FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE

Transkript

1 BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE 1

2 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Østrig IVAX Pharmaceuticals UK Belgien IVAX Pharmaceuticals UK Cypern IVAX Pharmaceuticals UK Den Tjekkiske Republik Danmark Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (Koncentration) Pulairmax 100µg/Dosis Pulver zur Inhalation /Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 400µg/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 100µg inhalatiepoeder inhalatiepoeder Pulairmax 400µg inhalatiepoeder Pulairmax 100µg Σĸóvη για εισπνοή Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 400µg Σĸóvη για εισπνοή Pulmax 100µg Prášek k inhalaci IVAX Pharmaceuticals UK Pulmax 200µg Prášek k inhalaci Pulmax 400µg Prášek k inhalaci IVAX Pulairmax Pharmaceuticals Pulairmax 2

3 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse UK Albert Basin, Royal Docks Det Forenede Kongerige Estland IVAX Pharmaceuticals UK Finland IVAX Pharmaceuticals UK Tyskland IVAX Pharmaceuticals UK Grækenland IVAX Pharmaceuticals UK Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (Koncentration) Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg inhalaatiojauhe inhalaatiojauhe Pulairmax 400µg inhalaatiojauhe Pulairmax 100 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 200 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 400 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 100µg Κόνις για εισπνοή Κόνις για εισπνοή 3

4 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Irland IVAX Pharmaceuticals UK Italien IVAX Pharmaceuticals UK Letland IVAX Pharmaceuticals UK Litauen IVAX Pharmaceuticals UK Luxembourg IVAX Pharmaceuticals UK Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (Koncentration) Pulairmax 400µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 100µg Inhalation Powder Inhalation Powder Pulairmax 400µg Inhalation Powder Pulairmax 100mcg polvere per inalazione Pulairmax 200mcg polvere per inalazione Pulairmax 400mcg polvere per inalazione Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg poudre pour inhalation poudre pour inhalation Pulairmax 400µg poudre pour inhalation 4

5 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Malta IVAX Pharmaceuticals UK Nederlandene IVAX Pharmaceuticals UK Norge IVAX Pharmaceuticals UK Polen IVAX Pharmaceuticals UK Portugal Teva Pharma Produtos Farmaceuticos, Lda. Lagoas Park, Edificio 1, Piso Porto Salvo, Portugal Slovakiet IVAX Pharmaceuticals UK Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (Koncentration) Pulairmax 100 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 200 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 400 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulmax 100 µg, inhalatiepoeder Pulmax 200 µg, inhalatiepoeder Pulmax 400 µg, inhalatiepoeder Pulairmax 100µg inhalasjonspulver inhalasjonspulver Pulairmax 400µg inhalasjonspulver PULMAX 100µg Proszek do inhalacji PULMAX 200µg Proszek do inhalacji PULMAX 400µg Proszek do inhalacji Pulmax, 100µg pó para inalação Pulmax, 200µg pó para inalação Pulmax, 400µg pó para inalação Pulmax 100mcg Inhalačný prášok 5

6 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Indhold (Koncentration) Spanien IVAX Pharmaceuticals UK Sverige IVAX Pharmaceuticals UK Pulmax 200mcg Inhalačný prášok Pulmax 400mcg Inhalačný prášok Budesonida TEVA 100 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 200 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 400 microgramos polvo para inhalación EFG Pulairmax Pulairmax Pulairmax 6

7 BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR SUSPENDERINGEN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE OG AFSLAG PÅ UDSTEDELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER 7

