BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tabletter. Ovale tabletter i to lag, et rødt og et hvidt. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af essentiel hypertension. I fastdosiskombinationen er BolusacPlus (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochlorthiazid) indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene, tages Bolusac- Plus én gang daglig med væske, med eller uden mad. Individuel dosis titrering med hver af de to komponenter anbefales, før der skiftes til den faste dosiskombination. Hvis det er klinisk tilpassende kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes BolusacPlus 40/12,5 mg kan gives til de patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Bolusac 40 mg BolusacPlus 80/12,5 mg kan gives til de patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Bolusac 80 mg. Nyreinsufficiens: Periodisk monitorering af nyrefunktionen tilrådes (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Leverinsufficiens: Hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion bør dosis ikke overskride BolusacPlus 40/12,5 mg én gang daglig. BolusacPlus må ikke gives til patienter med svær nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Ældre. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Børn og Unge. Der findes ingen data på sikkerhed og effekt af BolusacPlus hos børn og unge op til 18 år. 2

3 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for blot et af de aktive indholdsstoffer eller over for blot et af hjælpestofferne (jf. 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer) Overfølsomhed over for andre sufonamidafledte stoffer (hydrochlorthiazin er et sulfonamidafledt lægemiddel) Andet og tredje trimester af graviditeten og amning (jf. 4.6, Graviditet og amning) Galdeophobning i galdegange og galdeobstruktion Svær leverinsufficiens Svær nyreinsufficiens (kreatinin-clearance < 30 ml/min) Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Leverinsufficiens: BolusacPlus bør ikke gives til patienter med cholestase, biliære obstruktive sygdomme eller svær leverinsufficiens (jf. 4.3 Kontraindikationer), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Sådanne patienter kan forventes at have nedsat hepatisk clearance for telmisartan. Desuden skal BolusacPlus anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, idet små forskydninger i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk coma. Der findes ingen klinisk erfaring med BolusacPlus til patienter med leverinsufficiens. Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Nyreinsufficiens og nyretransplantation: BolusacPlus må ikke anvendes til patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min. (jf. 4.3 Kontraindikationer). Der er ingen erfaring med anvendelse af BolusacPlus til patienter, der for nylig har fået foretaget en nyretransplantation. Erfaringer med BolusacPlus er begrænsede hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens, og derfor anbefales periodisk kontrol af serumværdierne af kalium, kreatinin og urinsyre. Thiazid-associeret azotæmi kan forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion. Intravaskulær volumendepletering: Symptomatisk hypotension, specielt efter første dosis, kan forekomme hos patienter, som er volumen- og/eller natriumdepleterede pga. kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres før administration af Bolusac- Plus. Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af reninangiotensinaldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med svær kongestiv hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med andre lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyreinsufficiens. Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved inhibering af reninangiotensinsystemet. Derfor anbefales brug af Bolusac- Plus ikke. Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved andre vasodilatatorer bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, som lider af aorta- eller mitralstenose, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Metaboliske og endokrine virkninger: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetikere kan det være nødvendigt med dosisjusteringer af insulin eller perorale antidiabetika. En latent diabetes mellitus kan manifestere sig ved thiazidbehandling. 3

4 Stigning i kolesterol- og triglyceridniveauer er blevet forbundet med thiaziddiuretikabehandling; der er dog kun rapporteret om minimale eller ingen effekt ved den dosis (12,5 mg), som findes i Bolusac- Plus. Hyperurikæmi kan forekomme eller gigt kan udløses hos nogle patienter, der er i thiazidbehandling. Forstyrrelser i elektrolytbalancen: Som hos andre patienter i behandling med diuretika skal der periodisk foretages bestemmelse af serumelektrolytter med passende intervaller. Thiazider, inkl. hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelse i væske- eller elektrolytbalancen (inkl. hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Advarselstegn påvæske- eller elektrolytforstyrrelser er mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, uro, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale problemer i form af kvalme og opkastning (jf. afsnit 4.8 Bivirkninger). - Hypokaliæmi Skønt hypokaliæmi kan fremkomme ved anvendelse af thiaziddiuretika, så kan samtidig behandling med telmisartan reducere en diuretisk induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, hos patienter med kraftig diurese, hos patienter med utilstrækkeligt oralt indtag af elektrolytter samt hos patienter, som samtidig får kortikosteroider eller ACTH (jf. også afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). - Hyperkaliæmi Modsat kan hyperkaliæmi optræde pga. den antagonistiske påvirkning af angiotensin II (AT 1 )- receptorer som telmisartan-delen af BolusacPlus udøver. Skønt klinisk signifikant hyperkaliæmi ikke er dokumenteret med BolusacPlus, så inkluderer risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi: nyreinsufficiens og/eller hjertesvigt samt diabetes mellitus. Kaliumbesparende diuretika, kaliumsupplementer eller kaliumholdige saltsubstitutter skal indgives med forsigtighed sammen med BolusacPlus (jf. 4.5, Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). - Hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose Der er ikke bevis på, at BolusacPlus reducerer eller forhindrer diuretika-induceret hyponatræmi. Kloridunderskud er sædvanligvis ringe og kræver normalt ingen behandling. - Hyperkalcæmi Thiaziderne kan reducere udskillelsen af kalcium i urinen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium uden tilstedeværelse af kendte sygdomme i kalciumstofskiftet. Tydelig hyperkalcæmi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider skal seponeres, før udførelse af undersøgelser vedrørende paratyroidfunktionen. - Hypomagnesiæmi Det har vist sig, at thiazider øger magnesiumudskillelsen i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesiæmi (jf. også afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). Sorbitol: Den anbefalede døgndosis af BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter indeholder 169 mg sorbitol. BolusacPlus er derfor uegnet til patienter med arvelig fruktoseintolerance. Etniske forskelle: Som ved alle andre angiotensin-antagonister synes telmisartan at være mindre effektivt til nedsættelse af blodtrykket hos personer af den negroide race end hos ikke-negroide personer, muligvis pga. højere forekomster af lavt renin hos hypertensive i den negroide population. Andet: Som ved andre antihypertensiva kan en for voldsom reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieeinfarkt eller stroke. 4

5 Generelt: Hypersensitivitetsreaktioner over for hydrochlorthiazider kan ses hos patienter med eller uden en anamnese med allergi eller bronkial astma, men de er mere sandsynlige hos patienter med en sådan anamnese. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved anvendelsen af thiaziddiuretika. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Litium: Der har været rapporteret om reversible stigninger i serum-litiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig behandling med litium og ACE-hæmmere. Ganske få tilfælde har også været rapporteret med angiotensin-ii-receptorantagonister. Desuden reduceres den renale clearance af litium ved behandling med thiazider, og som en konsekvens heraf kan risikoen for litiumtoksicitet blive øget med BolusacPlus. Samtidig administration af litium og BolusacPlus skal kun tillades samtidig ved nøje medicinsk supervision, og skal derfor ikke anbefales. Hvis denne kombination bliver nødvendig tilrådes monitorering af serumlithiumniveauet ved samtidig brug. Lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, G-penicillin, salicylsyre og derivater): Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen tilrådes monitorering af kalium-plasma-niveauet. Disse lægemidler kan forøge virkningen af hydrochlortiazid på serumkalium (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Lægemidler, som kan øge kaliumniveauet eller påføre hyperkaliæmi (fx ACE-hæmmere, kaliumsparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, ciclosporin eller andre lægemidler, fx heparinnatrium): Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartankombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasma-niveauet. På baggrund af erfaringer med brugen af andre lægemidler, som svækker renin-angiotensin-systemet, så kan samtidig brug af ovennævnte produkter føre til stigning i serum-kalium (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Lægemidler, som påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Det anbefales at udføre periodisk monitorering af serumkalium og EKG ved samtidig administration af BolusacPlus og lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (fx digitalisglykosider, antiarrytmika) og følgende torsades de pointes - inducerende lægemidler (som omfatter visse antiarrytmika), hvor hypokaliæmi er en prædisponerende faktor for torsades de pointes. - klasse 1a-antiarrytmika, (fx chinidin, hydrochinidin, disopyramid) - klasse 3-antiarrytmika, (fx amiodaron, sotalol, doftilid, ibutilid) - visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperzin, cyamenma zin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) andre (fx bepridil, ciasprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV) Digitalisglykosider: Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi favoriserer forekomsten af digitalis-induceret hjertearrytmi (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Andre antihypertensiva: Telmisartan kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensiva. Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva: potensering af ortostatisk hypotension kan forekomme. Baclofen, amifostin: potensering af antihypertensiv virkning kan forekomme. Antidiabetika (perorale midler og insuliner): det kan være nødvendigt med dosisjustering af antidiabetika (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen); Metformin: Metformin skal bruges med forsigtighed: risiko for lactacidosis forårsaget af et muligt funktionelt nyresvigt sammenkædet med hydrochlorthiazid. 5

