BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER I MEDLEMSSTATERNE

Transkript

1 BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER I MEDLEMSSTATERNE 1

2 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Danmark 200 mg Kapsel, hård London London Frankrig Tyskland Grækenland 200 mg Kapsel, hård 200 mg Kapsel, hård 200 mg Kapsel, hård 2

3 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Irland London Italien London London Polen London London Ansøger Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej 200 mg Kapsel, hård 200 mg Kapsel, hård 200 mg Kapsel, hård 3

4 BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAGET FREMLAGT AF EMEA 4

5 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUME AF DEN FAGLIGE VURDERING AF RIBAVIRIN iqur (se bilag I) Ansøgningen om markedsføringstilladelse for Ribavirin iqur til behandling af kronisk hepatitis C i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b inden for den decentrale procedure DK/H/1081/001-4/DC blev forelagt i henhold til artikel 10, litra a), i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, (Well Established Use WEU almindelig anerkendt anvendelse ). Danmark indbragte den 20. december 2007 proceduren for CHMP efter bekymringer fremsat af Frankrig. CHMP fandt, at de rejste spørgsmål udgjorde en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed: Ribavirin er karakteriseret ved, at sikkerhed og effektivitet er kritisk for resultatet ved behandlede patienter, da mulig manglende virkning kan få indflydelse på den forventede levetid for disse patienter, og der kan yderligere forekomme alvorlige sikkerhedskonsekvenser. Desuden er ribavirin karakteriseret ved, at enhver ændring i dens farmakokinetiske adfærd kan få stor indflydelse på resultatet for den behandlede patient. Da det ikke kan fastslås, i hvilken udstrækning de offentliggjorte sikkerheds- og effektivitetsdata i den forelagte litteratur kan ekstrapoleres til brugen af ribavirin iqur, er det ikke muligt på grundlag af denne litteratur, der er forelagt i overensstemmelse med proceduren for almindelig anerkendt anvendelse, at foretage en pålidelig vurdering af hverken frekvensen af behandlingsrespons eller bivirkninger forbundet med ribavirin iqur. Og endelig, da europæiske patienter aktuelt behandles med REBETOL eller COPEGUS, kan en markedsføringstilladelse for Ribavirin iqur ikke udstedes uden garanti for, at dette ikke vil føre til nedgradering af hverken fordel eller risiko sammenlignet med EUlægemidler, som indeholder ribavirin. Man kan konkludere, at ribavirin og lignende lægemidler, som deler ovenfor beskrevne karakteristika, ikke er velegnede kandidater til at opnå lovmæssig godkendelse via proceduren for almindelig anerkendt anvendelse. Som en sidste bemærkning skal det desuden understreges, at de litteraturdata, som ansøgeren fremlagde, ikke kan anses for udtømmende, hvad angår den toksikologiske profil af det aktive stof, på grund af manglende henvisninger til offentliggjorte karcinogenicitetsundersøgelser, hvilket ansøgeren også selv medgiver. Hvad angår de argumenter, som Frankrig fremsatte vedrørende a priori udelukkelse af visse lægemidler fra området for almindelig anerkendt anvendelse, meddelte Europa-Kommissionen CHMP, at artikel 10, litra a), i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, gælder for alle typer lægemidler, forudsat at de samlede kriterier i bestemmelsen er overholdt, hvilket skal forstås således, at proceduren for almindelig anerkendt anvendelse på ingen måde begrænser de krav til sikkerhed og virkning, som skal være opfyldt for alle lægemidler. Manglen på specifikke undersøgelser må ikke føre til forringet beskyttelse af den offentlige sundhed. Det kan således konkluderes, at en a priori udelukkelse af visse kategorier af lægemidler fra almindelig anerkendt anvendelse ikke er forudset i lovgivningen. Europa-Kommissionen præciserede endvidere, at medtagelse af ejerbeskyttede, farmakokinetiske data til støtte for en WEU-ansøgning ( almindelig anerkendt anvendelse ) kan overvejes, hvis det drejer sig om understøttende data, for så vidt som lægemidlets sikkerhed og virkning er påvist ved hjælp af relevante bibliografiske data i overensstemmelse med det, som er påkrævet inden for rammerne af en WEU ansøgning. Inden for denne procedure kan sammenlignende undersøgelser med andre lægemidler opfattes som acceptable, hvis hensigten er at underbygge relevansen af den litteratur, som anvendes til at påvise sikkerhed og virkning for Ribavirin iqur. Inden for denne procedure tog CHMP hensyn til følgende punkter: 5