8 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF PULAIRMAX OG TILKNYTTEDE NAVNE (se bilag I) Budesonid er et glukokortikoid til behandling af astma, non-infektiøs rhinitis (herunder høfeber og andre allergier) og til behandling og forebyggelse af nasal polypose. Ansøgeren, Norton Healthcare, udviklede en ny indåndingsaktiveret multidosis-pulverinhalator (MDPI, Pulairmax) indeholdende budesonid 100, 200 og 400 µg/dosis (henholdsvis 200, 100 og 50 doser). Ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidlet blev indsendt i henhold til artikel 10, stk. 3, i direktiv 2001/83/EF som en hybridansøgning, idet ækvivalensen blev understøttet af kliniske undersøgelser i stedet for konventionelle farmakokinetiske undersøgelser som følge af, at lægemidlet virker og anvendes lokalt. Ansøgeren påstår, at dette lægemiddel i det væsentlige svarer til Pulmicort Turbuhaler (AstraZeneca). Under den 60 dage lange CMDh-procedure var lægemiddelmyndighederne i Belgien, Tyskland, Grækenland, Spanien, Italien, Malta, Nederlandene og Sverige af den opfattelse, at lægemidlet udgjorde en potentiel, alvorlig risiko for folkesundheden på grund af kvalitets-, virknings- og sikkerhedsmæssige aspekter. Der blev gjort følgende indsigelser i forbindelse med denne ansøgning: 1) In vitro-ækvivalensen af de 100 µg, 200 µg og 400 µg sammenlignet med Pulmicort blev ikke tilstrækkeligt påvist, og forskellene mellem 50 og 100 dosisafgivelser med 400 µg blev ikke tilstrækkeligt forklaret. Under hensyntagen til at de statistiske metoder og acceptgrænserne for fastlæggelse af in vitroækvivalens mellem forskellige pulverinhalatorer ikke er klart definerede, fandt CHMP, at de in vitrodata, som ansøgeren havde indsendt, ikke var fyldestgørende nok til at sikre den terapeutiske ratio mellem Pulairmax og det originale lægemiddel Pulmicort Turbuhaler på grund af de to forskellige administrationsanordningers kompleksitet. Der er afgørende forskel på Pulairmax og Pulmicort Turbuhalers design og princip for generering af aerosol. CHMP er af den opfattelse, at data for lungedeponering og systemisk eksponering hos patienter med forskellig inspiratorisk kapacitet eller raske deltagere, som efterligner disse patienters inspiration, er nødvendige som følge af, at anordningerne har forskellig flowrate-afhængighed. Med hensyn til forskellene mellem 50 og 100 dosisafgivelser med 400 µg fremlagde ansøgeren kun resultater for én batch med 100 dosisafgivelser med den nye NB7/2-anordning, men ikke for den batch med 50 dosisafgivelser. CHMP er af den opfattelse, at ansøgeren ikke har påvist, at lægemidlet med 50 dosisafgivelser og lægemidlet med 100 dosisafgivelser har en ækvivalent ydeevne. 2) Designet og resultaterne af de kliniske undersøgelser blev anset for at være utilstrækkelige til, at den terapeutiske ækvivalens mellem Pulairmax og Pulmicort Turbuhaler kunne påvises. Endvidere fandt CHMP, at der var mangel på analysesensitivitet i de indsendte terapeutiske ækvivalensundersøgelser, der blev udført hos voksne og børn. CHMP var af den opfattelse, at ansøgeren burde have testet mindst to forskellige styrker med begge anordninger, da bestemmelsen af relativ potens kun kan vises, når flere doser fra hver anordning vurderes. Tilføjelsen af en placebogruppe i sådanne undersøgelser er ikke nødvendig, eftersom budesonids overlegenhed i forhold til placebo allerede i vid udstrækning er påvist i de mange offentliggjorte undersøgelser. Overensstemmelsen mellem de forbedringer i forhold til baseline, der blev observeret i de indsendte undersøgelser, og litteraturen var ikke overraskende på grund af den flade dosis-responskurve. Desværre blev forslaget om et dosis-responsforhold mellem behandlingerne to gange dagligt med 100 og 400 µg Pulairmax ikke anset for at være bevis for analysesensitivitet, da denne skal påvises inden 8