6 Cholestyramin og colestipolresiner: absorption af hydrochlorthiazid svækkes, når der er anioniske substitutionsresiner; NSAID: indgift af NSAID kan hos nogle patienter reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika; Hos ældre patienter og patienter som er dehydrerede er der en risiko for akut nyresvigt, derfor er monitorering af nyrefunktionen ved initiering af behandling tilrådeligt. Pressor-aminer (fx noradrenalin): virkningen af pressor-aminer kan være nedsat. Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin): virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid; Lægemidler, der anvendes til gigtbehandling (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol): dosisjustering af urikosurisk middel kan være nødvendig, idet hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. Øgning af dosis af probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig indgift af thiazid kan øge forekomsten af hypersensitivitetsreaktioner ved allopurinol. Kalciumsalte: thiazidduretika kan øge serumkalciumniveauet pga. den faldende ekskretion. Hvis der gives kalciumsupplement, skal serumkalcium monitoreres og kalciumdoseringen justeres herefter; Betablokkere og diazoxid: Den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid kan øges af thiazider. Anticholinergika (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazid-typen ved øgning af den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Amantadin: thiazider man øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin. Cytotoksiske lægemidler (fx cyclophosphamid, methotrexat): Thiazider kan formindske udskillelsen over nyrerne af cytotoksiske lægemidler og forstærke deres myelosuppressive virkning. 4.6 Graviditet og amning Graviditet (jf. 4.3, Kontraindikationer): Der er ingen adekvate data vedrørende brug af BolusacPlus til gravide kvinder. Dyrestudier indikerer ikke teratogen effekt, men har vist føtotoksicitet. Som en sikkerhedsforanstaltning bør BolusacPlus derfor fortrinsvis ikke bruges under første trimester af graviditeten. Et skift til et passende alternativ bør gennemføres forud for en planlagt graviditet. I andet og tredje trimester kan stoffer, som virker direkte på reninangiotensinsystemet, forårsage skade og eventuelt fosterdød, derfor er BolusacPlus kontraindiceret i andet og tredje trimester af graviditeten. Hvis graviditet konstateres, bør behandlingen med BolusacPlus afbrydes hurtigst muligt. Thiazider krydser placentabarrieren og kan ses i navlestrengsblod. De kan forårsage elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, som er set hos voksne. Der er rapporteret om tilfælde af neonatal trombocytopeni og af gulsot hos fostret og den nyfødte, hvor moderen har været i behandling med thiazider. Amning (jf. 4.3, Kontraindikationer): BolusacPlus er kontraindiceret ved amning, da det ikke vides, om telmisartan udskilles i modermælken. Thiazider ses i modermælken og kan hæmme mælkedannelsen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke udført undersøgelser vedrørende indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Ved kørsel af befordringsmiddel eller betjening af maskiner bør man dog være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling kan forekomme lejlighedsvis svimmelhed eller døsighed. 6

7 4.8 Bivirkninger Fast dosis kombination Den totale incidens af bivirkninger rapporteret ved brug af BolusacPlus var sammenlignelig med dem rapporteret ved brug af telmisartan alene i randomiserede, kontrollerede forsøg involverende 1471 patienter randomiseret til telmisartan plus hydrochlorthiazid (835) eller telmisartan alene (636). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelaterede og viste ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race. Bivirkninger, som blev rapporteret i de udførte kliniske forsøg, og som sås hyppigere (p 0,05) med telmisartan plus hydrochlorthiazid end med placebo vises nedenfor opdelt efter systemisk organgruppe. Bivirkninger, som kendes fra hver enkelt komponent for sig, men som ikke er set i kliniske forsøg, kan forekomme ved behandling med BolusacPlus. Bivirkninger er opført efter hyppighed ud fra følgende konvention: meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100, <1/10); ualmindelig ( 1/1.000, <1/100); sjælden ( 1/10.000, < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) 7

8 Det autonome nervesystem Almindelig: Kroppen som helhed Almindelig: Ualmindelig: Det centrale og perifere nervesystem Almindelig: Det gastro-intestinale system Almindelig: Ualmindelig: Stofskiftet og fordøjelsen Almindelig: Ualmindelig: Muskler, led, knogler Almindelig: Psykiatri Almindelig: Respiration Almindelig: Huden Almindelig: Ualmindelig: Urinvejene Almindelig: Impotens Rygsmerter, influenza-lignende symptomer, smerter Allergi, bensmerter Svimmelhed, vertigo Abdominalsmerter, diarre, dyspepsi, gastritis Gastro-intestinale sygdomme Hypercholesteroliæmi, hypokaliæmi Manglende diabetesstyring, hyperurikæmi Artralgi, artrose, myalgi Angst Bronkitis, pharyngitis, sinusitis, infektion i øvre luftveje Eksem Hudsygdomme Urinvejsinfektion Som ved andre angiotensin-ii-antagonister er der rapporteret om isolerede tilfælde af angioødem, urticaria og andre relaterede reaktioner. Laboratorieresultater Ændringer i laboratorieresultater, som sås i de kliniske forsøg med telmisartan puls hydrochlorthiazid, er nævnt ovenfor (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter Tidligere rapporterede bivirkninger med en af de enkelte indholdsstoffer kan være potentielle bivirkninger med BolusacPlus, selvom det ikke er observeret i kliniske forsøg med dette produkt. Telmisartan: Bivirkninger forekom med samme hyppighed i placebo- og telmisartan-behandlede patienter. Den samlede forekomst af bivirkninger, som blev rapporteret med telmisartan (42,4%) kunne sædvanligvis sammenlignes med placebo (43,9%) i placebo-kontrollerede forsøg. Følgende bivirkninger er samlet fra alle kliniske forsøg med 5788 hypertensive patienter, der blev behandlet med telmisartan: Kroppen som helhed Almindelig: Rygsmerter (fx iskias), brystsmerter, influenza- 8

9 lignende symptomer, symptomer på infektion (fx urinvejsinfektion inkl. cystitis) Ualmindelig: Det centrale og det perifere nervesystem Ualmindelig: Det gastro-intestinale system Almindelig: Ualmindelig: Muskler, led, knogler Almindelig: Ualmindelig: Psykiatri Ualmindelig: Respiration Almindelig: Huden Almindelig: Unormalt syn, øget svedafsondring Vertigo Abdominalsmerter, diarre, dyspepsi, gastrointestinale sygdomme Mundtørhed, flatulens Arthralgi, benkramper eller -smerter, myalgi Tendinitis-lignende symptomer Angst Infektioner i øvre luftveje inkl. pharyngitis og sinusitis Hudsygdomme som fx eksem Der er desuden siden markedsføring af telmisartan rapporteret om sjældne tilfælde af erythema, pruritus, besvimelse, insomnia, depression, maveproblemer, opkastning, hypotension, bradykardi, takykardi, dyspnø, eosinofili, thrombocytopeni, mathed og manglende effekt. Laboratorieresultater Der er i sjældne tilfælde observeret et fald i hæmoglobin eller en stigning i urinsyre, som ses hyppigere med telmisartan end med placebo. Øgning i kreatinin- eller leverenzymer er blevet observeret ved behandling med telmisartan, men disse ændringer i laboratorieresultater sås med en hyppighed, der lignede eller var lavere end den ved placebo (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid kan forårsage eller forværre fald i plasmavolumen som kan føre til elektrolytforstyrrelser (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler eller forsigtighedsregler ved brugen). De bivirkninger, der er rapporteret ved brug af hydrochlortiazid alene, omfatter 9

10 Det gastro-intestinale system Sygdomme i lever/bugspytkirtel Øjensygdomme Blodbanen og lymfesystemet Hud og subkutane vævssygdomme Generelle sygdomme Respirationssygdomme Sygdomme i nyrer og urinveje Sygdomme i muskler, led, knogler Sygdomme i nervesystemet Karsygdomme Hjertesygdomme Psykiatriske sygdomme Anoreksi, appetitløshed, irritation af maven, diarre, forstoppelse, sialadenitis, pancreatitis Gulsot (intrahepatisk cholestatisk gulsot) Xanthopsi, forbigående sløret syn Leukopeni, neutropeni/agranulocytose, thrombocytopeni, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, depression af knoglemarv Lysfølsomhedsreaktioner, udslæt, kutane lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan lupus erythematosus, urticaria, necrose-angiitis (vasculitis, kutan vasculitis), anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermisk nekrolyse Feber Lidelser i luftvejene (inkl.pneumonitis og pulmonal ødem) Renal dysfunktion, interstitiel nephritis Muskelkramper, svaghed Uro, svimmelhed, vertigo, paræstesi Postural hypotension Hjertearytmi Søvnforstyrrelser, depression Laboratorieresultater Hyperglykæmi, glykosuri, hyperurikæmi, elektrolytforstyrrelser (inkl. hyponatriæmi og hypokaliæmi), øgning i kolesterol og triglycerider. 4.9 Overdosering Patienten skal monitoreres nøje, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af tidsrummet siden indtagelse og sværhedsgraden af symptomerne. Forholdsregler kan være fremprovokation af emesis og/eller maveudskylning. Aktivt kul kan være anvendeligt til behandling af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal observeres regelmæssigt. Hvis der ses hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt og volumen substitution. De mest sandsynlige manifestationer af telmisartan-overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan også forekomme. Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytdepletion (hypokaliæmi, hypokloræmi) og dehydrering pga. overdreven diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelkramper og/eller accentueret hjertearytmi i forbindelse med samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmika. Der findes ingen data for telmisartan vedrørende overdosis hos mennesker. Telmisartan fjernes ikke med hæmodialyse. Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlortiazid kan fjernes med hæmodialyse. 10

