BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN ZYPREXA VELOTAB 5 mg smeltetablet 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ZYPREXA VELOTAB 5 mg smeltetablet indeholder 5 mg olanzapin. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Smeltetablet ZYPREXA VELOTAB 5 mg smeltetablet er et frysetørret, hurtigt dispergerende præparat, der ved administration placeres i munden eller alternativt dispergeres i vand eller anden egnet væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1.1 Terapeutiske indikationer Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni. Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der har vist initial behandlingsrespons. 4.1.2 Yderligere information om kliniske undersøgelser I en multinational, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af skizofreni, skizoaffektive og beslægtede lidelser, som omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede startdosis for olanzapin er 10 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Baseret på individuelt klinisk respons kan den daglige dosis herefter justeres indenfor intervallet 5-20 mg/dag. Dosisøgning udover den almindelige behandlingsdosis på 10 mg/dag, dvs. 15 mg/dag eller mere, kan først anbefales efter en passende klinisk revurdering. ZYPREXA VELOTAB smeltetablet bør placeres i munden, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet, så den let kan synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden igen. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør den tages umiddelbart efter, at den er trykket ud af blisterkortet. Alternativt kan den dispergeres i et helt glas vand eller anden egnet væske (appelsinjuice, æblejuice, mælk eller kaffe) umiddelbart før administration. Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Der anvendes samme dosis og dosisinterval som for olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter. Børn: Olanzapin er ikke undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. 2

Ældre patienter: En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter 65 år, dersom det findes klinisk indiceret. Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion: En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens (cirrhosis, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed. Kvindelige patienter sammenlignet med mandlige patienter: Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til mænd. Ikke-rygere sammenlignet med rygere: Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos ikke-rygere i forhold til rygere. Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikkerygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne patienter foretages med forsigtighed. I tilfælde, hvor dosisstigninger på 2,5 mg er nødvendige, bør ZYPREXA overtrukne tabletter anvendes. (Se også afsnit 4.5, Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner og afsnit 5.2, Farmakokinetiske egenskaber). 4.3 Kontraindikationer Olanzapin er kontraindiceret til patienter med kendt hypersensibilitet overfor ethvert indholdstof i produktet. Olanzapin er kontraindiceret til patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Hyperglykæmi eller forværring af allerede eksisterende diabetes, lejlighedsvist forbundet med ketoacidose eller koma, er set meget sjældent, heriblandt enkelte dødsfald. I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes hos diabetikere og hos patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes. Samtidige sygdomme: Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske undersøgelser en lav forekomst af dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslægtede tilstande. Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand bedres. Patienter bør overvåges nøje i denne periode. Phenylalanin: Olanzapin smeltetablet indeholder aspartam, som indeholder phenylalanin. Mannitol: Olanzapin smeltetablet indeholder mannitol. Natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat: Olanzapin smeltetablet indeholder natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat. Disse konserveringsmidler kan medføre urticaria. Generelt kan senreaktioner, såsom kontaktdermatitis, forekomme, men akutte reaktioner med bronchospasme forekommer sjældent. Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af levertransaminaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især i den tidlige behandling. Forsigtighed bør udvises hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske midler. I tilfælde 3