9 for rammerne af den enkelte undersøgelse for at undgå forvirring som følge af, at forskellige populationer bliver vurderet i hver enkelt undersøgelse. Med hensyn til undersøgelsen med bronkial provokation havde denne tilstrækkelig sensitivitet til, at det kunne bekræftes, at lægemidlerne ikke er ækvivalente, og der ses en tendens til overlegenhed. Dette bestyrker CHMPs opfattelse af, at dette lægemiddel ikke er terapeutisk ækvivalent hos alle patientpopulationer. CHMP bemærkede, at udviklingen af dette lægemiddel omfattede undersøgelser med forskellige doser. Der blev dog kun observeret analysesensitivitet over for virkning i de lave dosisområder. Der bør udføres højdosis-undersøgelser med de maksimale terapeutiske doser for at undersøge sikkerhedsprofilen. Med hensyn til påvisningen af ækvivalens hos børn viser de kliniske effektundersøgelser samme mangler som undersøgelserne hos voksne, og derudover blev de lave doser, der er de mest sensitive, ikke testet. Da det vurderes, at undersøgelserne hos voksne ikke har et validt design, kan evidensen hos voksne ikke anvendes til at understøtte påvisningen af ækvivalens hos børn. Hvad angår undersøgelsen af lungedeponering, gav den kun et groft billede af testpræparatets og referencelægemidlets ydeevne på grund af de mange begrænsninger. CHMP var af den opfattelse, at de upræcise oplysninger ikke var overbevisende. Ved de mellemhøje til høje flowrater (60 l/min), der er de flowrater, ved hvilke anordningerne ligner hinanden mest, gav referencelægemidlet en deponering på 29,8 % og testpræparatet en på 25,8 %. Forskellen er ikke statistisk signifikant pga. den begrænsede prøvestørrelse (n=12). Endvidere var den dosis, der blev afgivet med Pulairmax og Turbuhaler, forskellig. Pulairmax afgiver næsten hele den dosis, der fremgår af etiketten (ca. 200 µg), hvorimod Pulmicort Turbuhaler ikke afgiver hele den dosis, der fremgår af etiketten (ca. 160 µg). Ved lave flowrater (30 l/min) er den absolutte forskel 5,6 % (28,3 % mod 22,7 %), men relativt set er der en forskel på 20 %. Disse forskelle blev større, når tallene blev udtrykt i mikrogram (43,6 mod 24,2 µg ved 30 l/min, hvilket svarer til en forskel på 45 %). 3) Der var betænkeligheder ved den større forekomst af uønskede hændelser, der blev observeret i forbindelse med Pulairmax, ved manglen på robuste sikkerhedsundersøgelser hos børn, ved manglen på farmakokinetiske data (systemisk eksponering) og ved manglen på en langsigtet sikkerhedsundersøgelse. In vitro-data viser, at Pulairmax har en øget deponering, der fører til en større eksponering, især hos patienter med lav inspiratorisk kapacitet. CHMP var af den opfattelse, at sammenligningen af de uønskede hændelser, der blev observeret i effektundersøgelser, ikke udgjorde et tilstrækkeligt grundlag for sammenligning af sikkerhedsprofilen for Pulairmax og Pulmicort Turbuhaler, da undersøgelserne ikke var udformet til dette formål. Endvidere viste de numeriske værdier en større forekomst af uønskede hændelser i 4 undersøgelser hos voksne, hvilket såede yderligere tvivl om den påståede ækvivalens. Med hensyn til den farmakokinetiske undersøgelse blev et tilsagn om at udføre en sådan undersøgelse ikke anset for at være tilstrækkeligt til, at dette lægemiddel kan godkendes. CHMP var af den opfattelse, at der stadig ikke er fundet en løsning på indsigelsen vedrørende metodologiske mangler ved sikkerhedsundersøgelsen hos børn (00-BUD-01). Ansøgerens vurdering af, at metodologiske mangler ved undersøgelsen ikke påvirker resultaterne og fortolkningen, blev ikke anset for at være acceptabel. Der kræves baselineniveauer for kortisol, idet halvdelen af patienterne havde fået store doser budesonid, før de blev inkluderet i undersøgelsen. Slutresultaterne for kortisolniveauer afspejler ikke nødvendigvis virkningen af denne undersøgte behandling. Det er ikke muligt at sammenligne to behandlinger, hvis der ikke foreligger baselineresultater. Endvidere har ansøgeren ikke kommenteret manglen på styrke til at sammenligne behandlingernes kortsigtede sikkerhedsprofiler. 9

10 BEGRUNDELSER FOR SUSPENDERING OG AFSLAG Ud fra følgende betragtninger: - det blev ikke påvist, at Pulairmax 100, 200 og 400 µg inhalationspulver er ækvivalent med referencelægemidlet (Pulmicort Turbuhaler) med hensyn til virkning og sikkerhed under anvendelse af den relevante metodologi, - benefit/risk-forholdet for Pulairmax i den anbefalede posologi for referencelægemidlet er ukendt, anbefaler CHMP suspendering af den udstedte markedsføringstilladelse og afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse(r) for Pulairmax og tilknyttede navne (se bilag I). 10

11 BILAG III BETINGELSER FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN 11

12 BETINGELSER FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN De kompetente nationale myndigheder, koordineret af referencemedlemsstaten, skal sikre, at følgende betingelse opfyldes af indehaveren af markedsføringstilladelsen: - En passende klinisk vurdering til påvisning af terapeutisk ækvivalens og sikkerhed mellem Pulairmax 100, 200 og 400µg inhalationspulver og Pulmicort Turbuhaler, inklusive kort- og langtidsundersøgelser af sikkerheden, skal gennemføres ved hjælp af en passende metode inden for 18 måneder. 12