BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN IVEMEND 115 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder fosaprepitant dimeglumin svarende til 115 mg fosaprepitant. Efter rekonstituering og fortynding indeholder 1 ml opløsning 1 mg fosaprepitant (se pkt. 6.6). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til infusionsvæske, opløsning. Hvidt til off-white pulver i amorf form. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Forebyggelse af akut og sen kvalme og opkastning i forbindelse med højemetogen cisplatinbaseret cancerkemoterapi. Forebyggelse af kvalme og opkastning i forbindelse med moderat emetogen cancerkemoterapi. IVEMEND gives som en del af en kombinationsbehandling (se pkt. 4.2). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde IVEMEND er et frysetørret aprepitant-prodrug, som indeholder polysorbat 80 (PS80), til intravenøs administration. Aprepitant findes som kapsler til peroral administration. Dosering IVEMEND (115 mg) kan anvendes i stedet for aprepitant (125 mg) før kemoterapibehandling, på førstedagen af behandlingsregimet mod kemoterapiinduceret kvalme og opkastning (CINV), og administreres som infusion over 15 minutter (se pkt. 6.6). 3dages-CINV-regimet omfatter: IVEMEND (115 mg) 30 minutter før kemoterapibehandling eller aprepitant (125 mg) en time før kemoterapibehandling på dag 1 og aprepitant (80 mg) på dag 2 og 3 som tillæg til kortikosteroid og 5-HT 3 -antagonist. På grundlag af kliniske undersøgelser med aprepitant anbefales følgende regime til forebyggelse af kvalme og opkastning i forbindelse med emetogen cancerkemoterapi: 2

3 Højemetogen kemoterapi-behandlingsregime Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 IVEMEND 115 mg intravenøst ingen ingen ingen Aprepitant ingen 80 mg peroralt 80 mg peroralt ingen Dexamethason 12 mg peroralt 8 mg peroralt 8 mg peroralt 8 mg peroralt Ondansetron 32 mg intravenøst ingen ingen ingen I kliniske undersøgelser blev: Aprepitant givet peroralt 1 time før kemoterapibehandling på dag 1 og om morgenen på dag 2 og 3. Dexamethason givet 30 minutter før kemoterapibehandling på dag 1 og om morgenen på dag 2-4. Dosis af dexamethason blev valgt for at tage højde for lægemiddelinteraktioner. Ondansetron givet intravenøst 30 minutter før kemoterapibehandling på dag 1. Moderat emetogen kemoterapi-behandlingsregime Dag 1 Dag 2 Dag 3 IVEMEND 115 mg intravenøst ingen ingen Aprepitant ingen 80 mg peroralt 80 mg peroralt Dexamethason 12 mg peroralt ingen ingen Ondansetron 2 x 8 mg peroralt ingen ingen I kliniske undersøgelser blev: Aprepitant givet peroralt 1 time før kemoterapibehandling på dag 1 og om morgenen på dag 2 og 3. Dexamethason givet 30 minutter før kemoterapibehandling på dag 1. Dosis af dexamethason blev valgt for at tage højde for lægemiddelinteraktioner. Ondansetron, en 8 mg kapsel, givet minutter før kemoterapibehandling og 8 timer efter den første dosis på dag 1. Generel information Data vedrørende effekten af kombination med andre kortikosteroider og 5-HT 3 antagonister er begrænsede. Yderligere oplysninger om administration sammen med kortikosteroider fremgår af pkt Der henvises til den fulde produktinformation for samtidigt administrerede antiemetika. Ældre Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Nyreinsufficiens Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens eller hos hæmodialysepatienter (se pkt. 5.2). Leverinsufficiens Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens. Der foreligger begrænsede data for patienter med moderat leverinsufficiens og ingen data for patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2). Børn og unge IVEMEND bør ikke anvendes til børn under 18 år p.g.a. utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). 3

4 Indgivelsesmåde IVEMEND bør indgives som intravenøs infusion over 15 minutter (se pkt. 6.6). IVEMEND må ikke gives som bolusinjektion eller ufortyndet opløsning, og bør ikke gives intramuskulært eller subkutant 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof, aprepitant, eller over for polysorbat 80 eller et eller flere af de andre hjælpestoffer. Samtidig administration af pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Der foreligger begrænsede data for patienter med moderat leverinsufficiens og ingen data for patienter med svær leverinsufficiens. IVEMEND bør derfor anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 5.2). IVEMEND og peroral aprepitant bør anvendes med forsigtighed til patienter, som er i samtidig peroral behandling med lægemidler, der primært metaboliseres gennem CYP3A4 (se pkt. 4.5). Endvidere bør der udvises særlig forsigtighed ved samtidig behandling med irinotecan, idet denne kombination kan medføre øget toksicitet. Samtidig administration af fosaprepitant og ergotalkaloidderivater, der er CYP3A4-substrater, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler. Der bør derfor udvises forsigtighed p.g.a. den mulige risiko for ergotrelateret toksicitet. Samtidig administration af peroral aprepitant og warfarin medfører nedsat prothrombintid, målt ved International Normaliseret Ratio (INR). Hos patienter i behandling med warfarin bør INR monitoreres hyppigt under behandling med peroral aprepitant og i de første to uger efter hvert 3-dages behandlingsregime med fosaprepitant efterfulgt af peroral aprepitant til kvalme og opkastning forårsaget af kemoterapi (se pkt. 4.5). Effekten af hormonel antikonception kan være nedsat under og i 28 dage efter behandling med aprepitant. Alternativ eller supplerende præventionsmetode bør anvendes under behandling med fosaprepitant eller aprepitant og i 2 måneder efter sidste aprepitantdosis (se pkt. 4.5). Samtidig administration af fosaprepitant og lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A4-aktivitet (fx rifampicin, fenytoin, carbamazepin, phenobarbital) bør undgås, idet kombinationen medfører nedsat plasmakoncentration af aprepitant (se pkt. 4.5). Samtidig administration af fosaprepitant og perikon frarådes. Samtidig administration af fosaprepitant og lægemidler, som hæmmer CYP3A4-aktivitet (fx ritonavir, ketoconazol, clarithromycin, telithromycin), bør ske med forsigtighed, idet kombinationen medfører forhøjet plasmakoncentration af aprepitant (se pkt. 4.5). IVEMEND må ikke gives som bolusinjektion, men skal altid fortyndes og gives som langsom intravenøs infusion (se pkt. 4.2). IVEMEND bør ikke gives intramuskulært eller subkutant. Der er set mild trombose på injektionsstedet ved højere doser (se pkt. 4.9). Udvikles tegn eller symptomer på lokal irritation, bør infusionen afbrydes og startes påny i en anden vene. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Efter intravenøs administration omdannes fosaprepitant hurtigt til aprepitant. Der må forventes de samme lægemiddelinteraktioner ved administration af fosaprepitant som ved aprepitant. Følgende information stammer fra data for peroral aprepitant samt undersøgelser, der er udført med fosaprepitant og midazolam eller diltiazem. 4