11 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin-II-antagonister og diuretika: ATC-kode: C09D A BolusacPlus er en kombination af en angiotensin-ii-receptor-antagonist, telmisartan og et tiaziddiuretika, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse ingredienser har en additiv antihypertensiv virkning, og reducerer blodtrykket i højere grad end de enkelte komponenter hver for sig. BolusacPlus administreret en gang daglig giver en effektiv og jævn reduktion i blodtrykket i hele det terapeutiske dosisinterval. Telmisartan er en oralt administreret effektiv specifik angiotensin-ii-receptor subtype 1(AT 1 )- antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin-ii med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT 1 -receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotension-ii. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT 1 -receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT 1 - receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT 2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Den funktionelle rolle af disse receptorer er ikke kendt, heller ikke effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin-ii, hvis niveau øges af telmisartan. Plasmaaldosteroniveauet mindskes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin eller blokerer ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke "angiotensin converting enzyme" (kininase-ii)-enzymet, som nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke at potensere bradykininmedierede bivirkninger. En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin-iifrembragt blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt bibeholdes i over 24 timer og kan fortsat måles i op til 48 timer. Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter at behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling. Den antihypertensive effekt holder konstant over 24 timer efter dosering og inkluderer de sidste 4 timer forud for næste administration som vist ved ambulatorisk blodtryksmåling. Dette er bekræftet ved målinger, der fandt sted på tidspunktet for maksimal effekt og umiddelbart før den næste dosis (trough/peak ratio over 80% efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i placebokontrollerede kliniske forsøg). Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsslagene. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med effekten af de midler, der repræsenterer andre typer af antihypertensiva (påvist i kliniske forsøg, der sammenligner telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlortiazid og lisinopril). Ved pludselig seponering af behandling med telmisartan, vil blodtrykket gradvis returnere til førbehandlingsværdier over en periode på adskillige dage uden tegn på "rebound" hypertension. Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos patienter, der blev behandlet med telmisartan, end hos dem, der var blevet behandlet med ACE-hæmmere i de kliniske forsøg, som direkte sammenlignede de to antihypertensive behandlinger. Effekten af Telmisartan på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er for tiden ukendt. Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen ved thiaziddiuretikas antihypertensive effekt kendes ikke fuldstændigt. Thiaziderne påvirker den renale tubulære mekanisme, der kontrollerer elektrolytreabsorption, hvilket direkte øger udskillelsen af natrium og klorid i omtrent lige store mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plasmavolumen, øger plasmareninaktiviteten, øger aldosteronsekretionen, med deraf følgende øget tab af kalium og bikarbonat i urinen, og fald i serumkalium. Sandsynligvis pga. blokering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet synes telmisartan at modvirke det kaliumtab, der forbindes med disse diuretika. Med hydrochlorthiazider starter diuresen i 11

12 løbet af 2 timer, og den maksimale effekt ses efter ca. 4 timer, mens virkninger varer ved i ca timer. Epidemiologiske forsøg har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet. Effekten af en fastdosiskombination af Telmisartan/HCTC på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er for tiden ukendt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Samtidig indgift af hydrochlorthiazid og telmisartan har ingen indflydelse på farmakokinetikken for nogen af lægemidlerne hos raske personer. Absorption: Telmisartan: Ved peroral administration opnås peak-koncentrationerne af telmisartan i løbet af 0,5-1,5 time efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed for telmisartan ved 40 mg og 160 mg var hhv. 42% og 58%. Når telmisartan indtages med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) på ca. 6% med 40 mg tabletten og ca. 19% ved en dosis på 160 mg. 3 timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, uanset om telmisartan tages fastende eller med føde. Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Farmakokinetikken ved peroralt indgivet telmisartan er ikke-lineær ved doser på mg, idet der ses større end proportionale stigninger af plasmakoncentrationer (C max og AUC) ved stigende doser. Telmisartan akkumuleres ikke signifikant i plasma ved gentagen indgift. Hydrochlorthiazid: Ved peroral administration af BolusacPlus nås peak-koncentrationerne af hydrochlorthiazid i løbet af 1,0-3,0 time efter indgift. Baseret på den kumulative nyreudskillelse af hydrochlorthiazid var den absolutte biotilgængelighed ca. 60%. Distribution: Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner (>99,5%), hovedsagelig albumin og alfa-1-syre glycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for telmisartan er ca. 500 l, hvilket tyder på ekstra vævsbinding. Hydrochlorthiazid er for 68% vedkommende bundet i plasmaen og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg. Biotransformation og eliminering: Telmisartan: Efter enten intravenøs eller oral administration af 14 C-mærket telmisartan blev størstedelen af den indgivne dosis (> 97%) udskilt i fæces via galden. Kun ubetydelige mængder blev fundet i urinen. Telmisartan metaboliseres ved konjugering hvor der dannes et farmakologisk inaktivt acylglucuronid. Glucuroniden af det oprindelige stof er den eneste metabolit, der er blevet identificeret i mennesker. Efter en enkelt dosis 14 C-mærket telmisartan repræsenterer glucuronid ca. 11% af den målte radioaktivitet i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer er ikke involveret i metaboliseringen af telmisartan. Telmisartans totale plasmaclearance efter oral administration er >1500 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid var >20 timer. Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke hos mennesker og udskilles næsten fuldstændigt uforandret i urinen. Ca. 60% af den perorale dosis udskilles uforandret i løbet af 48 timer. Den renale clearance er ca ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid er timer. Specielle populationer Ældre patienter: Telmisartans farmakokinetik er ikke anderledes end hos patienter, der er yngre end 65 år. Køn: Telmisartans plasmakoncentration er generelt 2-3 gange højere hos kvinder end hos mænd. I kliniske forsøg fandtes der imidlertid ingen signifikante stigninger i blodtryksrespons eller i forekomsten af ortostatisk hypotension hos kvinder. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Der var en tendens mod højere plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid hos kvinder end hos mænd. Dette anses ikke for at have klinisk relevans. 12

13 Patienter med nyreinsufficiens: Renal udskillelse bidrager ikke til clearance af telmisartan. Ud fra begrænset erfaring hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance på ml/min, gennemsnit ca. 50 ml/min) er det ikke nødvendigt med dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion. Telmisartan fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Hos patienter med nedsat nyrefunktion reduceres hastigheden af udskillelsen af hydrochlorthiazid. I et typisk forsøg med patienter med en middel kreatinin-clearance på 90 ml/min, var elimineringshalveringstiden for hydrochlorthiazid øget. Hos patienter med totalt manglende nyrefunktion er elimineringshalveringstiden ca. 34 timer. Patienter med nedsat leverfunktion: I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100%. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I prækliniske sikkerhedsforsøg forårsagede samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk terapeutiske område, ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund viste sig ikke at have nogen relevans med hensyn til terapeutisk anvendelse til mennesker. Toksikologiske fund, som også er kendt fra prækliniske forsøg med "angiotensin converting enzyme"- hæmmere og angiotensin-ii-receptor-antagonister, var: reducerede røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), ændringer i den renale hæmodynamik (forhøjet BUN og kreatinin), forøget plasmareninaktivitet, hypertrofi/hyperplasi af de juxtaglomerulære celler og gastriske slimhindelæsioner. Gastriske læsioner kunne forhindres/afhjælpes ved peroral salttilførsel og samling af dyrene. Hos hunde blev der observeret tubulær dilatation og atrofi i nyrene samt atrofi. Disse fund skønnes at være forårsaget af telmisartans farmakologiske aktivitet. Telmisartan viste intet tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet i in vitro forsøg, og intet tegn på karcinogenicitet hos rotter og mus. Forsøg med hydrochlorthiazid har vist tvetydige tegn på en genotoksisk eller karcinogen effekt i nogle eksperimentelle modeller. Den omfattende humane erfaring med hydrochlorthiazid har imidlertid ikke vist nogen forbindelse mellem anvendelsen og en stigning i forekomst af neoplasmer. Med hensyn til føtotoxiske potentiel af telmisartan/hydrochlorthiazid kombinationen, se 4.6 Graviditet og amning. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, Majsstivelse, Meglumin, Mikrokrystallinsk cellulose, Providon (K25), Rød jernoxid (E 172), natriumhydroxid, natriumstivelsesglykollat (type A), sorbitol (E420). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 13

14 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt. 6.5 Emballage (art og indhold) 14 tabletter 28 tabletter 56 tabletter 98 tabletter Polyamid/aluminium/PVC-blisterpakning 28 x 1 tablet Polyamid/aluminium/enkeltdosis blisterpakning i perforeret PVC Ikke alle pakningsstørrelser vil blive markedsført 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Det er lejlighedsvis set, at det ydre lag af blisterpakningen løsner sig fra det indre lag mellem blisterlommerne. Der behøver ikke blive gjort noget, hvis dette observeres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 14

15 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 80 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tabletter. Ovale tabletter i to lag, et rødt og et hvidt. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af essentiel hypertension. I fastdosiskombinationen er BolusacPlus (80 mg telmisartan12,5 mg hydrochlorthiazid) indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene, tages Bolusac- Plus én gang daglig med væske, med eller uden mad. Individuel dosis titrering med hver af de to komponenteranbefales, før der skiftes til den faste dosiskombination. Hvis det er klinisk tilpassende kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes BolusacPlus 40/12,5 mg kan gives til de patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Bolusac 40 mg BolusacPlus 80/12,5 mg kan gives til de patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Bolusac 80 mg Nyreinsufficiens: Periodisk monitorering af nyrefunktionen tilrådes. (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Leverinsufficiens: Hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion bør dosis ikke overskride BolusacPlus 40/12,5 mg én gang daglig. BolusacPlus må ikke gives til patienter med svær nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Ældre. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Børn og Unge. Der findes ingen data på sikkerhed og effekt af BolusacPlus hos børn og unge op til 18 år. 15

16 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for blot et af de aktive indholdsstoffer eller over for blot et af hjælpestofferne (jf. 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer) Overfølsomhed over for andre sufonamidafledte stoffer (hydrochlorthiazin er et sulfonamidafledt lægemiddel) Andet og tredje trimester af graviditeten og amning (jf. 4.6, Graviditet og amning) Galdeophobning i galdegange og galdeobstruktion Svær leverinsufficiens Svær nyreinsufficiens (kreatinin-clearance < 30 ml/min) Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Leverinsufficiens: BolusacPlus bør ikke gives til patienter med cholestase, biliære obstruktive sygdomme eller svær leverinsufficiens (jf. 4.3 Kontraindikationer), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Sådanne patienter kan forventes at have nedsat hepatisk clearance for telmisartan. Desuden skal BolusacPlus anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, idet små forskydninger i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk coma. Der findes ingen klinisk erfaring med BolusacPlus til patienter med leverinsufficiens. Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Nyreinsufficiens og nyretransplantation: BolusacPlus må ikke anvendes til patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min. (jf. 4.3 Kontraindikationer). Der er ingen erfaring med anvendelse af BolusacPlus til patienter, der for nylig har fået foretaget en nyretransplantation. Erfaringer med BolusacPlus er begrænsede hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens, og derfor anbefales periodisk kontrol af serumværdierne af kalium, kreatinin og urinsyre. Thiazid-associeret azotæmi kan forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion. Intravaskulær volumendepletering: Symptomatisk hypotension, specielt efter første dosis, kan forekomme hos patienter, som er volumen- og/eller natriumdepleterede pga. kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres før administration af Bolusac- Plus. Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af reninangiotensinaldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med svær kongestiv hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med andre lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyreinsufficiens. Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved inhibering af reninangiotensinsystemet. Derfor anbefales brug af Bolusac- Plus ikke. Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Som ved andre vasodilatatorer bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, som lider af aorta- eller mitralstenose, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Metaboliske og endokrine virkninger: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetikere kan det være nødvendigt med dosisjusteringer af insulin eller perorale antidiabetika. En latent diabetes mellitus kan manifestere sig ved thiazidbehandling. 16