6 1. I hvilken udstrækning de offentliggjorte sikkerheds- og effektivitetsdata fra den fremlagte litteratur kan ekstrapoleres til anvendelse af ribavirin iqur til behandling af kronisk hepatitis C i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. 2. Ufuldstændigheden af de fremlagte bibliografiske data med hensyn til den toksikologiske profil af det aktive stof på grund af manglende henvisninger til offentliggjorte karcinogenicitetsundersøgelser. Vedrørende punkt 1: Ansøgeren mente at have påvist, at størstedelen af de oplysninger, som understøttede almindelig anerkendt anvendelse af ribavirin i EØS, var indhentet for produkter, som anses for at svare til Ribavirin iqur til trods for mulige eksisterende forskelle. Imidlertid konstaterede CHMP i betragtning af de tidligere overvejelser om relevansen af farmakokinetiske data og indflydelsen på effektivitet og sikkerhed, som var rejst i indsigelsen, at de bibliografiske data i denne ansøgning vedrører forskellige produkter, som indeholder ribavirin. Da det er uklart, hvilken ribavirinformulering der var brugt i produktet i de undersøgelser, som blev fremlagt som videnskabelig litteratur, indebærer dette en vis usikkerhed og gør det meget vanskeligt at ekstrapolere de offentliggjorte data til Ribavirin iqur. Dette udgør en særlig bekymring ved kliniske undersøgelser, hvor der kan være anvendt eksperimenterende ribavirinformuleringer. I sin vurdering fokuserede CHMP primært på relevansen og egnetheden af de fremlagte bibliografiske data. I betragtning af de betingelser, som skal opfyldes i henhold til WEU bestemmelsen ( almindelig anerkendt anvendelse ) i artikel 10, litra a), i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, anmodede CHMP ansøgeren om at fremskaffe yderligere information og begrundelser for den fremlagte litteratur til underbygning af det forhold, at ribavirin i mindst 10 år inden for EØS har fundet almindelig anerkendt anvendelse til den påberåbte indikation. Der blev lagt særlig vægt på WEU-kravene ( almindelig anerkendt anvendelse ), som er præciseret i Notice to Applicants (Vejledning for ansøgere) udgave 2A, kapitel 1, afsnit 5.4, med hensyn til udbredt klinisk anvendelse til den påberåbte indikation ud over kliniske undersøgelser, anvendelse med særlig udleveringstilladelse og grupper af navngivne patienter. Ansøgeren fremlagde a) reviews /bedømmelser fra 15 MPARs (Assessment Reports for Mutual Recognition applications vurderingsrapporter) til artikel 10a eller lignende almindelig anerkendt medicinsk anvendelse af MR eller DCP applikationer, b) inkluderede kliniske data i form af 150 litteraturcitater og c) fremlagde information om salget af ribavirinprodukter (Virazole) fra 1990 og fremefter. Ansøgeren fremførte, at et årti med almindelig anerkendt anvendelse kan bevise, at der er gået 10 år siden den første systematiske og dokumenterede anvendelse af et aktivt stof som lægemiddel, men hvis det aktive stof har været udbredt anvendt i denne periode, kan der være tale om mindre end 10 års anvendelse til en specifik indikation. CHMP vurderede den information, som ansøgeren forelagde, og fandt, at hver WEU ansøgning ( almindelig anerkendt anvendelse ) skulle vurderes med afsæt i produktets karakteristika og den fremlagte information, som skal være i overensstemmelse med det retlige grundlag for WEU ( almindelig anerkendt anvendelse ). CHMP bemærkede, at de fremlagte bibliografiske data også henviste til andre produkter, som med hensyn til terapeutisk indikation, dosering, behandlingsvarighed og patientpopulation var forskellige fra det lægemiddel, som det var hensigten at markedsføre. Disse bibliografiske data kunne ikke betragtes som afgørende for den påberåbte indikation i denne procedure. Desuden fremlagde ansøgeren yderligere information med henblik på at påvise udbredt anvendelse af ribavirin i kombination med interferon i perioden og fremførte sin fortolkning af terminologien udbredt anvendelse i lyset af den almindelige mening om forekomsten af hepatitis tidligt i 90 erne, antallet af diagnosticerede patienter og andelen af patienter, som fik tilbudt behandling. Ud over den skriftlige information fremlagde ansøgeren yderligere information, som 6