5 Aprepitant har en tofaset effekt på CYP3A4. Pågående behandling med peroral aprepitant hæmmer CYP3A4, mens der efter afsluttet behandling ses en forbigående moderat induktion af CYP3A4 og en let induktion af CYP2C9 og glukuronidering. Aprepitants effekt på andre lægemidlers farmakokinetik CYP3A4-hæmning Som en moderat hæmmer af CYP3A4 kan aprepitant øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede perorale lægemidler, som metaboliseres gennem CYP3A4. AUC for peroralt administrerede CYP3A4-substrater kan øges op til ca. 3 gange under 3-dages behandlingen med fosaprepitant efterfulgt af peroral aprepitant. Virkningen af aprepitant på plasmakoncentrationen af intravenøst administrerede CYP3A4-substrater forventes at være mindre. Det tilrådes at udvise forsigtighed ved samtidig administration af fosaprepitant og CYP3A4-substrater. Fosaprepitant må ikke anvendes samtidigt med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid. Aprepitants hæmning af CYP3A4 kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse lægemidler, hvilket kan medføre potentielt alvorlige eller livstruende reaktioner. Induktion Som moderat inducer af CYP2C9 og let inducer af CYP3A4 og glukuronidering kan aprepitant i op til 2 uger efter initiering af dosisregimet nedsætte plasmakoncentrationen af substrater, der elimineres af disse. Denne virkning viser sig eventuelt først efter afslutning af et 3-dages regime med (fos)aprepitant. For CYP2C9- og CYP3A4-substrater er induktionen forbigående, og maksimal effekt opnås 3-5 dage efter afslutning af 3-dages behandling med peroral aprepitant. Virkningen opretholdes i nogle få dage, aftager derefter langsomt og er uden klinisk signifikans to uger efter afslutning af peroral aprepitantbehandling. Mild induktion af glukuronidering ses også med 80 mg peroral aprepitant givet i 7 dage. Der mangler data vedrørende effekt på CYP2C8 og CYP2C19. Der bør udvises forsigtighed når warfarin, acenocoumarol, tolbutamid, phenytoin eller andre lægemidler, der vides at blive metaboliseret af CYP2C9, administreres i denne periode. Fosaprepitant eller aprepitant synes ikke at interagere med P-glycoproteintransportøren, hvilket ses af manglen på interaktion mellem peroral aprepitant og digoxin. Kortikosteroider: Dexamethason: Dexamethason er et CYP3A4-substrat. Den normale perorale dexamethasondosis bør reduceres med ca. 50%, når det administreres samtidigt med et fosaprepitantregime efterfulgt af aprepitant. I kliniske undersøgelser af kvalme og opkastning forårsaget af kemoterapi blev Dexamethasondosis valgt for at tage højde for lægemiddelinteraktioner (se pkt. 4.2). Når peroral aprepitant blev administreret som et behandlingsregime med 125 mg givet samtidig med 20 mg dexamethason peroralt på dag 1, og aprepitant blev givet peroralt 80 mg/dag samtidig med dexamethason 8 mg peroralt på dag 2 til og med dag 5, øgedes AUC for dexamethason 2,2 gange på dag 1 og 5. Methylprednisolon: Methylprednisolon er et CYP3A4-substrat. Den normale intravenøse methylprednisolondosis bør reduceres med ca. 25%, og den normale perorale methylprednisolondosis bør reduceres med ca. 50%, når de administreres samtidigt med et fosaprepitantregime efterfulgt af aprepitant. Når peroral aprepitant blev administreret som et behandlingsregime med 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3 samtidig med at methylprednisolon 125 mg blev givet intravenøst på dag 1 og 40 mg peroralt på dag 2 og 3, øgedes AUC for methylprednisolon 1,3 gange på dag 1 og 2,5 gange på dag 3. Ved kontinuerlig behandling med methylprednisolon kan AUC for methylprednisolonforbigående blive nedsat i op til 2 uger efter behandlingsstart med peroral aprepitant, hvilket skyldes aprepitants sene inducerende virkning på CYP3A4. Denne virkning kan forventes at være mere udtalt for peroralt administreret methylprednisolon. 5