af forhøjet ALAT og/eller ASAT under behandlingen bør der foretages opfølgning af patienten, og dosisreduktion bør overvejes. I tilfælde, hvor hepatitis er diagnosticeret, bør olanzapin seponeres. Som med andre neuroleptiske præparater bør der udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocytog/eller neutrofiltal uanset årsag, hos patienter med tidligere medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi, og hos patienter med hypereosinofile tilstande eller myeloproliferativ sygdom. 32 patienter med tidligere clozapinrelateret neutropeni eller agranulocytose blev behandlet med olanzapin uden reduktion af det basale neutrofiltal. Malignt neuroleptikasyndrom (NMS): NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere forhøjet kreatinkinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusiv olanzapin, seponeres. Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald kan i sjældne tilfælde forekomme hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret. Tardiv dyskinesi: I sammenlignende undersøgelser af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering af lægemidlet bør overvejes, hvis der forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin. Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling. Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin udviser in vitro dopamin antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopamin agonister. Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske undersøgelser med olanzapin. Som med andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år. Olanzapin blev i kliniske undersøgelser ikke forbundet med en vedvarende forlængelse af absolutte QT-intervaller. Kun 8 ud af 1685 frivillige forsøgspersoner fik forlænget QT korrigeret (QTc) interval gentagne gange. Som med ethvert andet antipsykotisk middel skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QTc intervallet, specielt hos ældre personer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Andre lægemidlers potentielle påvirkning af olanzapin: Enkeltdoser af antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påvirkede ikke den perorale biotilgængelighed af olanzapin. Imidlertid nedsatte samtidig administration af aktivt kul den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %. Fluoxetin (60 mg som enkeltdosis eller 60 mg daglig i 8 dage) medfører en gennemsnitlig stigning på 16 % af den maksimale koncentration af olanzapin og en gennemsnitlig reduktion på 16 % af olanzapin clearance. Omfanget af fluoxetins indvirkning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person, hvorfor dosisændringer ikke anbefales rutinemæssigt. Olanzapins metabolisering kan øges ved samtidig rygning (olanzapins clearance er 33 % lavere og den terminale eliminations halveringstid er 21 % længere for ikke-rygere sammenlignet med rygere) eller behandling med karbamazepin (clearance øges med 44 % og den terminale eliminations halveringstid reduceres 4

med 20 %, når olanzapin administreres sammen med karbamazepin). Rygning og behandling med karbamazepin inducerer P450-1A2 aktivitet. Fluvoxamin, en potent P450-1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C max efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som anvender fluvoxamin eller andre P450-1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin eller ketoconazol. En nedsat dosis af olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af P450-1A2 initieres. Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler: I kliniske undersøgelser med enkeltdoser af olanzapin sås ingen hæmning af metaboliseringen af imipramin/desipramin (P450-2D6 eller P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofyllin (P450-1A2) eller diazepam (P450-3A4 og P450-2C19). Olanzapin udviste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med litium eller biperiden. Olanzapins evne til in vitro at hæmme metaboliseringen af fem cytochromer er blevet undersøgt. I disse undersøgelser blev der fundet inhibitionskonstanter for 3A4(491μM), 2C9(751μM), 1A2(36μM), 2C19(920μM) og 2D6(89μM), hvilket - sammenlignet med olanzapins plasmakoncentration på ca. 0,2μM - vil betyde, at olanzapins maksimale hæmning af disse P450- systemer vil være mindre end 0,7 %. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Patienter bør rådes til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør dette lægemiddel kun anvendes til gravide, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret. Amning: Olanzapin blev udskilt i mælken hos behandlede rotter under amning. Det vides ikke, om olanzapin udskilles i human mælk. Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Da olanzapin kan forårsage somnolens, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved bilkørsel og maskinbetjening. 4.8 Bivirkninger Meget almindelige (> 10 %): De eneste meget almindelige bivirkninger, som var forbundet med anvendelse af olanzapin i kliniske afprøvninger, var somnolens og vægtøgning. Vægtøgningen var relateret til et lavere body mass index (BMI) før behandling og en initial startdosis på 15 mg eller mere. Abnorm gang er i kliniske forsøg observeret hos patienter med Alzheimer's sygdom. Almindelige (1-10 %): Almindelige bivirkninger, som var forbundet med anvendelse af olanzapin i kliniske afprøvninger, omfattede svimmelhed, øget appetit, ødemer, ortostatisk hypotension og milde, forbigående antikolinerge virkninger, inklusiv obstipation og mundtørhed. Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af levertransaminaser, ALAT og ASAT er almindeligt forekommende, især i den tidlige behandling (se afsnit 4.4). 5

