almindelige bivirkninger omfatter: - Appetitløshed - Kvalme - Opkastning - Udslæt - Træthed - Fordøjelsesbesvær - Forstoppelse - Mundsmerter/mundsår - Mavesmerter - Søvnbesvær - Rygsmerter - Smerter i hænder og fødder - Tør hud 27

28 - En hudreaktion på håndfladerne eller fodsålerne (herunder prikken, følelsesløshed, smerter, hævelse og rødme) - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre eller alvorlig. Almindelige bivirkninger (Disse kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter i behandling med Tyverb i kombination med capecitabine). - En påvirkning af måden dit hjerte fungerer på I de fleste tilfælde vil påvirkningen af din hjertefunktion ikke have nogen symptomer. Hvis du oplever symptomer associeret med denne bivirkning vil det sandsynligvis være i form af uregelmæssig hjertebanken og åndenød. - Leverproblemer, som kan medføre kløe, at dine øjne og din hud bliver gul (gulsot), mørkfarvning af urinen, smerter eller ubehag i den højre side af den øverste maveregion. - Fortæl det til lægen, hvis du får nogen af disse symptomer. Andre almindelige bivirkninger omfatter: - Hovedpine - Tal med lægen eller apoteket, hvis denne bivirkning bliver alvorlig eller generende. Ikke almindelige bivirkninger (Disse kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter i behandling med Tyverb i kombination med capecitabine). - lægemiddelinduceret lungebetændelse, som kan medføre åndenød og hoste - Fortæl det til lægen med det samme, hvis du får nogen af disse symptomer. Andre ikke almindelige bivirkninger omfatter: - resultater af blodprøver, som viser ændringer i leverfunktionen (oftest milde og forbigående) Hvis du får andre bivirkninger - Tal med lægen eller apoteket, hvis du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. SÅDAN OPBEVARER DU TYVERB Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Tyverb efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og kartonen. Må ikke opbevares over 30 C. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER Tyverb indeholder 28

29 Det aktive stof i Tyverb er lapatinibditosylatmonohydrat. Hver filmovertrukket tablet indeholder lapatinibditosylatmonohydrat svarende til 250 mg lapatinib. De øvrige indholdsstoffer er: - Mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K30), natriumstivelsesglycolat (Type A), magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (E171), macrogol 400, polysorbat 80, jernoxid gul (E172) og jernoxid rød (E172). Tyverbs udseende og pakningsstørrelse Tyverb er ovale, bikonvekse, gule, filmovertrukne tabletter, der er præget "GS XJG" på den ene side. Hver pakning med Tyverb indeholder 70 tabletter. Tabletterne er pakket i blisterpakninger med aluminiumsfolie a 10 stk. Hver blisterpakning er perforeret på midten og kan deles i daglige doser med 5 tabletter. Tyverb fås også i en multipakning med 140 tabletter. Multipakningen består af 2 pakninger, der hver indeholder 70 tabletter. Det er ikke nødvendigvis alle pakningsstørrelser, der er på markedet. Indehaveren af markedsføringstilladelsen Glaxo Group Ltd, Berkley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK. Fremstiller Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Oparations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG 12 0DJ, UK. 29

30 Hvis du vil have yderligere oplysninger om Tyverb, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: info@glaxosmithkline.dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0) produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) diam@gsk.com Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: (0) Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0) at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z.o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: (0) medical.x.si@gsk.com Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: (0) recepcia.sk@gsk.com 30

31 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0) Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: lv-epasts@gsk.com Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: (0) Finland.tuoteinfo@gsk.com Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) info.produkt@gsk.com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0) customercontactuk@gsk.com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: info.lt@gsk.com Denne indlægsseddel blev senest godkendt Dette lægemiddel har fået en betinget godkendelse. Det betyder, at der vil komme yderligere information om dette lægemiddel. Det europæiske lægemiddelagentur (EMEA) vil hvert år vurdere ny information om lægemidlet, og opdatere denne indlægsseddel, hvis det viser sig nødvendigt. Du kan finde yderligere information om Tyverb på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 31