6 Kemoterapeutika: I farmakokinetiske undersøgelser, hvor peroral aprepitant blev givet som et behandlingsregime med 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3, påvirkede det ikke docetaxels farmakokinetik, når docetaxel blev administreret intravenøst på dag 1 eller vinorelbin farmakokinetik, når vinorelbin blev administreret intravenøst på dag 1 og 8. Aprepitants indvirkning på CYP3A4- substraters farmakokinetik er større, når disse administreres peroralt end intravenøst. Derfor kan interaktion med peroralt administrerede lægemidler til kemoterapibehandling, som primært eller delvist metaboliseres ved hjælp af CYP3A4 (fx etoposid, vinorelbin), ikke udelukkes. Forsigtighed tilrådes, og yderligere monitorering kan være hensigtsmæssig for patienter, som får disse lægemidler (se pkt. 4.4). Midazolam: Den potentielle effekt af øgede plasmakoncentrationer af midazolam og andre benzodiazepiner, der metaboliseres via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bør tages i betragtning, når disse gives samtidig med administration af et 3-dages (fos)aprepitantregime. En fosaprepitant-dosis på 100 mg indgivet over 15 minutter sammen med en enkelt dosis midazolam 2 mg øgede midazolams AUC 1,6 gange. Denne virkning ansås ikke for at være klinisk betydningsfuld. Peroral aprepitant øgede midazolams AUC 2,3 gange på dag 1 og 3,3 gange på dag 5, når en enkelt peroral midazolamdosis på 2 mg blev givet samtidig med aprepitant på dag 1 og 5 i et peroralt aprepitantregime med 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2-5. I en anden undersøgelse med intravenøs administration af midazolam blev aprepitant givet peroralt som 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3, og 2 mg midazolam blev givet intravenøst inden administration af 3-dages peroral aprepitantregime samt på dag 4, 8 og 15. Peroral aprepitant øgede midazolams AUC med 25% på dag 4 og nedsatte midazolams AUC med 19% på dag 8 og 4% på dag 15. Disse virkninger ansås ikke for at være klinisk betydningsfulde. I en tredje undersøgelse med intravenøs og peroral administration af midazolam blev aprepitant givet peroralt som 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3 sammen med ondansetron 32 mg på dag 1, dexamethason 12 mg på dag 1 og 8 mg på dag 2-4. Denne kombination (dvs. peroral aprepitant, ondansetron og dexamethason) nedsatte peroral midazolams AUC med 16% på dag 6, 9% på dag 8, 7% på dag 15 og 17% på dag 22. Disse virkninger ansås ikke for at være klinisk betydningsfulde. En fjerde undersøgelse blev udført med intravenøs administration af midazolam og peroral aprepitant. Intravenøs midazolam 2 mg blev givet 1 time efter peroral administration af en enkelt peroral dosis aprepitant 125 mg. Midazolams plasma-auc øgedes 1,5 gange. Denne virkning blev ikke anset for at være klinisk betydningsfuld. Diltiazem: Hos patienter med mild til moderat hypertension medførte infusion af 100 mg fosaprepitant over 15 minutter sammen med diltiazem 120 mg 3 gange dagligt en øgning af diltiazems AUC på 1,4 gange. Der påvistes et lille klinisk relevant fald i blodtrykket, men ingen klinisk betydningsfuld ændring i hjertefrekvens eller PR-interval. Warfarin: Hos patienter i warfarinbehandling bør prothrombintiden (INR) monitoreres hyppigt under behandling med fosaprepitant eller aprepitant og i 2 uger efter hvert 3-dages behandlingsregime (se pkt. 4.4). Når en enkelt dosis på 125 mg peroral aprepitant administreredes på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3 til raske forsøgspersoner, hvis INR var stabil på warfarinbehandling, var der ingen indvirkning af peroral aprepitant på plasma-auc for R(+) eller S(-)warfarin bestemt på dag 3. Der sås imidlertid et 34% fald i S(-)warfarins (et CYP2C9-substrat) dalkoncentration fulgt af et fald på 14% i INR 5 dage efter afsluttet dosering med peroral aprepitant. Tolbutamid: Når en enkelt dosis tolbutamid 500 mg blev indgivet peroralt inden administration af 3 dages behandlingsregime med peroral aprepitant samt på dag 4, 8 og 15, nedsatte aprepitant, administreret som 125 mg på dag 1 og 80 mg/dag på dag 2 og 3, tolbutamids AUC (et CYP2C9- substrat) med 23% på dag 4, 28% på dag 8 og 15% på dag 15. 6

7 Orale antikonceptiva: Virkningen af hormonelle antikonceptiva kan være nedsat under behandling med peroral aprepitant og i 28 dage efter behandlingen. Der bør anvendes alternative eller supplerende præventionsmetoder under behandling med fosaprepitant eller peroral aprepitant samt i 2 måneder efter sidste aprepitantdosis. Når aprepitant gives én gang dagligt i 14 dage som en 100 mg kapsel sammen med oral antikonception indeholdende 35 µg ethinylestradiol og 1 mg norethindron, nedsattes AUC for ethinylestradiol med 43% og AUC for norethindron med 8%. I en anden undersøgelse blev der i 21 dage givet enkeltdoser peroral antikonception, indeholdende ethinylestradiol og norethindron. Peroral aprepitant blev samtidigt givet som et regime med 125 mg på dag 8 og som 80 mg/dag på dag 9 og 10 sammen med ondansetron 32 mg intravenøst på dag 8 og peroral dexamethason givet som 12 mg på dag 8 og som 8 mg/dag på dag 9, 10 og 11. I dette studie var der fra dag 9 til og med dag 21 op til 64% fald i dalkoncentrationen for ethinylestradiol og et fald på op til 60% i norethindrons dalkoncentration. 5-HT 3 antagonister: I kliniske interaktionsundersøgelser havde aprepitant ingen betydende klinisk indvirkning på farmakokinetikken for ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (dolasetrons aktive metabolit). Andre lægemidlers indvirkning på aprepitants farmakokinetik Samtidig administration af (fos)aprepitant og lægemidler, som hæmmer CYP3A4-aktivitet (fx ritonavir, ketoconazol, clarithromycin, telithromycin) bør kun ske med forsigtighed, da kombinationen medfører forhøjede plasmakoncentrationer af aprepitant. Samtidig administration af (fos)aprepitant og lægemidler, som er stærke induktorer af CYP3A4- aktivitet (fx rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital) bør undgås, da kombinationen medfører reducerede plasmakoncentrationer af aprepitant, hvilket kan resultere i nedsat virkning. Samtidig administration af fosaprepitant og perikon frarådes. Ketoconazol: Når en enkelt dosis à 125 mg peroral aprepitant administreredes på dag 5 af et 10-dages behandlingsregime med ketoconazol 400 mg/dag, en stærk CYP3A4-hæmmer, øgedes aprepitants AUC ca. 5 gange og aprepitants terminale gennemsnitshalveringstid øgedes ca. 3 gange. Diltiazem: Infusion af 100 mg fosaprepitant over 15 minutter sammen med 120 mg diltiazem 3 gange dagligt medførte en stigning af aprepitants AUC på 1,5 gange. Denne virkning ansås ikke for at være klinisk betydningsfuld. Rifampicin: Administration af 375 mg peroral aprepitant administreredes på dag 9 i et 14-dages behandlingsregime med rifampicin 600 mg/dag, en stærk CYP3A4-inducer, medførte et fald i aprepitants AUC på 91% og et fald af den terminale gennemsnitshalveringstid faldt på 68%. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen kliniske data for gravide eksponeret for fosaprepitant og aprepitant. Fosaprepitants og aprepitants mulige reproduktionstoksicitet er ikke tilstrækkeligt belyst, idet der i dyreundersøgelser ikke er opnået resultater for eksponering, der lå over de terapeutiske doser til mennesker. Disse undersøgelser viste hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryonal-/føtaludvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). De mulige indvirkninger af forandringer i neurokininregulering på reproduktion er ikke kendt. IVEMEND bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det er absolut nødvendigt. Aprepitant udskilles i mælken hos diegivende rotter både efter intravenøs administration af fosaprepitant og efter peroral administration af aprepitant. Det vides ikke, om aprepitant udskilles i human modermælk. Derfor frarådes amning under behandling med IVEMEND og peroral aprepitant. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 7