I kontrollerede undersøgelser havde patienter behandlet med olanzapin en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer. I kliniske forsøg er ikke-fastende plasmaglukose-niveauer 11 mmol/l (tyder på diabetes) såvel som ikke-fastende niveauer 8,9 mmol/l, men < 11 mmol/l (tyder på hyperglykæmi), lejlighedsvist set hos patienter med ikke-fastende glukose-niveauer 7,8 mmol/l ved baseline. Hyperglykæmi eller forværring af allerede eksisterende diabetes, lejlighedsvist forbundet med ketoacidose eller koma, er i meget sjældne tilfælde spontant rapporteret, heriblandt enkelte dødsfald (se også punkt 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Usædvanlige (< 1 %): Rapporter om lysfølsomhedsreaktion og bradykardi med eller uden hypotension eller synkope er usædvanlige. Sjældne (<0,1%) Udslæt, hepatitis og priapisme er sjældent rapporteret. Krampeanfald kan i sjældne tilfælde forekomme hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret. Andre fund: Plasmaprolaktinniveauer var undertiden forhøjede, men dertil associerede kliniske manifestationer (gynækomasti, galaktoré og brystforstørrelse) var sjældne. Hos de fleste patienter vendte plasmaprolaktinniveauerne tilbage til normalområdet, selvom behandlingen ikke ophørte. Sjældne tilfælde af muligt malignt neuroleptikasyndrom (NMS) er observeret i forbindelse med olanzapin (se også afsnit 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). I sjældne tilfælde er høje kreatinkinase niveauer observeret. Hæmatologiske forandringer, såsom leukopeni og thrombocytopeni, er rapporteret lejlighedsvis. 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitation/aggresivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma. Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension, hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut overdosering med 1500 mg. Behandling af overdosering Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af 6

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %. Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med betaagonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Olanzapin er et antipsykotikum, ATC-kode: N05A H03 (diazepiner og oxazepiner). Olanzapin er et antipsykotikum med en bred farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer. I prækliniske undersøgeler udviste olanzapin affinitet (Ki; < 100 nm) til serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, kolinerge muskarine receptorer m1-m5, α1-adrenerge og histamin H1 receptorer. Dyreadfærdsundersøgelser af olanzapin indikerede 5HT, dopamin og kolinerg antagonisme i overensstemmelse med receptorbindings-profilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT2 end til dopamin D2-receptorerne i in vitro undersøgelser og større 5HT2- end D2- aktivitet i in vivo modeller. Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale (A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test. I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse hos raske forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT2A end til dopamin D2 receptorer. Desuden afslørerede en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) undersøgelse af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter havde en lavere striatal D2-binding end visse andre antipsykotikaog risperidon-responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapinresponderende patienter. I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede undersøgelser af mere end 2.900 skizofrene patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Olanzapin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5-8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed relativ til intravenøs administration er ikke bestemt. Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyreundersøgelser. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin. Efter peroral administration 7

sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn. Hos raske ældre forsøgspersoner ( 65 år) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen. Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/timer). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869). Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminations halveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller lægemiddel-clearance (21,2 versus 25,0 l/time). En undersøgelse af den totale omsætning af olanzapin viste imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som metabolitter. Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminations halveringstid (39,3 timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time). Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time). Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person. I en undersøgelse af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper. Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7-1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og orosomukoid (et surt α-glycoprotein). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut (enkelt-dosis) toksicitet Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente neuroleptiske lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 (mus) og 175 (rotter) mg/kg. Hunde tolererede perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi, tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand. Toksicitet ved gentagen dosis I undersøgelser af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter. Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser. Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler. Hæmatologisk toksicitet: Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik 8

reduktion af cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis [arealet under kurven] var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven. Reproduktiv toksicitet Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter. Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet. Mutagenicitet Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr. Karcinogenicitet På baggrund af resultater fra undersøgelser af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er karcinogent. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Hjælpestoffer er gelatine, mannitol, aspartam, natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat. 6.2 Uforligeligheder Ingen 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning. 6.5 Emballage (art og indhold) Blisterkort ZYPREXA VELOTAB leveres i aluminium blisterkort i kartoner af 28 smeltetabletter pr. karton. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Holland 9

8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMILDER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

1. LÆGEMIDLETS NAVN ZYPREXA VELOTAB 10 mg smeltetablet 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ZYPREXA VELOTAB 10 mg smeltetablet indeholder 10 mg olanzapin. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Smeltetablet ZYPREXA VELOTAB 10 mg smeltetablet er et frysetørret, hurtigt dispergerende præparat, der ved administration placeres i munden eller alternativt dispergeres i vand eller anden egnet væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1.1 Terapeutiske indikationer Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni. Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der har vist initial behandlingsrespons. 4.1.2 Yderligere information om kliniske undersøgelser I en multinational, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af skizofreni, skizoaffektive og beslægtede lidelser, som omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede startdosis for olanzapin er 10 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Baseret på individuelt klinisk respons kan den daglige dosis herefter justeres indenfor intervallet 5-20 mg/dag. Dosisøgning udover den almindelige behandlingsdosis på 10 mg/dag, dvs. 15 mg/dag eller mere, kan først anbefales efter en passende klinisk revurdering. ZYPREXA VELOTAB smeltetablet bør placeres i munden, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet, så den let kan synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden igen. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør den tages umiddelbart efter, at den er trykket ud af blisterkortet. Alternativt kan den dispergeres i et helt glas vand eller anden egnet væske (appelsinjuice, æblejuice, mælk eller kaffe) umiddelbart før administration. Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Der anvendes samme dosis og dosisinterval som for olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter. Børn: Olanzapin er ikke undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. 11