7 hovedsageligt drejede sig om den almindeligt anerkendte anvendelse af ribavirin i mindst 10 år og specielt i perioden Den fremlagte information og anvendelsen af ribavirin i perioden blev yderligere underbygget ved de mundtlige redegørelser på mødet i CHMP afholdt i juli 2008 med vidneudsagn fra eksperter i klinisk anvendelse af ribavirin fremført af to klinikere inden for hepatologi, som uden for formelle virksomhedsforsøg, anvendelse med særlig udleveringstilladelse og anvendelse til navngivne patienter behandlede hepatitis C patienter med ribavirin i perioden Det blev forklaret, at trods stor rekruttering til Schering-sponsorerede undersøgelser blev der herudover stadig gennemført kliniske undersøgelser (Reichard et al 1998), og at hepatologer over hele verden i efteråret 1997 betragtede kombinationsbehandling med ribavirin + interferon som den bedst mulige behandling af HCV. Det blev yderligere fremført, at Schering-Plough i 1998 inden FDA-godkendelse uddelte ribavirin gennem et udvidet adgangsprogram i områder med høj forekomst af HCV (inkl. Spanien, Frankrig, Italien og Grækenland), og efter skøn blev mindst europæiske patienter uden for kliniske undersøgelser behandlet på mindre end et år gennem dette udvidede adgangsprogram. Der blev fremlagt yderligere information fra Hencore European Cohort, som viste, at kombinationsbehandling med ribavirin + interferon til HCV blev anvendt i europæiske centre før december 1997, og med en national fransk undersøgelse gennemført i 1997, hvis resultat blev offentliggjort i Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire (1998), blev det påvist, at der i 1997 blev behandlet 795 patienter i 28 HCV referencecentre i Frankrig, og mindst 33 % af den samlede population blev behandlet med en kombination af ribavirin + interferon. CHMP fandt, at den litteratur, som indeholdt den relevante information om den indikation, for hvilken ansøgningen var indgivet, og som ansøgeren henviste til, hovedsagelig består af pilotundersøgelser gennemført blandt mindre grupper af patienter (oftest ikke-responderende patienter eller patienter med tilbagefald), som fik kombinationsbehandling med interferon. Selvom anbefaling fra det videnskabelige samfund betragtes som et stærkt argument til fordel for en almindelig anerkendt virkning i denne sammenhæng, er det bemærkelsesværdigt, at der i de af ansøgeren fremlagte ekspertudsagn (udgivet af Sherlock i 1994 og 1995) henvises til monoterapi med interferon som standardbehandling ved hepatitis C i den pågældende periode. Der er kun få henvisninger til anvendelsen af ribavirin til behandling af hepatitis C (oftest som monoterapi). Behovet for yderligere data om anvendelsen af ribavirin er endda fremhævet i nogle af de opgivne litteraturdata som en forudsætning for anbefaling af kombinationsbehandling. Yderligere blev det overvejet, om gruppernes daværende opgivne prøvestørrelse ville udelukke, at usædvanlige bivirkninger blev registreret, og derfor ville være uegnet til at begrunde et acceptabelt sikkerhedsniveau. I sin konklusion fandt CHMP, at ansøgeren ikke havde fremlagt tilstrækkeligt bevis for systematisk og dokumenteret anvendelse af det aktive stof til den påberåbte indikation til behandling af kronisk hepatitis C ved kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i mindst 10 år inden for EØS uden for kliniske undersøgelser, anvendelse med særlig udleveringstilladelse og anvendelse til navngivne patienter. CHMP fandt derfor, at ansøgningen for Ribavirin iqur ikke opfyldte kravene i det retlige grundlag for WEU ( almindelig anerkendt anvendelse ), og anbefaler derfor ikke, at der udstedes en markedsføringstilladelse for Ribavirin iqur. Vedrørende punkt 2: Med hensyn til spørgsmålet om manglende litteratur om det karcinogene potentiale for ribavirin, som blev rejst ved indbringelse af sagen på grundlag af den fremlagte informations helhed og tilstrækkelighed og de angivne begrundelser, fandt CHMP dette spørgsmål tilstrækkeligt afhjulpet. Yderligere oplysninger om CHMP s vurdering af denne procedure findes i de tilhørende CHMPvurderingsrapporter. 7