8 Der er ikke foretaget undersøgelser af IVEMENDs virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Det bør dog erindres, at svimmelhed og træthed er rapporteret efter anvendelse af IVEMEND (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Da fosaprepitant omdannes til aprepitant, forventes de bivirkninger, der forbindes med aprepitant, også at forekomme med fosaprepitant. Aprepitants sikkerhedsprofil er blevet vurderet hos ca personer. Fosaprepitant er blevet administreret til i alt 729 personer, inklusive 347 raske forsøgspersoner og 149 patienter med CINV. Bivirkninger, som af investigator anses for at være lægemiddelrelaterede, er rapporteret hos ca. 17% af de patienter, der var i behandling med aprepitant sammenlignet med ca. 13% af patienterne i standardbehandling hos den patientgruppe, som fik højemetogen kemoterapibehandling. Aprepitant blev seponeret på grund af bivirkninger hos ca. 0,6% af patienterne i behandling med aprepitant sammenlignet med 0,4% af patienterne i standardbehandling. I en klinisk undersøgelse med patienter, som fik moderat emetogen kemoterapibehandling, blev der rapporteret om bivirkninger hos ca. 21% af patienterne i behandling med aprepitantregimet sammenlignet med ca. 20% af patienterne i standardbehandling. Aprepitantbehandling blev seponeret på grund af bivirkninger hos 1,1% af patienterne i behandling med et aprepitantregime sammenlignet med 0,5% af patienterne i standardbehandling. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret med en højere incidens hos patienter i aprepitantbehandling end hos patienter i standardbehandling med højemetogen kemoterapibehandling, var: Hikke (4,6%), asteni/træthed (2,9%), forhøjet ALAT (2,8%), forstoppelse (2,2%), hovedpine (2,2%) og anorexi (2,0%). Den mest almindelige bivirkning, der blev rapporteret med en højere incidens hos patienter i aprepitantbehandling end hos patienter i standardbehandling med moderat emetogen kemoterapi, var træthed (2,5%). Følgende bivirkninger blev observeret hos patienter i behandling med aprepitant og med en højere incidens end hos patienter i standardbehandling: Frekvenserne defineres som: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100, <1/10); ikke almindelig ( 1/1000, <1/100); sjælden ( 1/10.000, <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000, ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Undersøgelser: Almindelig: Forhøjet ALAT og ASAT. Ikke almindelig: Forhøjet basisk fosfatase, hyperglycæmi, mikroskopisk hæmaturi, hyponatriæmi, vægttab. Hjerte: Ikke almindelig: Bradycardi. Blod og lymfesystem: Ikke almindelig: Anæmi, febril neutropeni. Nervesystemet: Almindelig: Hovedpine, svimmelhed. Ikke almindelig: Abnorme drømme, kognitiv forstyrrelse. Øjne: Ikke almindelig: Conjunctivitis. Øre og labyrint: Ikke almindelig: Tinnitus. Luftveje, thorax og mediastinum: 8

9 Almindelig: Hikke. Ikke almindelig: Pharyngitis, nysen, hoste, næseflåd, halsirritation. Mave-tarmkanalen: Almindelig: Forstoppelse, diarré, dyspepsi, opstød. Ikke almindelig: Kvalme*, opkastning*, refluxgener, smagsforstyrrelser, ubehag i mellemgulvet, obstipation, gastroesophageal reflux, perforerende duodenalulcus, mavesmerter, mundtørhed, enterocolitis, flatulens, stomatitis. Nyrer og urinveje: Ikke almindelig: Polyuri, dysuri, pollakisuri. Hud og subkutane væv: Ikke almindelig: Udslæt, acne, øget lysfølsomhed, øget svedtendens, fedtet hud, pruritus, hudlæsioner. Knogler, led, muskler og bindevæv: Ikke almindelig: Muskelkramper, myalgi. Metabolisme og ernæring: Almindelig: Anorexi. Ikke almindelig: Vægtøgning, polydipsi. Infektioner og parasitære sygdomme: Ikke almindelig: Candidiasis, stafylokokinfektion. Vaskulære sygdomme: Ikke almindelig: Flushing/hedeture. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Almindelig: Asteni/træthed. Ikke almindelig: Ødemer, brystgener, lethargi, tørst. Psykiske forstyrrelser: Ikke almindelig: Desorientering, eufori, angst. *Kvalme og opkastning var effektparametre i de første 5 dage efter kemoterapibehandling og blev først derefter betragtet som bivirkninger. Bivirkningsprofilerne for gentagne kemoterapibehandlinger (multi-cyclus) og op til 5 behandlinger var generelt de samme, som for den første kemoterapibehandling. Der er rapporteret om ét tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom som en alvorlig hændelse hos en patient, som fik aprepitant sammen med cancerkemoterapi. Desuden var induration og smerte på infusionsstedet almindelige bivirkninger i en bioækvivalensundersøgelse, hvor 66 forsøgspersoner fik 115 mg fosaprepitant intravenøst. Yderligere bivirkninger observeredes hos patienter behandlet med aprepitant (40 mg) mod postoperativ kvalme og opkastning og med højere incidens end for ondansetron: Øvre abdominalsmerter, abnorme tarmlyde, dysartri, dyspnø, hypoæstesi, søvnløshed, myosis, kvalme, sensorisk forstyrrelse, mavegener, nedsat synsskarphed, hvæsende vejrtrækning. Desuden er to alvorlige bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser vedrørende postoperativ kvalme og opkastning (PONV) hos patienter, der fik en højere dosis aprepitant: Ét tilfælde af forstoppelse, og ét tilfælde af subileus. 9