17 Stigning i kolesterol- og triglyceridniveauer er blevet forbundet med thiaziddiuretikabehandling; der er dog kun rapporteret om minimale eller ingen effekt ved den dosis (12,5 mg), som findes i BolusacPlus. Hyperurikæmi kan forekomme eller gigt kan udløses hos nogle patienter, der er i thiazidbehandling. Forstyrrelser i elektrolytbalancen: Som hos andre patienter i behandling med diuretika skal der periodisk foretages bestemmelse af serumelektrolytter med passende intervaller. Thiazider, inkl. hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen (inkl. hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Advarslelstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser er mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, uro, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale problemer i form af kvalme og opkastning (jf. afsnit 4.8 Bivirkninger). - Hypokaliæmi Skønt hypokaliæmi kan fremkomme ved anvendelse af thiaziddiuretika, så kan samtidig behandling med telmisartan reducere en diuretisk induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, hos patienter med kraftig diurese, hos patienter med utilstrækkeligt oralt indtag af elektrolytter samt hos patienter, som samtidig får kortikosteroider eller ACTH. (jf. også afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). - Hyperkaliæmi Modsat kan hyperkaliæmi optræde pga. den antagonistiske påvirkning af angiotensin II (AT 1 )- receptorer som telmisartan-delen af BolusacPlus udøver. Skønt klinisk signifikant hyperkaliæmi ikke er dokumenteret med BolusacPlus, så inkluderer risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi: nyreinsufficiens og/eller hjertesvigt samt diabetes mellitus. Kaliumbesparende diuretika, kaliumsupplementer eller kaliumholdige saltsubstituttererstatninger skal indgives med forsigtighed sammen med BolusacPlus (jf. 4.5, Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). - Hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose Der er ikke bevis på, at BolusacPlus reducerer eller forhindrer diuretika-induceret hyponatræmi. Kloridunderskud er sædvanligvis ringe og kræver normalt ingen behandling. - Hyperkalcæmi Thiaziderne kan reducere udskillelsen af kalcium i urinen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium uden tilstedeværelse af kendte sygdomme i kalciumstofskiftet. Tydelig hyperkalcæmi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider skal seponeres, før udførelse af undersøgelser vedrørende paratyroidfunktionen. - Hypomagnesiæmi Det har vist sig, at thiazider øger magnesiumudskillelsen i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesiæmi (jf. også afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). Sorbitol: Den anbefalede døgndosis af BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter indeholder 338 mg sorbitol. BolusacPlus er derfor uegnet til patienter med arvelig fruktoseintolerance. Etniske forskelle: Som ved alle andre angiotensin-antagonister synes telmisartan at være mindre effektivt til nedsættelse af blodtrykket hos personer af den negroide race end hos ikke-negroide personer, muligvis pga. højere forekomster af lavt renin hos hypertensive i den negroide population. Andet: Som ved andre antihypertensiva kan en for volsom reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieeinfarkt eller stroke. Generelt: Hypersensitivitetsreaktioner over for hydrochlorthiazider kan ses hos patienter med eller uden en anamnese med allergi eller bronkial astma, men de er mere sandsynlige hos patienter med en sådan anamnese. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved anvendelsen af thiaziddiuretika. 17

18 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Litium: Der har været rapporteret om reversible stigninger i serum-litiumkoncentrationer og toksicitet ved samtidig behandling med litium og ACE-hæmmere. Ganske få tilfælde har også været rapporteret med angiotensin-ii-receptorantagonister. Desuden reduceres den renale clearance af litium ved behandling med thiazider, og som en konsekvens heraf kan risikoen for litiumtoksicitet blive øget med BolusacPlus. Samtidig administration af litium og BolusacPlus skal kun tillades samtidig ved nøje medicinsk supervision, og skal derfor ikke anbefales. Hvis denne kombination bliver nødvendig tilrådes monitorering af serumlithiumniveauet ved samtidig brug. Lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliami (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, G-penicillin, salicylsyre og derivater): Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen tilrådes monitorering af kalium-plasma-niveauet. Disse lægemidler kan forøge virkningen af hydrochlortiazid på serumkalium (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Lægemidler, som kan øge kaliumniveauet eller påføre hyperkaliæmi (fx ACEhæmmere,kaliumsparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, ciclosporin eller andre lægemidler, fx heparinnatrium): Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazidtelmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasma-niveauet. På baggrund af erfaringer med brugen af andre lægemidler, som svækker renin-angiotensin-systemet, så kan samtidig brug af ovennævnte produkter føre til stigning i serum-kalium (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Lægemidler, som påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Det anbefales at udføre periodisk monitorering af serumkalium og EKG ved samtidig administration af BolusacPlus og lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (fx digitalisglykosider, antiarrytmika) og følgende torsades de pointes - inducerende lægemidler (som omfatter visse antiarrytmika), hvor hypokaliæmi er en prædisponerende faktor for torsades de pointes. - klasse 1a-antiarrytmika, (fx chinidin, hydrochinidin, disopyramid) - klasse 3-antiarrytmika, (fx amiodaron, sotalol, doftilid, ibutilid) - visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperzin, cyamenmazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) andre (fx bepridil, ciasprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV) Digitalisglykosider: Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi favoriserer forekomsten af digitalis-induceret hjertearrytmi (jf. afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Andre antihypertensiva: Telmisartan kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensiva. Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva: potensering af ortostatisk hypotension kan forekomme. Baclofen, amifostin: potensering af antihypertensiv virkning kan forekomme. Antidiabetika (perorale midler og insulin): det kan være nødvendigt med dosisjustering af antidiabetika (jf. 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen); Metformin: Metformin skal bruges med forsigtighed: risiko for lactacidosis forårsaget af et muligt funktionelt nyresvigt sammenkædet med hydrochlorthiazid. Cholestyramin og colestipolresiner: absorption af hydrochlorthiazid svækkes, når der er anioniske substitutionsresiner; 18

19 NSAID: indgift af NSAID kan hos nogle patienter reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika; Hos ældre patienter og patienter som er dehydrerede er der en risiko for akut nyresvigt, derfor er monitorering af nyrefunktionen ved initiering af behandling tilrådeligt. Pressor-aminer (fx noradrenalin): virkningen af pressor-aminer kan være nedsat. Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin): virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid; Lægemidler, der anvendes til gigtbehandling (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol): dosisjustering af urikosurisk middel kan være nødvendig, idet hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. Øgning af dosis af probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig indgift af thiazid kan øge forekomsten af hypersensitivitetsreaktioner ved allopurinol.. Kalciumsalte: thiazidduretika kan øge serumkalciumniveauet pga. den faldende ekskretion. Hvis der gives kalciumsupplement, skal serumkalcium monitoreres og kalciumdoseringen justeres herefter; Betablokkere og diazoxid: Den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid kan øges af thiazider. Anticholinergika (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazid-typen ved øgning af den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Amantadin: thiazider man øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin. Cytotoksiske lægemidler (fx cyclophosphamid, methotrexat): Thiazider kan formindske udskillelsen over nyrerne af cytotoksiske lægemidler og forstærke deres myelosuppressive virkning. 4.6 Graviditet og amning Graviditet (jf. 4.3, Kontraindikationer): Der er ingen adekvate data vedrørende brug af BolusacPlus til gravide kvinder. Dyrestudier indikerer ikke teratogen effekt, men har vist føtotoksicitet. Som en sikkerhedsforanstaltning bør BolusacPlus derfor fortrinsvis ikke bruges under første trimester af graviditeten. Et skift til et passende alternativ bør gennemføres forud for en planlagt graviditet. I andet og tredje trimester kan stoffer, som virker direkte på reninangiotensinsystemet, forårsage skade og eventuelt fosterdød, derfor er BolusacPlus kontraindiceret i andet og tredje trimester af graviditeten. Hvis graviditet konstateres, bør behandlingen med BolusacPlus afbrydes hurtigst muligt. Thiazider krydser placentabarrieren og kan ses i navlestrengsblod. De kan forårsage elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, som er set hos voksne. Der er rapporteret om tilfælde af neonatal trombocytopeni og af gulsot hos fostret og den nyfødte, hvor moderen har været i behandling med thiazider. Amning (jf. 4.3, Kontraindikationer): BolusacPlus er kontraindiceret ved amning, da det ikke vides, om telmisartan udskilles i modermælken. Thiazider ses i modermælken og kan hæmme mælkedannelsen. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke udført undersøgelser vedrørende indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Ved kørsel af befordringsmiddel eller betjening af maskiner bør man dog være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling kan forekomme lejlighedsvis svimmelhed eller døsighed. 4.8 Bivirkninger Fast dosis kombination 19

20 Den totale incidens af bivirkninger rapporteret ved brug af BolusacPlus var sammenlignelig med dem rapporteret ved brug af telmisartan alene i randomiserede, kontrollerede forsøg involverende 1471 patienter randomiseret til telmisartan plus hydrochlorthiazid (835) eller telmisartan alene (636). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelaterede og viste ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race. Bivirkninger, som blev rapporteret i de udførte kliniske forsøg, og som sås hyppigere (p 0,05) med telmisartan plus hydrochlorthiazid end med placebo vises nedenfor opdelt efter systemisk organgruppe. Bivirkninger, som kendes fra hver enkelt komponent for sig, men som ikke er set i kliniske forsøg, kan forekomme ved behandling med BolusacPlus. Bivirkninger er opført efter hyppighed ud fra følgende konvention: meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100, <1/10); ualmindelig ( 1/1.000, <1/100); sjælden ( 1/10.000, < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) 20