8 BEGRUNDELSER FOR AFSLAGET Ud fra følgende betragtninger: - CHMP vurderede de årsager, som blev anset for at udgøre en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed, rejst af Frankrig i forbindelse med den decentrale procedure DK/H/1081/001-4/DC i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse for Ribavirin iqur forelagt i henhold til artikel 10, litra a), i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, ( almindelig anerkendt anvendelse ). - CHMP fandt, at ansøgeren ikke tilstrækkeligt havde påvist, at det aktive stof i Ribavirin iqur finder almindelig anerkendt anvendelse til den påberåbte indikation for behandling af kronisk hepatitis C i kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. - Det tidsrum, der kræves for at fastslå almindelig anerkendt anvendelse af et aktivt stof i et lægemiddel, må ikke være under 10 år fra den første systematiske og dokumenterede anvendelse til den påberåbte indikation af et sådant aktivt stof i et lægemiddel i EU. I henhold til Notice to Applicants (Vejledning for ansøgere) udgave 2A, kapitel 1, afsnit 5.4, skal sådanne data tilvejebringes ved omfattende klinisk brug uden for kliniske undersøgelser, anvendelse med særlig udleveringstilladelse og anvendelse til navngivne patienter. Der skal fremlægges bevismateriale til påvisning af, at en bestanddel har været udbredt anvendt i en 10-årig periode, selvom medicinsk anvendelse ikke udelukkende betyder anvendt som et godkendt lægemiddel, således at bevis på medicinsk anvendelse kan fremlægges selv i mangel af en markedsføringstilladelse. Selvom det er tilladt at fremlægge data til påvisning af mindre udbredt anvendelse (f.eks. anvendelse i kliniske undersøgelser, anvendelse med særlig udleveringstilladelse, anvendelse til navngivne patienter), kan sådanne data følgelig ikke erstatte kravet om påvisning af omfattende anvendelse over en 10-årig periode. Hvor det er relevant, bør forekomsten af tilstanden/sygdommen tages i betragtning, når en sådan omfattende anvendelse skal påvises. - CHMP fandt, at ansøgeren ikke havde leveret tilstrækkeligt bevis for systematisk og dokumenteret anvendelse af stoffet uden for (1) kliniske undersøgelser, (2) anvendelse med særlig udleveringstilladelse og (3) anvendelse til navngivne patienter til at påvise almindelig anerkendt anvendelse af ribavirin til den påberåbte indikation i EØS. - Yderligere fandt CHMP, at ansøgeren ikke tilstrækkeligt havde påvist relevansen af Ribavirin iqur i de fremlagte bibliografiske data, som omfattede produkter, som var forskellige fra det lægemiddel, som det var hensigten at markedsføre - anbefaler CHMP, at der gives afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse for Ribavirin iqur (se bilag I). 8