10 Der er hos en patient, som fik aprepitant i en non-cinv/non-ponv undersøgelse, rapporteret om ét tilfælde af angioneurotisk ødem og urticaria som en alvorlig hændelse. 4.9 Overdosering Der foreligger ingen specifik information vedrørende behandling af overdosering. Der er rapporteret om søvnighed og hovedpine hos én patient, som indtog mg aprepitant. Enkelte doser på op til 200 mg fosaprepitant tåltes generelt godt af raske forsøgspersoner. 3 ud af 33 forsøgspersoner, som fik 200 mg fosaprepitant, oplevede mild trombose på injektionsstedet. I tilfælde af overdosering bør fosaprepitant seponeres og generel understøttende behandling og monitorering iværksættes. På grund af aprepitants antiemetiske virkning vil lægemiddelinduceret emesis sandsynligvis ikke være effektiv. Aprepitant kan ikke fjernes ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiemetika og kvalmestillende lægemidler. ATC kode:[foreslået: under ansøgning]. Fosaprepitant er et aprepitant-prodrug, og omdannes hurtigt efter intravenøst indgift til aprepitant (se pkt. 5.2). Fosaprepitants farmakologiske effekt tilskrives aprepitant, idet en selvstændig effekt af fosaprepitant i den initiale fase ikke kan udelukkes. Aprepitant er en selektiv højaffinitets-antagonist på humane substans-p neurokinin-1 (NK 1 )-receptorer. I to randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser med i alt patienter, der fik kemoterapi, herunder cisplatin 70 mg/m 2, blev aprepitant i kombination med et ondansetron/dexamethason behandlingsregime (se pkt. 4.2) sammenlignet med et standardbehandlingsregime (placebo plus ondansetron 32 mg intravenøst dag 1 plus dexamethason 20 mg peroralt på dag 1 og 8 mg peroralt to gange dagligt dag 2-4). Effekten var baseret på evaluering af følgende sammensatte effektmål: Komplet respons (defineret som ingen emetiske episoder og ingen brug af erstatningsterapi) primært i cyklus 1. Resultaterne blev evalueret for hver enkelt undersøgelse og for de kombinerede data. En opsummering af nøgleresultaterne fra den kombinerede analyse ses i tabel 1. Tabel 1 Patienter (%) med respons pr. behandlingsgruppe og fase - cyklus 1 Højemetogen kemoterapibehandling SAMMENSATTE MÅL Aprepitant behandlingsregime (N=521) % Standardbehandling (N=524) % Forskelle* % (95% CI) Komplet respons (ingen emesis og ingen erstatningsterapi) Total (0-120 timer) 0-24 timer 67,7 86,0 47,8 73,2 19,9 12,7 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) 10

11 timer 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) INDIVIDUELLE MÅLINGER Ingen emesis (ingen emesis uanset brug af erstatningsterapi) Total (0-120 timer) 0-24 timer timer 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 Ingen signifikant kvalme (max. VAS <25 mm på en skala fra mm) 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Total (0-120 timer) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) timer 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Konfidensintervallerne (CI) er ikke korrigeret for køn og samtidig kemoterapibehandling, som var inkluderet i den primære analyse af odds ratio og logistiske modeller. For én patient i aprepitantregimet var der kun data for den akutte fase, og patienten blev ekskluderet fra de totale og forsinkede faseanalyser; for én patient i standardregimet var der kun data for den forsinkede fase, og patienten blev ekskluderet fra de totale og forsinkede faseanalyser. Den anslåede tid indtil første episode med emesis i den kombinerede analyse fremgår af Kaplan-Meier plottet i figur 1. Figur 1 Patienter (%) som forbliver emesisfrie over tid - cyklus 1 Højemetogen kemoterapibehandling 100% 90% Aprepitantregime Aprepitant Regimen (N=520) (N=520) Standardbehandling Standard Therapy (N=523) (N=424) Percent Patienter of (%) Patients 80% 70% 60% 50% 40% Tid (timer) Time (hours) Statistisk signifikante forskelle i virkning observeredes også i hver af de to individuelle undersøgelser. I de samme to kliniske undersøgelser fortsatte 851 patienter behandlingsregimet ved gentagne (op til 5) kemoterapibehandlinger. Virkningen af aprepitant-behandlingsregimet blev opretholdt ved alle behandlingerne. I en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse med i alt 866 patienter (864 kvinder, 2 mænd), der fik kemoterapi, herunder cyclophosphamid mg/m 2 ; eller cyclophosphamid mg/m 2 og doxorubicin ( 60 mg/m 2 ) eller epirubicin ( 100 mg/m 2 ), blev aprepitant i kombination med et ondansetron/dexamethason behandlingsregime (se pkt. 4.2) sammenlignet med et standardbehandlingsregime (placebo plus ondansetron 8 mg oralt (to gange på dag 1 og hver 12. time på dag 2 og 3) plus dexamethason 20 mg oralt på dag 1). 11

12 Virkningen var baseret på evaluering af følgende sammensatte mål: Komplet respons (defineret som ingen emetiske episoder og ingen brug af erstatningsterapi) primært i cyklus 1. En opsummering af nøgleresultaterne for den kombinerede analyse kan ses i tabel 2. Tabel 2 Responderende patienter (%) pr. behandlingsgruppe og fase - cyklus 1 Moderat emetogen kemoterapibehandling SAMMENSATTE MÅLINGER Aprepitant behandlingsregime (N=433) % Standardbehandling (N=424) % Forskelle* % (95% CI) Komplet respons (ingen emesis og ingen erstatningsterapi) Total (0-120 timer) 0-24 timer timer 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0) INDIVIDUELLE MÅLINGER Ingen emesis (ingen emesis uanset brug af erstatningsterapi) Total (0-120 timer) 0-24 timer timer 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 Ingen signifikant kvalme (max. VAS <25 mm på en skala fra mm) Total (0-120 timer) 0-24 timer timer 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 17,0 10,2 11,7 5,3 1,3 3,9 (10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5) (-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3) * Konfidensintervallerne (CI) er ikke korrigeret for køn (<55år, 55 år) og investigatorgruppe, som var inkluderet i den primære analyse af odds ratio og logistiske modeller. For én patient i aprepitantregimet var der kun data for den akutte fase, og patienten blev ekskluderet fra de totale og forsinkede faseanalyser. 12