21 Det autonome nervesystem Almindelig: Kroppen som helhed Almindelig: Ualmindelig: Det centrale og perifere nervesystem Almindelig: Det gastro-intestinale system Almindelig: Ualmindelig: Stofskiftet og fordøjelsen Almindelig: Ualmindelig: Muskler, led, knogler Almindelig: Psykiatri Almindelig: Respiration Almindelig: Huden Almindelig: Ualmindelig: Urinvejene Almindelig: Impotens Rygsmerter, influenza-lignende symptomer, smerter Allergi, bensmerter Svimmelhed, vertigo Abdominalsmerter, diarre, dyspepsi, gastritis Gastro-intestinale sygdomme Hypercholesteroliæmi, hypokaliæmi Manglende diabetesstyring, hyperurikæmi Artralgi, artrose, myalgi Angst Bronkitis, pharyngitis, sinusitis, infektion i øvre luftveje Eksem Hudsygdomme Urinvejsinfektion Som ved andre angiotensin-ii-antagonister er der rapporteret om isolerede tilfælde af angioødem, urticaria og andre relaterede reaktioner. Laboratorieresultater Ændringer i laboratorieresultater, som sås i de kliniske forsøg med telmisartan puls hydrochlorthiazid, er nævnt ovenfor (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter Tidligere rapporterede bivirkninger med en af de enkelte indholdsstoffer kan være potentielle bivirkninger med BolusacPlus, selvom det ikke er observeret i kliniske forsøg med dette produkt. Telmisartan: Bivirkninger forekom med samme hyppighed i placebo- og telmisartan-behandlede patienter. Den samlede forekomst af bivirkninger, som blev rapporteret med telmisartan (42,4%) kunne sædvanligvis sammenlignes med placebo (43,9%) i placebo-kontrollerede forsøg. Følgende bivirkninger er samlet fra alle kliniske forsøg med 5788 hypertensive patienter, der blev behandlet med telmisartan: Kroppen som helhed Almindelig: Rygsmerter (fx iskias), brystsmerter, influenza- 21

22 lignende symptomer, symptomer på infektion (fx urinvejsinfektion inkl. cystitis) Ualmindelig: Det centrale og det perifere nervesystem Ualmindelig: Det gastro-intestinale system Almindelig: Ualmindelig: Muskler, led, knogler Almindelig: Ualmindelig: Psykiatri Ualmindelig: Respiration Almindelig: Huden Almindelig: Unormalt syn, øget svedafsondring Vertigo Abdominalsmerter, diarre, dyspepsi, gastrointestinale sygdomme Mundtørhed, flatulens Arthralgi, benkramper eller -smerter, myalgi Tendinitis-lignende symptomer Angst Infektioner i øvre luftveje inkl. pharyngitis og sinusitis Hudsygdomme som fx eksem Der er desuden siden markedsføringaf telmisartan rapporteret om sjældne tilfælde af erythema, pruritus, besvimelse, insomnia, depression, maveproblemer, opkastning, hypotension, bradykardi, takykardi, dyspnø, eosinofili, thrombocytopeni, mathed og manglende effekt. Laboratorieresultater Der er i sjældne tilfælde observeret et fald i hæmoglobin eller en stigning i urinsyre, som ses hyppigere med telmisartan end med placebo. Øgning i kreatinin- eller leverenzymer er blevet observeret ved behandling med telmisartan, men disse ændringer i laboratorieresultater sås med en hyppighed, der lignede eller var lavere end den ved placebo (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brugen). Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid kan forårsage eller forværre fald i plasmavolumen, som kan føre til elektrocytforstyrrelser (jf. også afsnit 4.4 Særlige advarsler eller forsigtighedsregler ved brugen). De bivirkninger, der er rapporteret ved brug af hydrochlortiazid alene, omfatter 22

23 Det gastro-intestinale system Sygdomme i lever/bugspytkirtel Øjensygdomme Blodbanen og lymfesystemet Hud og subkutane vævssygdomme Generelle sygdomme Respirationssygdomme Sygdomme i nyrer og urinveje Sygdomme i muskler, led, knogler Sygdomme i nervesystemet Karsygdomme Hjertesygdomme Psykiatriske sygdomme Anoreksi, appetitløshed, irritation af maven, diarre, forstoppelse, sialadenitis, pancreatitis Gulsot (intrahepatisk cholestatisk gulsot) Xanthopsi, forbigående sløret syn Leukopeni, neutropeni/agranulocytose, thrombocytopeni, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, depression af knoglemarv Lysfølsomhedsreaktioner, udslæt, kutane lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan lupus erythematosus, urticaria, necrose-angiitis (vasculitis, kutan vasculitis), anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermisk nekrolyse Feber Lidelser i luftvejene (inkl.pneumonitis og pulmonal ødem) Renal dysfunktion, interstitiel nephritis Muskelkramper, svaghed Uro, svimmelhed, vertigo, paræstesi Postural hypotension Hjertearytmi Søvnforstyrrelser, depression Laboratorieresultater Hyperglykæmi, glykosuri, hyperurikæmi, elektrolytforstyrrelser (inkl. hyponatriæmi og hypokaliæmi), øgning i kolesterol og triglycerider. 4.9 Overdosering Patienten skal monitoreres nøje, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af tidsrummet siden indtagelse og sværhedsgraden af symptomerne. Forholdsregler kan være fremprovokation af emesis og/eller maveudskylning. Aktivt kul kan være anvendeligt til behandling af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal observeres regelmæssigt. Hvis der ses hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt og volumen substitution. De mest sandsynlige manifestationer af telmisartan-overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan også forekomme. Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytdepletion (hypokaliæmi, hypokloræmi) og dehydrering pga. overdreven diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelkramper og/eller accentueret hjertearytmi i forbindelse med samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmika. Der findes ingen data for telmisartan vedrørende overdosis hos mennesker. Telmisartan fjernes ikke med hæmodialyse. Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlortiazid kan fjernes med hæmodialyse. 23

24 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin-II-antagonister og diuretika: ATC-kode: C09D A BolusacPlus er en kombination af en angiotensin-ii-receptor-antagonist, telmisartan og et tiaziddiuretika, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse ingredienser har en additiv antihypertensiv virkning, og reducerer blodtrykket i højere grad end de enkelte komponenter hver for sig. BolusacPlus administreret en gang daglig giver en effektiv og jævn reduktion i blodtrykket i hele det terapeutiske dosisinterval. Telmisartan er en oralt administreret effektiv specifik angiotensin-ii-receptor subtype I(AT 1 )- antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin-ii med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT 1 -receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotension-ii. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT 1 -receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT 1 - receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT 2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Den funktionelle rolle af disse receptorer er ikke kendt, heller ikke effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin-ii, hvis niveau øges af telmisartan. Plasmaaldosteroniveauet mindskes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin eller blokerer ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke "angiotensin converting enzyme" (kininase-ii)-enzymet, som nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke at potensere bradykininmedierede bivirkninger. En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin-iifrembragt blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt bibeholdes i over 24 timer og kan fortsat måles i op til 48 timer. Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter at behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling. Den antihypertensive effekt holder konstant over 24 timer efter dosering og inkluderer de sidste 4 timer forud for næste administration som vist ved ambulatorisk blodtryksmåling. Dette er bekræftet ved målinger, der fandt sted på tidspunktet for maksimal effekt og umiddelbart før den næste dosis (trough/peak ratio over 80% efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i placebokontrollerede kliniske forsøg). Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsslagene. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med effekten af de midler, der repræsenterer andre typer af antihypertensiva (påvist i kliniske forsøg, der sammenligner telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlortiazid og lisinopril). Ved pludselig seponering af behandling med telmisartan, vil blodtrykket gradvis returnere til førbehandlingsværdier over en periode på adskillige dage uden tegn på "rebound" hypertension. Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos patienter, der blev behandlet med telmisartan, end hos dem, der var blevet behandlet med ACE-hæmmere i de kliniske forsøg, som direkte sammenlignede de to antihypertensive behandlinger. Effekten af Telmisartan på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er for tiden ukendt. Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen ved thiaziddiuretikas antihypertensive effekt kendes ikke fuldstændigt. Thiaziderne påvirker den renale tubulære mekanisme, der kontrollerer elektrolytreabsorption, hvilket direkte øger udskillelsen af natrium og klorid i omtrent lige store mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plasmavolumen, øger plasmareninaktiviteten, øger aldosteronsekretionen, med deraf følgende øget tab af kalium og bikarbonat i urinen, og fald i serumkalium. Sandsynligvis pga. blokering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet synes telmisartan at modvirke det kaliumtab, der forbindes med disse diuretika. Med hydrochlorthiazider star- 24