Ældre patienter: En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter 65 år, dersom det findes klinisk indiceret. Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion: En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens (cirrhosis, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed. Kvindelige patienter sammenlignet med mandlige patienter: Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til mænd. Ikke-rygere sammenlignet med rygere: Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos ikke-rygere i forhold til rygere. Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikkerygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne patienter foretages med forsigtighed. I tilfælde, hvor dosisstigninger på 2,5 mg er nødvendige, bør ZYPREXA overtrukne tabletter anvendes. (Se også afsnit 4.5, Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner og afsnit 5.2, Farmakokinetiske egenskaber). 4.3 Kontraindikationer Olanzapin er kontraindiceret til patienter med kendt hypersensibilitet overfor ethvert indholdstof i produktet. Olanzapin er kontraindiceret til patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Hyperglykæmi eller forværring af allerede eksisterende diabetes, lejlighedsvist forbundet med ketoacidose eller koma, er set meget sjældent, heriblandt enkelte dødsfald. I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes hos diabetikere og hos patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes. Samtidige sygdomme: Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske undersøgelser en lav forekomst af dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslægtede tilstande. Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand bedres. Patienter bør overvåges nøje i denne periode. Phenylalanin: Olanzapin smeltetablet indeholder aspartam, som indeholder phenylalanin. Mannitol: Olanzapin smeltetablet indeholder mannitol. Natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat: Olanzapin smeltetablet indeholder natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat. Disse konserveringsmidler kan medføre urticaria. Generelt kan senreaktioner, såsom kontaktdermatitis, forekomme, men akutte reaktioner med bronchospasme forekommer sjældent. Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af levertransaminaser, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især i den tidlige behandling. Forsigtighed bør udvises hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske midler. I tilfælde 12

af forhøjet ALAT og/eller ASAT under behandlingen bør der foretages opfølgning af patienten, og dosisreduktion bør overvejes. I tilfælde, hvor hepatitis er diagnosticeret, bør olanzapin seponeres. Som med andre neuroleptiske præparater bør der udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocytog/eller neutrofiltal uanset årsag, hos patienter med tidligere medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi, og hos patienter med hypereosinofile tilstande eller myeloproliferativ sygdom. 32 patienter med tidligere clozapinrelateret neutropeni eller agranulocytose blev behandlet med olanzapin uden reduktion af det basale neutrofiltal. Malignt neuroleptikasyndrom (NMS): NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere forhøjet kreatinkinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusiv olanzapin, seponeres. Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald kan i sjældne tilfælde forekomme hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret. Tardiv dyskinesi: I sammenlignende undersøgelser af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering af lægemidlet bør overvejes, hvis der forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin. Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling. Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin udviser in vitro dopamin antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopamin agonister. Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske undersøgelser med olanzapin. Som med andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år. Olanzapin blev i kliniske undersøgelser ikke forbundet med en vedvarende forlængelse af absolutte QT-intervaller. Kun 8 ud af 1685 frivillige forsøgspersoner fik forlænget QT korrigeret (QTc) interval gentagne gange. Som med ethvert andet antipsykotisk middel skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QTc intervallet, specielt hos ældre personer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Andre lægemidlers potentielle påvirkning af olanzapin: Enkeltdoser af antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påvirkede ikke den perorale biotilgængelighed af olanzapin. Imidlertid nedsatte samtidig administration af aktivt kul den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %. Fluoxetin (60 mg som enkeltdosis eller 60 mg daglig i 8 dage) medfører en gennemsnitlig stigning på 16 % af den maksimale koncentration af olanzapin og en gennemsnitlig reduktion på 16 % af olanzapin clearance. Omfanget af fluoxetins indvirkning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person, hvorfor dosisændringer ikke anbefales rutinemæssigt. Olanzapins metabolisering kan øges ved samtidig rygning (olanzapins clearance er 33 % lavere og den terminale eliminations halveringstid er 21 % længere for ikke-rygere sammenlignet med rygere) eller behandling med karbamazepin (clearance øges med 44 % og den terminale eliminations halveringstid reduceres 13