13 Den anslåede tid indtil første episode med emesis i undersøgelsen fremgår af Kaplan-Meier plottet i figur 2. Figur 2 Patienter (%) som forbliver emesisfrie over tid - cyklus 1 Moderat emetogen kemoterapibehandling Aprepitantregime Standardbehandling Patienter (%) Tid I samme kliniske undersøgelse fortsatte 744 patienter behandlingsregimet ved gentagne (op til 3) kemoterapibehandlinger. Virkningen af aprepitant-behandlingsregimet blev opretholdt ved alle behandlingerne. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Fosaprepitant, et aprepitant-prodrug, omdannes hurtigt til aprepitant, når det administreres intravenøst. Fosaprepitant kan ikke påvises 30 minutter efter afslutning af infusion. Aprepitant efter administration af fosaprepitant Aprepitants AUC efter 115 mg fosaprepitant svarede til AUC for 125 mg peroral aprepitant, mens C max var 2,5 gange højere. Efter en enkelt intravenøs dosis fosaprepitant administreret som en 15-minutters infusion til raske frivillige, var aprepitants gennemsnitlige AUC 0-24t 19,8 µg t/ml, og aprepitants gennemsnitlige maksimumkoncentration 3,26 µg/ml. De gennemsnitlige aprepitant-plasmakoncentrationer fra 4 timer efter dosering (inklusive koncentrationen 24 timer efter dosering) var den samme for 125 mg peroral aprepitantdosis og 115 mg intravenøs fosaprepitantdosis. Distribution Aprepitant er stærkt proteinbundet, i gennemsnit 97%. Den geometriske gennemsnitsværdi af distributionsvolumen ved steady state (Vd ss ) er ca. 66 liter. Metabolisme Fosaprepitant blev hurtigt omdannet til aprepitant i in vitro-inkubationer med leverpræparater fra mennesker. Desuden undergik fosaprepitant en hurtig og næsten komplet omdannelse til aprepitant i S9-præparater fra andet humant væv inklusive nyre, lunge og ileum. Det ser således ud til, at omdannelsen af fosaprepitant til aprepitant kan foregå ekstrahepatisk. I mennesker omdannedes fosaprepitantadministreret intravenøst hurtigt til aprepitant. 13

14 Aprepitant metaboliseres ekstensivt. Hos raske, unge voksne tegner aprepitant sig for ca. 19% af radioaktiviteten i plasma over 72 timer efter en enkelt intravenøst administreret 100 mg dosis af [ 14 C]- aprepitant-prodrug, hvilket indikerer en betydende tilstedeværelse af metabolitter. Der er identificeret tolv aprepitantmetabolitter i human plasma. Metabolisme af aprepitant sker hovedsageligt ved oxidation i morfolinringen og i sidekæderne, og de resulterende metabolitter var kun svagt aktive. In vitro-undersøgelsermed humane levermikrosomer indikerer, at aprepitant primært metaboliseres af CYP3A4, muligvis med mindre deltagelse af CYP1A2 og CYP2C19. Alle metabolitter, der blev påvist i urin, fæces og plasma efter intravenøs dosering af 100 mg [ 14 C]- fosaprepitant, blev også påvist efter peroral dosering af [ 14 C]-aprepitant. Ved omdannelsen af 115 mg fosaprepitant til aprepitant frigøres blev 18,3 mg phosphat. Elimination Aprepitant udskilles omdannet i urinen. Metabolitterne udskilles i urinen og via galden i fæces. Efter en enkelt intravenøst administreret 100 mg dosis af [ 14 C]-fosaprepitant til raske forsøgspersoner blev 57% af radioaktiviteten genfundet i urinen og 45% i fæces. Aprepitants farmakokinetik er non-lineær i det kliniske doseringsområde. Aprepitants terminale halveringstid varierede fra ca. 9 til 13 timer efter peroral administration. Farmakokinetik hos særlige populationer Fosaprepitants farmakokinetik er ikke vurderet hos særlige populationer. Der forventes ingen klinisk relevante forskelle i aprepitants farmakokinetik på grund af alder og køn. Pædiatriske patienter: Fosaprepitant er ikke undersøgt hos patienter under 18 år. Leverinsufficiens: Fosaprepitant metaboliseres i forskellige ekstrahepatiske væv; leverinsufficiens forventes derfor ikke at ændre omdannelsen af fosaprepitant til aprepitant. Mild leverinsufficiens (Child-Pugh score 5-6) har ingen klinisk relevant indflydelse på aprepitants farmakokinetik, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens. Der kan ikke drages konklusioner ud fra tilgængelige data vedrørende indvirkning af moderat leverinsufficiens (Child- Pugh score 7-8) på aprepitants farmakokinetik. Der er ingen kliniske eller farmakokinetiske data for patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh score >9). Nyreinsufficiens: En enkelt dosis à 240 mg peroral aprepitant blev administreret til patienter med svær nyreinsufficiens (CrCl<30 ml/min) og til hæmodialysepatienter i det sene stadie (end stage) af nyresygdom (ESRD). Hos patienter med svær nyreinsufficiens faldt AUC 0- for total-aprepitant (ubundet og proteinbundet) med 21% og C max faldt med 32% set i forhold til raske forsøgspersoner. For hæmodialysepatienter i end-stage-nyresygdom faldt AUC 0- for total-aprepitant med 42% og C max faldt med 32%. På grund af beskedne fald i proteinbindingen for aprepitant hos patienter med nyresygdom blev AUC for det farmakologisk aktive, ubundne aprepitant ikke signifikant påvirket hos patienter med nyreinsufficiens sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hæmodialyse udført 4 eller 48 timer efter dosering havde ingen signifikant virkning på farmakokinetikken for aprepitant; mindre end 0,2% af dosis blev genfundet i dialysatet. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens eller til hæmodialysepatienter i end-stage-nyresygdom. 14