25 ter diuresen i løbet af 2 timer, og den maksimale effekt ses efter ca. 4 timer, mens virkninger varer ved i ca timer. Epidemiologiske forsøg har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet. Effekten af en fastdosiskombination af Telmisartan/HCTC på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er for tiden ukendt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Samtidig indgift af hydrochlorthiazid og telmisartan har ingen indflydelse på farmakokinetikken for nogen af lægemidlerne hos raske personer. Absorption: Telmisartan: Ved peroral administration opnås peak-koncentrationerne af telmisartan i løbet af 0,5-1,5 time efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed for telmisartan ved 40 mg og 160 mg var hhv. 42% og 58%. Når telmisartan indtages med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) på ca. 6% med 40 mg tabletten og ca. 19% ved en dosis på 160 mg. 3 timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, uanset om telmisartan tages fastende eller med føde. Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Farmakokinetikken ved peroralt indgivet telmisartan er ikke-lineær ved doser på mg, idet der ses større end proportionale stigninger af plasmakoncentrationer (C max og AUC) ved stigende doser. Telmisartan akkumuleres ikke signifikant i plasma ved gentagen indgift. Hydrochlorthiazid: Ved peroral administration af BolusacPlus nås peak-koncentrationerne af hydrochlorthiazid i løbet af 1,0-3,0 time efter indgift. Baseret på den kumulative nyreudskillelse af hydrochlorthiazid var den absolutte biotilgængelighed ca. 60%. Distribution:Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner (>99,5%), hovedsagelig albumin og alfa-1-syre glycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for telmisartan er ca. 500 l, hvilket tyder på ekstra vævsbinding. Hydrochlorthiazid er for 68% vedkommende bundet i plasmaen og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg. Biotransformation og eliminering: Telmisartan: Efter enten intravenøs eller oral administration af 14 C-mærket telmisartan blev størstedelen af den indgivne dosis (> 97%) udskilt i fæces via galden. Kun ubetydelige mængder blev fundet i urinen. Telmisartan metaboliseres ved konjugering hvor der dannes et farmakologisk inaktivt acylglucuronid. Glucuroniden af det oprindelige stof er den eneste metabolit, der er blevet identificeret i mennesker. Efter en enkelt dosis 14 C-mærket telmisartan repræsenterer glucuronid ca. 11% af den målte radioaktivitet i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer er ikke involveret i metaboliseringen af telmisartan. Telmisartans totale plasmaclearance efter oral administration er >1500 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid var >20 timer. Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke hos mennesker og udskilles næsten fuldstændigt uforandret i urinen. Ca. 60% af den perorale dosis udskilles uforandret i løbet af 48 timer. Den renale clearance er ca ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid er timer. Specielle populationer Ældre patienter: Telmisartans farmakokinetik er ikke anderledes end hos patienter, der er yngre end 65 år. Køn: Telmisartans plasmakoncentration er generelt 2-3 gange højere hos kvinder end hos mænd. I kliniske forsøg fandtes der imidlertid ingen signifikante stigninger i blodtryksrespons eller i forekomsten af ortostatisk hypotension hos kvinder. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Der var en tendens mod højere plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid hos kvinder end hos mænd. Dette anses ikke for at have klinisk relevans. 25

26 Patienter med nyreinsufficiens: Renal udskillelse bidrager ikke til clearance af telmisartan. Ud fra begrænset erfaring hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance på ml/min, gennemsnit ca. 50 ml/min) er det ikke nødvendigt med dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion. Telmisartan fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Hos patienter med nedsat nyrefunktion reduceres hastigheden af udskillelsen af hydrochlorthiazid. I et typisk forsøg med patienter med en middel kreatinin-clearance på 90 ml/min, var elimineringshalveringstiden for hydrochlorthiazid øget. Hos patienter med totalt manglende nyrefunktion er elimineringshalveringstiden ca. 34 timer. Patienter med nedsat leverfunktion: I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100%. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I prækliniske sikkerhedsforsøg forårsagede samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk terapeutiske område, ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund viste sig ikke at have nogen relevans med hensyn til terapeutisk anvendelse til mennesker. Toksikologiske fund, som også er kendt fra prækliniske forsøg med "angiotensin converting enzyme"- hæmmere og angiotensin-ii-receptor-antagonister, var: reducerede røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), ændringer i den renale hæmodynamik (forhøjet BUN og kreatinin), forøget plasmareninaktivitet, hypertrofi/hyperplasi af de juxtaglomerulære celler og gastriske slimhindelæsioner. Gastriske læsioner kunne forhindres/afhjælpes ved peroral salttilførsel og samling af dyrene. Hos hunde blev der observeret tubulær dilatation og i nyrene atrofi. Disse skønnes at være forårsaget af telmisartans farmakologiske aktivitet. Telmisartan viste intet tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet i in vitro forsøg, og intet tegn på karcinogenicitet hos rotter og mus. Forsøg med hydrochlorthiazid har vist tvetydige tegn på en genotoksisk eller karcinogen effekt i nogle eksperimentelle modeller. Den omfattende erfaring med hydrochlorthiazid har imidlertid ikke vist nogen forbindelse mellem anvendelsen og en stigning i forekomst af neoplasmer. Med hensyn til føtotoxiske potentiel af telmisartan/hydrochlorthiazid kombinationen, se 4.6 Graviditet og amning. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, Majsstivelse, Meglumin, Mikrokrystallinsk cellulose, Providon (K25), Rød jernoxid (E 172), natriumhydroxid, natriumstivelsesglykollat (type A), sorbitol (E420). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 26

27 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt. 6.5 Emballage (art og indhold) 14 tabletter 28 tabletter 56 tabletter 98 tabletter Polyamid/aluminium/PVC-blisterpakning 28 x 1 tablet Polyamid/aluminium/enkeltdosis blisterpakning i perforeret PVC Ikke alle pakningsstørrelser vil blive markedsført 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Det er lejlighedsvis set, at det ydre lag af blisterpakningen løsner sig fra det indre lag mellem blisterlommerne. Der behøver ikke blive gjort noget, hvis dette observeres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 27

28 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 28

29 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Boehringer Ingelheim Pharma KG D Ingelheim am Rhein Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept. ANDRE BETINGELSER Indehaveren af denne markedsføringstilladelse skal underrette Europa-Kommissionen om markedsføringsplanerne for det lægemiddel, der er godkendt ved denne beslutning. 29

30 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 30

31 A. ETIKETTERING 31

32 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE {ART/TYPE} Ydre emballage for 14 tabletter 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver tablet indeholder: 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 14 tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP{MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 32

33 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER <Batch> {nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN Der gives yderligere oplysninger på indlægssedlen. 33

34 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE {ART/TYPE} Ydre emballage for 28 tabletter 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver tablet indeholder: 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 28 tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 34

36 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE {ART/TYPE} Ydre emballage for 28 x 1 tablet 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver tablet indeholder: 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 28 x 1 tablet 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 36

42 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER <Batch> {nummer} MAN TIR ONS TOR FRE LØR SØN 42

43 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER <Batch> {nummer} 43

48 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE {ART/TYPE} Ydre emballage for 28 x 1 tablet 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver tablet indeholder: 80 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 28 x 1 tablet 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 48

54 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER <Batch> {nummer} MAN TIR ONS TOR FRE LØR SØN 54

55 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS 1. LÆGEMIDLETS NAVN BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (Logo) 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER <Batch> {nummer} 55

56 B. INDLÆGSSEDDEL 56

57 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad BolusacPlus er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage BolusacPlus 3. Hvordan De tager BolusacPlus 4. Hvilke mulige bivirkninger 5. Hvordan De opbevarer BolusacPlus 6. Yderligere oplysninger BolusacPlus 40/12,5 mg tabletter - Det aktive stof er 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid - De øvrige indholdsstoffer er laktosemonohydrat, magnesiumstearat, majsstivelse, meglumin, mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K 25), rød jernoxid (E 172), natriumhydroxid, natriumstivelsesglykollat (type A) og sorbitol (E420). Indehaver af markedsføringstilladelsen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland Fremstiller Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 1. HVAD BOLUSACPLUS ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Tablet Tabletten er oval og har 2 lag, et rødt og et hvidt. BolusacPlus er pakket i blisterpakninger med 14, 28, 28 x 1, 56 eller 98 tabletter, men det er ikke sikkert, at alle størrelser markedsføres. Deres læge har målt Deres blodtryk og fundet ud af, at det er for højt i forhold til Deres alder. Hvis forhøjet blodtryk ikke behandles, kan det skade blodkarrene i forskellige organer, fx hjertet, nyrerne, hjernen og øjnene. Det kan i visse tilfælde føre til hjerteanfald, hjerte- eller nyresvigt, slagtilfælde eller blindhed. Der er sædvanligvis ingen symptomer på forhøjet blodtryk, før skaderne sker. Derfor er det nødvendigt at måle blodtrykket for at finde ud af, om det ligger i normalområdet eller ej. Forhøjet blodtryk kan behandles og styres med medicin som BolusacPlus. Deres læge kan også have anbefalet, at De ændrer Deres livsstil for at det kan hjælpe på at sænke det forhøjede blodtryk (tabe i vægt, undgå rygning, nedsætte indtagelsen af alkohol og begrænse saltindholdet i kosten). Deres læge 57

58 kan også have opfordret Dem til at dyrke let, regelmæssig motion (ikke anstrengende) som fx gåture og svømning. BolusacPlus anvendes til behandling af forhøjet blodtryk (hypertension), når lægen skønner, at det er bedst at anvende en kombination af de to aktive indholdsstoffer, telmisartan og hydrochlorthiazid. Dette er almindeligt, når Deres blodtryk ikke kan sænkes tilstrækkeligt med kun et af indholdsstofferne. Telmisartan hører til den gruppe lægemidler, som hedder angiotensin II-receptorantagonister. Angiotensin II er et kemisk stof, som findes i kroppen, og som får blodkarrene til at trække sig sammen. Det bliver derfor sværere for blodet at passere igennem dem, og blodtrykket stiger. Telmisartan blokerer for denne virkning af angiotensin-ii, sådan at blodkarrene slapper af, og blodtrykket sænkes. Hydrochlorthiazid hører til den gruppe lægemidler, som hedder thiaziddiuretika. Hydrochlorthiazid forøger udskillesen af urin, hvilket også får blodtrykket til at falde. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE BOLUSACPLUS De bør ikke tage BolusacPlus: hvis De er overfølsom (allergisk) over for telmisartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i BolusacPlus tabletterne eller overfor sulfonamid-derivat lægemidler hvis De er gravid mellem tredje til niende måned hvis De ammer hvis De har galdeophobning eller galdevejobstruktion (problemer med udskillelse af galde fra galdeblæren) hvis De lider af en alvorlig leversygdom hvis De lider af en alvorlig nyresygdom Hvis et eller flere af disse punkter gælder for Dem, så skal De tale med Deres læge eller apoteket om det. Vær særlig forsigtig med at anvende BolusacPlus: hvis de har en nyresygdom, eller hvis De har fået transplanteret en nyre hvis De har en lidelse der gør, at De hele tiden har et højt calciumtal eller et lavt calciumtal i blodet hvis De har en leversygdom hvis De har voldsom opkastning eller diarre hvis De har hjerteproblemer hvis De har sukkersyge hvis De har forhøjet aldosteronniveau hvis De har lupus erythematosus (også kaldet lupus eller SLE) børn og unge optil 18 år. Der findes ingen oplysninger om sikkerhed og virkning af Bolusac- Plus, hvorfor BolusacPlus ikke skal anvendes til børn og unge. De bør også fortælle det til Deres læge, hvis De: er på saltfattig diæt Hvis De bliver voldsomt tørstig, tør i munden, føler Dem slap, sløv, har muskelsmerter eller kramper, kvalme og opkastning, eller en unormalt hurtig puls, så kan det somme tider være tegn på, at den hydrochlorthiazid, der er i BolusacPlus, virker for voldsomt på Dem. Hvis De kommer ud for noget af dette, skal De tale med Deres læge om det. Hvis De skal opereres eller af anden grund i narkose, så skal De sørge for, at lægen ved, at De får BolusacPlus tabletter. 58