med 20 %, når olanzapin administreres sammen med karbamazepin). Rygning og behandling med karbamazepin inducerer P450-1A2 aktivitet. Fluvoxamin, en potent P450-1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C max efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som anvender fluvoxamin eller andre P450-1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin eller ketoconazol. En nedsat dosis af olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af P450-1A2 initieres. Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler: I kliniske undersøgelser med enkeltdoser af olanzapin sås ingen hæmning af metaboliseringen af imipramin/desipramin (P450-2D6 eller P450-3A/1A2), warfarin (P450-2C9), teofyllin (P450-1A2) eller diazepam (P450-3A4 og P450-2C19). Olanzapin udviste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med litium eller biperiden. Olanzapins evne til in vitro at hæmme metaboliseringen af fem cytochromer er blevet undersøgt. I disse undersøgelser blev der fundet inhibitionskonstanter for 3A4(491μM), 2C9(751μM), 1A2(36μM), 2C19(920μM) og 2D6(89μM), hvilket - sammenlignet med olanzapins plasmakoncentration på ca. 0,2μM - vil betyde, at olanzapins maksimale hæmning af disse P450- systemer vil være mindre end 0,7 %. Den kliniske betydning af disse fund kendes ikke. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder. Patienter bør rådes til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør dette lægemiddel kun anvendes til gravide, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret. Amning: Olanzapin blev udskilt i mælken hos behandlede rotter under amning. Det vides ikke, om olanzapin udskilles i human mælk. Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Da olanzapin kan forårsage somnolens, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved bilkørsel og maskinbetjening. 4.8 Bivirkninger Meget almindelige (> 10 %): De eneste meget almindelige bivirkninger, som var forbundet med anvendelse af olanzapin i kliniske afprøvninger, var somnolens og vægtøgning. Vægtøgningen var relateret til et lavere body mass index (BMI) før behandling og en initial startdosis på 15 mg eller mere. Abnorm gang er i kliniske forsøg observeret hos patienter med Alzheimer's sygdom. Almindelige (1-10 %): Almindelige bivirkninger, som var forbundet med anvendelse af olanzapin i kliniske afprøvninger, omfattede svimmelhed, øget appetit, ødemer, ortostatisk hypotension og milde, forbigående antikolinerge virkninger, inklusiv obstipation og mundtørhed. Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af levertransaminaser, ALAT og ASAT er almindeligt forekommende, især i den tidlige behandling (se afsnit 4.4). 14

I kontrollerede undersøgelser havde patienter behandlet med olanzapin en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer. I kliniske forsøg er ikke-fastende plasmaglukose-niveauer 11 mmol/l (tyder på diabetes) såvel som ikke-fastende niveauer 8,9 mmol/l, men < 11 mmol/l (tyder på hyperglykæmi), lejlighedsvist set hos patienter med ikke-fastende glukose-niveauer 7,8 mmol/l ved baseline. Hyperglykæmi eller forværring af allerede eksisterende diabetes, lejlighedsvist forbundet med ketoacidose eller koma, er i meget sjældne tilfælde spontant rapporteret, heriblandt enkelte dødsfald (se også punkt 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Usædvanlige (< 1 %): Rapporter om lysfølsomhedsreaktion og bradykardi med eller uden hypotension eller synkope er usædvanlige. Sjældne (<0,1%) Udslæt, hepatitis og priapisme er sjældent rapporteret. Krampeanfald kan i sjældne tilfælde forekomme hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret. Andre fund: Plasmaprolaktinniveauer var undertiden forhøjede, men dertil associerede kliniske manifestationer (gynækomasti, galaktoré og brystforstørrelse) var sjældne. Hos de fleste patienter vendte plasmaprolaktinniveauerne tilbage til normalområdet, selvom behandlingen ikke ophørte. Sjældne tilfælde af muligt malignt neuroleptikasyndrom (NMS) er observeret i forbindelse med olanzapin (se også afsnit 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). I sjældne tilfælde er høje kreatinkinase niveauer observeret. Hæmatologiske forandringer, såsom leukopeni og thrombocytopeni, er rapporteret lejlighedsvis. 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi, agitation/aggresivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma. Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension, hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut overdosering med 1500 mg. Behandling af overdosering Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af 15