15 Forholdet mellem koncentration og effekt Fosaprepitant er et prodrug til aprepitant. Ved brug af en meget specifik NK 1 -receptortracer har PETundersøgelser af raske unge mænd vist, at aprepitant administreret peroralt passerer blodhjernebarrieren og binder sig til NK 1 -receptorer på en dosis- og plasmakoncentrationsafhængig måde. Aprepitants plasmakoncentrationer, opnået efter 3-dages behandlingsregime med peroral aprepitant, forventes at beslaglægge mere end 95% af hjernens NK 1 -receptorer. Forholdet mellem koncentration og effekt er ikke vurderet efter administration af fosaprepitant. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data, der er opnået med intravenøs administration af fosaprepitant og peroral administration af aprepitant, viser ingen særlig risiko for mennesker på basis af konventionelle undersøgelser af enkelt og gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet (herunder in vitro tests) og reproduktionstoksicitet. Hos forsøgsdyr har ikke-kommercielle formuleringer af fosaprepitant forårsaget vaskulær toksicitet og hæmolyse ved koncentrationer under 1 mg/ml og højere, afhængigt af formuleringen. I humane vaskede blodlegemer forekom hæmolyse også med ikke-kommercielle formuleringer af fosaprepitant ved koncentrationer på 2,3 mg/ml og højere, selvom tests af humant blod var negative. Hæmolyse blev ikke fundet med de kommercielle formuleringer af fosaprepitant ved koncentrationer op til 1 mg/ml i humant blod og humane vaskede erytrocytter. Det carcinogene potentiale hos gnavere blev kun undersøgt med peroralt administreret aprepitant. Det skal imidlertid anføres, at værdien af de toksicitetsundersøgelser, der blev udført med gnavere, kaniner og aber, inklusive reproduktions-toksicitetsundersøgelserne, er begrænset, da systemisk eksponering for fosaprepitant og aprepitant kun var den samme eller lavere end eksponering hos mennesker efter terapeutiske doser. I de udførte undersøgelser vedrørende sikkerhedsfarmakologi og gentagen dosistoksicitet hos hunde var fosaprepitants C max og aprepitants AUC henholdsvis 4-7 gange og gange højere end de kliniske værdier. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Dinatriumedetat (E386) Polysorbat 80 (E433) Lactose, vandfrit Natriumhydroxid (E524) (til justering af ph) og/eller Saltsyre, fortyndet (E507) (til justering af ph) 6.2 Uforligeligheder IVEMEND er uforligelig med opløsninger, der indeholder divalente kationer (f.eks. Ca 2+, Mg 2+ ) inklusive Hartmans opløsning og Ringers væske. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end de i pkt. 6 nævnte. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Efter rekonstituering og fortynding har den kemiske og fysiske stabilitet ved anvendelse vist sig at være 24 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold før anvendelse, brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8 C. 15

16 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2-8 C). Opbevaringsforhold for det rekonstituerede og fortyndede lægemiddel, se pkt Emballagetype og pakningsstørrelser Et 10 ml type I hætteglas af klart glas med gummiprop af chlorobutyl eller bromobutyl og aluminiumsforsegling med blåt plastik flip-off låg. IVEMEND findes som en pakning med 1 hætteglas à 115 mg fosaprepitant eller 10 hætteglas à 115 mg fosaprepitant. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og håndtering Ingen specielle forholdsregler for destruktion. IVEMEND skal rekonstitueres og fortyndes før administration. Tilberedning til intravenøs administration: 1. Sprøjt 5 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%) ind i hætteglasset. Vær sikker på at natriumchloridopløsningen 9 mg/ml (0,9%) tilsættes langs hætteglassets væg for at undgå, at det skummer. Vend hætteglasset forsigtigt rundt. Undgå at ryste hætteglasset og at sprøjte natriumchloridopløsningen 9 mg/ml (0,9%) ind i en hård stråle. 2. Tilbered en infusionspose med 110 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%) (fx ved at tilsætte 10 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%) til en 100 ml infusionspose med natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%). 3. Træk hele indholdet op af hætteglasset og overfør det til infusionsposen med de 110 ml natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9%), således at det i alt giver 115 ml. Vend forsigtig posen op og ned 2-3 gange. Lægemidlet må ikke rekonstitueres eller blandes med opløsninger, for hvilket der ikke er fastslået fysisk og kemisk kompatibilitet (se pkt. 6.2). Den rekonstituerede opløsning har samme udseende som diluenten. Lægemidlet bør undersøges visuelt for partikler og misfarvning før administration. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Storbritannien 16

17 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 17

18 BILAG II A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 18

19 A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem 2003 PC Haarlem Holland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet er receptpligtigt. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. ANDRE BETINGELSER Bivirkningsovervågning Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at systemet for bivirkningsovervågning, som beskrevet i version 3.0, der fremgår af Modul i ansøgningen om markedsføringstilladelse, er på plads og fungerer, før og efter dette produkt er markedsført. Risk Management Plan Som vedtaget i version 1.3 af Risk Management Planen (RMP), som fremgår af Modul i ansøgningen om markedsføringstilladelse og alle følgende opdateringer af RMP, der er vedtaget af CHMP, forpligter indehaveren af markedsføringstilladelsen sig til at udføre undersøgelser og yderligere tiltag inden for bivirkningsovervågning, sådan som det i detaljer er beskrevet i planen for bivirkningsovervågning. I henhold til CHMP Guideline for Risk Management for lægemidler til humant brug bør den opdaterede RMP indsendes samtidig med den førstkommende PSUR (Periodic Safety Update Report). Desuden bør en opdateret RMP indsendes når ny information modtages, som kan have indflydelse på den aktuelle sikkerhedsspecifikation, plan for bivirkningsovervågning eller tiltag til risikominimering senest 60 dage efter at en vigtig milepæl (bivirkningsovervågning eller risikominimering) er nået efter krav fra EMEA. 19

20 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 20

21 A. ETIKETTERING 21

22 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN IVEMEND 115 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. Fosaprepitant dimeglumin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hvert hætteglas indeholder fosaprepitant dimeglumin svarende til 115 mg fosaprepitant. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Dinatriumedetat, polysorbat 80, lactose, vandfri, NaOH og/eller HCl, fortyndet (til justering af ph). 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE 1 hætteglas à 115 mg fosaprepitant. 10 hætteglas à 115 mg fosaprepitant. 1 mg/ml 5. ANVENDELSESOMRÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Læs indlægssedlen inden brug. Intravenøs anvendelse efter rekonstituering og opløsning. Kun engangsdosis. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab. Efter rekonstituering og fortynding: 24 timer ved 25 C. 22

23 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 1 x 1 hætteglas EU/0/00/000/000 1 x 10 hætteglas 13. BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION MED BRAILLE IVEMEND 115 mg 23

24 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER ETIKET PÅ HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) IVEMEND 115 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. Fosaprepitant dimeglumin Intravenøs anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Batch 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 6. ANDET Opbevares utilgængeligt for børn. 24