59 Graviditet BolusacPlus bør ikke bruges under graviditet, så De skal orientere Deres læge, hvis De planlægger at blive gravid, eller hvis De bliver gravid, mens De tager BolusacPlus. Amning De bør ikke tage BolusacPlus, hvis De ammer. Bilkørsel og betjening af maskiner: Det er ikke sandsynligt at BolusacPlus vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene maskiner. Dog føler nogle mennesker, at de bliver svimle eller trætte, når de behandles for forhøjet blodtryk. Hvis De kommer ud for dette, så skal De tale med Deres læge om det, før de kører bil eller betjener maskiner. Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i BolusacPlus: Der er sorbitol i BolusacPlus, og medicinen bør derfor ikke tages af personer, der ikke tåler fruktose (arvelig fruktose intolerance). Indtagelse af andre lægemidler: Det er vigtigt, at De fortæller Deres læge, hvilken medicin De tager, også den medicin De har købt i håndkøb. Dette gælder også naturmedicin. Telmisartan, som er i BolusacPlus, reagerer sjældent med andre lægemidler. Hvis De tager litium eller digoxin, så vil Deres læge måske måle niveauet af disse lægemidler i Deres blod, mens De tager BolusacPlus. Hydrochlorthiazid i BolusacPlus kan reagere med andre lægemidler. Deres læge kan ønske at tage nogle særlige prøver (fx blodprøver), hvis De også får et tilskud af kalium, kaliumholdige salterstatninger eller kaliumbesparende medicin, andre vanddrivende midler, visse afføringsmidler, gigtmedicin, D-vitaminer, medicin til kontrollering af hjerterytmen eller sukkersyge (tabletter eller insulin). Det er vigtigt, at Deres læge får at vide, hvis De tager andre midler for at nedsætte blodtrykket, steroider, medicin mod kræft, smertestillende medicin eller medicin mod ledsygdomme. 3. HVORDAN DE TAGER BOLUSACPLUS BolusacPlus-tabletter er kun for voksne og må ikke tages af børn og unge under 18 år. De skal altid tage BolusacPlus, sådan som Deres læge har forklaret det. Spørg Deres læge eller på apoteket, hvis der er noget, De er usikker over for. Lægen har valgt at behandle Dem med BolusacPlus, fordi den medicin, De fik før, ikke sænkede Deres blodtryk tilstrækkeligt. Deres læge vil derfor forklare Dem, hvordan De skifter fra Deres nuværende behandling til BolusacPlus. Den almindelige dosering af BolusacPlus er én tablet om dagen. Hvis Deres blodtryk stadig er for højt vil Deres læge måske ændre Deres medicin. BolusacPlus kan tages til måltidet eller uden for måltidet. Tabletten sluges sammen med væske. Prøv at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at De tager BolusacPlus hver dag, indtil Deres læge beder Dem om noget andet. Hos patienter med leverfunktionsproblemer bør den sædvanlige dosis ikke være højere end 40/12,5 mg én gang om dagen. 59

60 Hvis De tager mere BolusacPlus end De bør: Hvis De ved en fejltagelse kommer til at tage for mange tabletter, så skal De kontakte Deres læge eller apoteket, eller nærmeste skadestue. Hvis De glemmer at tage BolusacPlus: Hvis De glemmer at tage Deres medicin, så skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det, og derefter fortsætte som De plejer. Hvis der er en dag, hvor De ikke tager Deres tablet, så skal De tage den almindelige dosis den næste dag. De skal ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte tablet. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER BOLUSACPLUS HAR Som alle andre lægemidler kan BolusacPlus have bivirkninger. Følgende bivirkninger er rapporteret som almindelige: mavesmerter, uro, slidgigt, rygsmerter, ændringer i blodet (kolesterol og kalium niveauer), diarre, forvirring, eksem, impotens, influenza-lignende symptomer, ledsmerter, muskelsmerter, smerter, maveproblemer, infektioner i de øvre luftveje inkl. ondt i halsen, bronkitis, halsbetændelse og bihulebetændelse, urinvejsinfektion, svimmelhed. Følgende mindre almindelige bivirkninger er også rapporteret: allergi, ændringer i blodet (sukker og urinsyre niveauer), smerter i benene, hudsygdomme. Hos patienter, der kun får telmisartan, er der rapporteret om følgende bivirkninger: unormalt syn, brystsmerter, mundtørhed, luftafgang fra tarmen, øget svedtendens, symptomer der ligner senebetændelse. Desuden er følgende rapporteret i sjældne tilfælde: rødmen af huden, kløe, besvimelse, søvnløshed, depression, opkastning, lavt blodtryk, langsom puls, hurtig puls, stakåndet-hed, mathed og manglende virkning. Som ved andre angiotensin-ii-antagonister er der rapporteret om sjældne tilfælde af angioødem (opsvulmen af ansigtet) og andre bivirkninger. Patienter, der har taget hydrochlorthiazid, som er det andet aktive lægemiddelstof i BolusacPlus, har en gang imellem oplevet alvorlige tilstande, der har påvirket blodet, huden eller nyrerne. Selvom sådanne bivirkninger ikke er set hos patienter, der har taget BolusacPlus, så kan man ikke helt udelukke, at de kan forekomme. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER BOLUSACPLUS Opbevares utilgængeligt for børn. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på blisterfolien og æsken. Blisterpakningen består af flere lag hvor det lejlighedsvis ses, at det ydre lag af blisterpakningen løsner sig fra det indre lag mellem blisterlommerne. De behøver ikke at gøre noget, hvis De observerer dette. 60

61 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél: Tél: Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar Tlf: Tel: Deutschland Norge Boehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Norway KS Binger Straße 173 Drengsrudbekken 25 D Ingelheim N-1373 Asker Tel: / Tlf: Eλλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ellas A.E. MERCK Gesellschaft mbh Eλληνικού 2 Zimbagasse 5 GR Eλληνικό Aθήνα A-1147 Wien Tηλ: Tel: España Portugal Boehringer Ingelheim S.A. Boehringer Ingelheim Lda. Prat de la Riba, s/n Av. António A. de Aguiar Sector Turó de Can Matas P Lisboa San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel: Tel: France Suomi/Finland Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim Finland Ky , Rue Boissière Harmaaparrankuja 1 F Paris FIN Espoo / Esbo Tél: Puh/Tel: Ireland Sverige Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim AB 31 Sandyford Office Park Box 44 Blackthorn Road, Sandyford S Skärholmen IRL-Dublin 18 Tel: Tel: Ísland United Kingdom Pharmaco hf. Boehringer Ingelheim Ltd. Hörgatún 2 Ellesfield Avenue 210 Garðabær Bracknell, Berkshire Sími: RG12 8YS-UK Tel: Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I Milano Tel:

62 Denne indlægsseddel blev senest godkendt den 62

63 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad BolusacPlus er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage BolusacPlus 3. Hvordan De tager BolusacPlus 4. Hvilke mulige bivirkninger 5. Hvordan De opbevarer BolusacPlus 6. Yderligere oplysninger BolusacPlus 80/12,5 mg tabletter - Det aktive stof er 80 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid - De øvrige indholdsstoffer er laktosemonohydrat, magnesiumstearat, majsstivelse, meglumin, mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K 25), rød jernoxid (E 172), natriumhydroxid, natriumstivelsesglykollat (type A) og sorbitol (E420). Indehaver af markedsføringstilladelsen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland Fremstiller Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 1. HVAD BOLUSACPLUS ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Tablet Tabletten er oval og har 2 lag, et rødt og et hvidt. BolusacPlus er pakket i blisterpakninger med 14, 28, 28 x 1, 56 eller 98 tabletter, men det er ikke sikkert, at alle størrelser markedsføres. Deres læge har målt Deres blodtryk og fundet ud af, at det er for højt i forhold til Deres alder. Hvis forhøjet blodtryk ikke behandles, kan det skade blodkarrene i forskellige organer, fx hjertet, nyrerne, hjernen og øjnene. Det kan i visse tilfælde føre til hjerteanfald, hjerte- eller nyresvigt, slagtilfælde eller blindhed. Der er sædvanligvis ingen symptomer på forhøjet blodtryk, før skaderne sker. Derfor er det nødvendigt at måle blodtrykket for at finde ud af, om det ligger i normalområdet eller ej. Forhøjet blodtryk kan behandles og styres med medicin som BolusacPlus. Deres læge kan også have anbefalet, at De ændrer Deres livsstil for at det kan hjælpe på at sænke det forhøjede blodtryk (tabe i 63