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %. Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med betaagonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Olanzapin er et antipsykotikum, ATC-kode: N05A H03 (diazepiner og oxazepiner). Olanzapin er et antipsykotikum med en bred farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer. I prækliniske undersøgeler udviste olanzapin affinitet (Ki; < 100 nm) til serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, kolinerge muskarine receptorer m1-m5, α1-adrenerge og histamin H1 receptorer. Dyreadfærdsundersøgelser af olanzapin indikerede 5HT, dopamin og kolinerg antagonisme i overensstemmelse med receptorbindings-profilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT2 end til dopamin D2-receptorerne i in vitro undersøgelser og større 5HT2- end D2- aktivitet i in vivo modeller. Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale (A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test. I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse hos raske forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT2A end til dopamin D2 receptorer. Desuden afslørerede en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) undersøgelse af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter havde en lavere striatal D2-binding end visse andre antipsykotikaog risperidon-responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapinresponderende patienter. I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede undersøgelser af mere end 2.900 skizofrene patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Olanzapin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5-8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed relativ til intravenøs administration er ikke bestemt. Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyreundersøgelser. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin. Efter peroral administration 16

sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn. Hos raske ældre forsøgspersoner ( 65 år) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen. Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/timer). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869). Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <10 ml/min) versus raske forsøgspersoner fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminations halveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller lægemiddel-clearance (21,2 versus 25,0 l/time). En undersøgelse af den totale omsætning af olanzapin viste imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som metabolitter. Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminations halveringstid (39,3 timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time). Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time). Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person. I en undersøgelse af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper. Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7-1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og orosomukoid (et surt α-glycoprotein). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut (enkelt-dosis) toksicitet Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente neuroleptiske lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 (mus) og 175 (rotter) mg/kg. Hunde tolererede perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi, tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand. Toksicitet ved gentagen dosis I undersøgelser af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter. Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser. Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler. Hæmatologisk toksicitet: Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik 17

reduktion af cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis [arealet under kurven] var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven. Reproduktiv toksicitet Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter. Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet. Mutagenicitet Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr. Karcinogenicitet På baggrund af resultater fra undersøgelser af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er karcinogent. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Hjælpestoffer er gelatine, mannitol, aspartam, natriummethylparahydroxybenzoat og natriumpropylparahydroxybenzoat. 6.2 Uforligeligheder Ingen 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning. 6.5 Emballage (art og indhold) Blisterkort ZYPREXA VELOTAB leveres i aluminium blisterkort i kartoner af 28 smeltetabletter pr. karton. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Holland 18

8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMILDER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 19

1. LÆGEMIDLETS NAVN ZYPREXA VELOTAB 15 mg smeltetablet 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ZYPREXA VELOTAB 15 mg smeltetablet indeholder 15 mg olanzapin. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Smeltetablet ZYPREXA VELOTAB 15 mg smeltetablet er et frysetørret, hurtigt dispergerende præparat, der ved administration placeres i munden eller alternativt dispergeres i vand eller anden egnet væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1.1 Terapeutiske indikationer Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni. Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der har vist initial behandlingsrespons. 4.1.2 Yderligere information om kliniske undersøgelser I en multinational, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af skizofreni, skizoaffektive og beslægtede lidelser, som omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede startdosis for olanzapin er 10 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Baseret på individuelt klinisk respons kan den daglige dosis herefter justeres indenfor intervallet 5-20 mg/dag. Dosisøgning udover den almindelige behandlingsdosis på 10 mg/dag, dvs. 15 mg/dag eller mere, kan først anbefales efter en passende klinisk revurdering. ZYPREXA VELOTAB smeltetablet bør placeres i munden, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet, så den let kan synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden igen. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør den tages umiddelbart efter, at den er trykket ud af blisterkortet. Alternativt kan den dispergeres i et helt glas vand eller anden egnet væske (appelsinjuice, æblejuice, mælk eller kaffe) umiddelbart før administration. Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Der anvendes samme dosis og dosisinterval som for olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter. Børn: Olanzapin er ikke undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. 20