64 vægt, undgå rygning, nedsætte indtagelsen af alkohol og begrænse saltindholdet i kosten). Deres læge kan også have opfordret Dem til at dyrke let, regelmæssig motion (ikke anstrengende) som fx gåture og svømning. BolusacPlus anvendes til behandling af forhøjet blodtryk (hypertension), når lægen skønner, at det er bedst at anvende en kombination af de to aktive indholdsstoffer, telmisartan og hydrochlorthiazid. Dette er almindeligt, når Deres blodtryk ikke kan sænkes tilstrækkeligt med kun et af indholdsstofferne. Telmisartan hører til den gruppe lægemidler, som hedder angiotensin II-receptorantagonister. Angiotensin II er et kemisk stof, som findes i kroppen, og som får blodkarrene til at trække sig sammen. Det bliver derfor sværere for blodet at passere igennem dem, og blodtrykket stiger. Telmisartan blokerer for denne virkning af angiotensin-ii, sådan at blodkarrene slapper af, og blodtrykket sænkes. Hydrochlorthiazid hører til den gruppe lægemidler, som hedder thiaziddiuretika. Hydrochlorthiazid forøger udskillesen af urin, hvilket også får blodtrykket til at falde. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE BOLUSACPLUS De bør ikke tage BolusacPlus: hvis De er overfølsom (allergisk) over for telmisartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i BolusacPlus tabletterne eller overfor sulfonamid-derivat lægemidler hvis De er gravid mellem tredje til niende måned hvis De ammer hvis De har galdeophobning eller galdevejsobstruktion (problemer med udskillelse af galde fra galdeblæren) hvis De lider af en alvorlig leversygdom hvis De lider af en alvorlig nyresygdom Hvis et eller flere af disse punkter gælder for Dem, så skal De tale med Deres læge eller apoteket om det. Vær særlig forsigtig med at anvende BolusacPlus: hvis de har en nyresygdom, eller hvis De har fået transplanteret en nyre hvis De har en lidelse der gør, at De hele tiden har et højt calciumtal eller et lavt caliumtal i blodet hvis De har en leversygdom hvis De har voldsom opkastning eller diarre hvis De har hjerteproblemer hvis De har sukkersyge hvis De har forhøjet aldosteronniveau hvis De har lupus erythematosus (også kaldet lupus eller SLE) børn og unge optil 18 år. Der findes ingen oplysninger om sikkerhed og virkning af Bolusac- Plus, hvorfor BolusacPlus ikke skal anvendes til børn og unge De bør også fortælle det til Deres læge, hvis De: er på saltfattig diæt Hvis De bliver voldsomt tørstig, tør i munden, føler Dem slap, sløv, har muskelsmerter eller kramper, kvalme og opkastning, eller en unormalt hurtig puls, så kan det somme tider være tegn på, at den hydrochlorthiazid, der er i BolusacPlus, virker for voldsomt på Dem. Hvis De kommer ud for noget af dette, skal De tale med Deres læge om det. Hvis De skal opereres eller af anden grund i narkose, så skal De sørge for, at lægen ved, at De får BolusacPlus tabletter. 64

65 Graviditet BolusacPlus bør ikke bruges under graviditet, så De skal orientere Deres læge, hvis De planlægger at blive gravid, eller hvis De bliver gravid, mens De tager BolusacPlus. Amning De bør ikke tage BolusacPlus, hvis De ammer. Bilkørsel og betjening af maskiner: Det er ikke sandsynligt at BolusacPlus vil påvirke sandsynligvis ikke Deres evne til at køre eller betjene maskiner. Dog føler nogle mennesker, at de bliver svimle eller trætte, når de behandles for forhøjet blodtryk. Hvis De kommer ud for dette, så skal De tale med Deres læge om det, før de kører bil eller betjener maskiner. Vigtige oplysninger om visse af indholdsstofferne i BolusacPlus: Der er sorbitol i BolusacPlus, og medicinen bør derfor ikke tages af personer, der ikke tåler fruktose (arvelig fruktose intolerance). Indtagelse af andre lægemidler: Det er vigtigt, at De fortæller Deres læge, hvilken medicin De tager, også den medicin De har købt i håndkøb. Dette gælder også naturmedicin. Telmisartan, som er i BolusacPlus, reagerer sjældent med andre lægemidler. Hvis De tager litium eller digoxin, så vil Deres læge måske måle niveauet af disse lægemidler i Deres blod, mens De tager BolusacPlus. Hydrochlorthiazid i BolusacPlus kan reagere med andre lægemidler. Deres læge kan ønske at tage nogle særlige prøver (fx blodprøver), hvis De også får et tilskud af kalium, kaliumholdige salterstatninger eller kaliumbesparende medicin, andre vanddrivende midler, visse afføringsmidler, gigtmedicin, D-vitaminer, medicin til kontrollering af hjerterytmen eller sukkersyge (tabletter eller insulin). Det er vigtigt, at Deres læge får at vide, hvis De tager andre midler for at nedsætte blodtrykket, steroider, medicin mod kræft, smertestillende medicin eller medicin mod ledsygdomme. 3. HVORDAN DE TAGER BOLUSACPLUS BolusacPlus-tabletter er kun for voksne og må ikke tages af børn og unge under 18 år. De skal altid tage BolusacPlus, sådan som Deres læge har forklaret det. Spørg Deres læge eller på apoteket, hvis der er noget, De er usikker over for. Lægen har valgt at behandle Dem med BolusacPlus, fordi den medicin, De fik før, ikke sænkede Deres blodtryk tilstrækkeligt. Deres læge vil derfor forklare Dem, hvordan De skifter fra Deres nuværende behandling til BolusacPlus. Den almindelige dosering af BolusacPlus er én tablet om dagen. Hvis Deres blodtryk stadig er for højt vil Deres læge måske ændre Deres medicin. BolusacPlus kan tages til måltidet eller uden for måltidet. Tabletten sluges sammen med væske. Prøv at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at De tager BolusacPlus hver dag, indtil Deres læge beder Dem om noget andet. Hos patienter med leverfunktionsproblemer bør den sædvanlige dosis ikke være højere end 40/12,5 mg én gang om dagen. Hvis De tager mere BolusacPlus end De bør: Hvis De ved en fejltagelse kommer til at tage for mange tabletter, så skal De kontakte Deres læge eller apoteket, eller nærmeste skadestue. 65

66 Hvis De glemmer at tage BolusacPlus: Hvis De glemmer at tage Deres medicin, så skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det, og derefter fortsætte som De plejer. Hvis der er en dag, hvor De ikke tager Deres tablet, så skal De tage den almindelige dosis den næste dag. De skal ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte tablet. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER BOLUSACPLUS HAR Som alle andre lægemidler kan BolusacPlus have bivirkninger. Følgende bivirkninger er rapporteret som almindelige: mavesmerter, uro, slidgigt, rygsmerter, ændringer i blodet (kolesterol og kalium niveauer), diarre, forvirring, eksem, impotens, influenza-lignende symptomer, ledsmerter, muskelsmerter, smerter, maveproblemer, infektioner i de øvre luftveje inkl. ondt i halsen, bronkitis, halsbetændelse og bihulebetændelse, urinvejsinfektion, svimmelhed. Følgende mindre almindelige bivirkninger er også rapporteret: allergi, ændringer i blodet (sukker og urinsyre niveauer), smerter i benene, hudsygdomme. Hos patienter, der kun får telmisartan, er der rapporteret om følgende bivirkninger: unormalt syn, brystsmerter, mundtørhed, luftafgang fra tarmen, øget svedtendens, symptomer der ligner senebetændelse. Desuden er følgende rapporteret i sjældne tilfælde: rødmen af huden, kløe, besvimelse, søvnløshed, depression, opkastning, lavt blodtryk, langsom puls, hurtig puls, stakåndet-hed, mathed og manglende virkning. Som ved andre angiotensin-ii-antagonister er der rapporteret om sjældne tilfælde af angioødem (opsvulmen af ansigtet) og andre bivirkninger. Patienter, der har taget hydrochlorthiazid, som er det andet aktive lægemiddelstof i BolusacPlus, har en gang imellem oplevet alvorlige tilstande, der har påvirket blodet, huden eller nyrerne. Selvom sådanne bivirkninger ikke er set hos patienter, der har taget BolusacPlus, så kan man ikke helt udelukke, at de kan forekomme. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER BOLUSACPLUS Opbevares utilgængeligt for børn. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på blisterfolien og æsken. Blisterpakningen består af flere lag hvor det lejlighedsvis ses, at det ydre lag af blisterpakningen løsner sig fra det indre lag mellem blisterlommerne. De behøver ikke at gøre noget, hvis De observerer dette. 66

67 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél: Tél: Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar Tlf: Tel: Deutschland Norge Boehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Norway KS Binger Straße 173 Drengsrudbekken 25 D Ingelheim N-1373 Asker Tel: / Tlf: Eλλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ellas A.E. MERCK Gesellschaft mbh Eλληνικού 2 Zimbagasse 5 GR Eλληνικό Aθήνα A-1147 Wien Tηλ: Tel: España Portugal Boehringer Ingelheim S.A. Boehringer Ingelheim Lda. Prat de la Riba, s/n Av. António A. de Aguiar Sector Turó de Can Matas P Lisboa San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel: Tel: France Suomi/Finland Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim Finland Ky , Rue Boissière Harmaaparrankuja 1 F Paris FIN Espoo / Esbo Tél: Puh/Tel: Ireland Sverige Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim AB 31 Sandyford Office Park Box 44 Blackthorn Road, Sandyford S Skärholmen IRL-Dublin 18 Tel: Tel: Ísland United Kingdom Pharmaco hf. Boehringer Ingelheim Ltd. Hörgatún 2 Ellesfield Avenue 210 Garðabær Bracknell, Berkshire Sími: RG12 8YS-UK Tel: Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I Milano Tel:

68 Denne indlægsseddel blev senest godkendt den 68

Vis mere