25 B. INDLÆGSSEDDEL 25

26 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN IVEMEND 115 mg pulver til infusionsvæske, opløsning. (fosaprepitant dimeglumin) Læs denne indlægsseddel gundigt, inden De begynder at bruge medicinen. Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen. Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide. Lægen har ordineret IVEMEND til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har. Tal med lægen eller apoteket hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. IVEMENDs virkning og hvad De skal bruge det til 2. Det skal De vide, før De begynder at bruge IVEMEND 3. Sådan skal De brugeivemend 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevarer De IVEMEND 6. Yderligere oplysninger 1. IVEMENDS VIRKNING OG HVAD DE SKAL BRUGE DET TIL Terapeutisk indikation IVEMEND anvendes sammen med anden medicin til at forebygge kvalme og opkastning i forbindelse med kemoterapibehandling (f.eks. behandling af cancer). 2. DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT BRUGE IVEMEND Brug ikke IVEMEND hvis De er overfølsom (allergisk ) over for fosaprepitant (som omdannes til aprepitant i kroppen), aprepitant, eller over for polysorbat 80 eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer. sammen med medicin, som indeholder pimozid (til behandling af psykiske lidelser), terfenadin og astemizol (til behandling af høfeber og andre allergitilstande), cisaprid (til behandling af lidelser i mave-tarmkanalen). Fortæl det til Deres læge, hvis De anvender disse lægemidler, da Deres behandling i så fald skal justeres, før De begynder behandling med IVEMEND. Vær ekstra forsigtig med at bruge IVEMEND: Hvis De har en leversygdom. Brug til børn og unge Giv ikke IVEMEND til patienter under 18 år. Brug af anden medicin IVEMEND kan påvirke virkningen af andre lægemidler både under og efter behandling med IVEMEND. Nogle lægemidler bør ikke tages sammen med IVEMEND. Det kan være nødvendigt at justere dosis (se også Brug ikke IVEMEND). IVEMEND bør anvendes med forsigtighed sammen med anden medicin. Før De begynder behandling med IVEMEND, er det derfor vigtigt, at De fortæller lægen om al anden medicin eller naturlægemidler, De tager, har taget for nylig eller har planer om at tage. Det gælder også, hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Graviditet og amning 26

27 De bør ikke bruge IVEMEND under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Det er vigtigt, at De fortæller lægen, om De er gravid eller planlægger at blive gravid, før De får IVEMEND. Det er muligt, at P-piller ikke virker så godt, når de tages sammen med IVEMEND. De bør derfor anvende en anden form for prævention under behandling med IVEMEND og i mindst 2 måneder efter, De har fået IVEMEND. Det vides ikke, om IVEMEND udskilles i modermælk. Derfor bør De ikke at amme under behandling med IVEMEND. Før De får IVEMEND, er det vigtigt, at De fortæller lægen, om De ammer eller planlægger at amme. Trafik og arbejdssikkerhed Bemærk, at nogle mennesker bliver svimle eller søvnige efter at have anvendt IVEMEND. Hvis De bliver svimmel eller søvnig, bør De undgå at køre bil eller betjene maskiner, efter De har fået IVEMEND (se pkt. 4 BIVIRKNINGER). 3. SÅDAN SKAL DE BRUGE IVEMEND Den anbefalede dosis af IVEMEND er 115 mg fosaprepitant (IVEMEND) kun på dag 1 i en 3-dages behandling. Pulveret opløses og fortyndes før brug. Væsken gives som drop (intravenøs infusion), 30 minutter før De begynder på kemoterapibehandling. På dag 2 og 3 efter kemoterapibehandlingen vil De få en 80 mg kapsel aprepitant hver morgen. 4. BIVIRKNINGER IVEMEND kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. I undersøgelser har sådanne bivirkninger almindeligvis været milde eller moderate. Almindelige bivirkninger (som mellem 1-10 patienter ud af 100 kan opleve) er: Opstød, forstoppelse, diarré, svimmelhed, svaghed, træthed, hovedpine, hikke, fordøjelsesbesvær, appetitløshed, smerte på injektionsstedet, hårdhed på injektionsstedet og forhøjede leverenzymer. Ikke almindelige bivirkninger (som mellem 1-10 patienter ud af kan opleve) er: Unormale drømme, akne, angst, bakteriel infektion, oppustethed, blod i urinen, brystgener, hoste, koncentrationsbesvær, forvirring, mundtørhed, tåreflåd, øjenkløe, opstemthed (ekstrem lykkefølelse), øget svedtendens, udtalt tørst, feber med øget risiko for infektion, svampeinfektion, halsbrand, forhøjet blodsukker, hedeture, øget smertefuld eller sviende fornemmelse ved vandladning, betændelse i tyndtarmen og tyktarmen, kløe, lavt niveau af natrium i blodet, nedsat antal røde blodlegemer, slim bagest i svælget, muskelkramper eller muskelsmerter, kvalme, fedtet hud, luftafgang fra tarmen, røde blodlegener i urinen, udslæt, ansigtsrødmen, ringen for ørerne, lysfølsomhed, svær forstoppelse, langsom hjerterytme, nysen, ondt i halsen, sår i munden eller på huden, mavepine, mavesår, hævelse, smagsforstyrrelser, irritation i halsen, opkastning og vægtøgning eller vægttab. Enkelte tilfælde af følgende tilstande er rapporteret: Stevens-Johnsons syndrom (sjælden alvorlig hudreaktion), angioneurotisk ødem (hævelse af ansigt, læber, mund, tunge eller svælg, som kan forårsage synke- og åndedrætsbesvær) og nældefeber (urticaria). Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 27

28 5. SÅDAN OPBEVARER DE IVEMEND Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke IVEMEND efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset. De første 2 tal angiver måneden; de næste 4 tal angiver årstallet. Opbevares i køleskab (2-8 C). Den endelige, blandede og fortyndede opløsning er stabil i 24 timer ved højst 25 C. Spørg på apoteket hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER IVEMEND indeholder: Det aktive indholdsstof er: Fosaprepitant. Hvert hætteglas indeholder fosaprepitant dimeglumin svarende til 115 mg fosaprepitant. Efter blanding indeholder 1 ml opløsning 1 mg fosaprepitant. De øvrige indholdsstoffer er: Dinatriumedetat (E386); polysorbat 80 (E433); lactose, vandfri; natriumhydroxid (E524) (til justering af ph) og/eller saltsyre, fortyndet (E507) (til justering af ph). IVEMENDS udseende og pakningsstørrelser IVEMEND er et hvidt til off-white pulver til infusionsvæske. Pulveret er i et hætteglas af klart glas med gummiprop og aluminiumsforsegling med blåt plastik flipoff låg. IVEMEND findes som en pakning med 1 hætteglas eller 10 hætteglas à 115 mgfosaprepitant. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen Fremstiller Merck Sharp & Dohme Ltd. Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39, Postbus 581 UK-Hertfordshire EN11 9BU NL-2003 PC Haarlem Storbritannien Holland Hvis De vil have yderligere oplysninger om IVEMEND, skal De henvende Dem til den lokale repræsentant: Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) MSDBelgium_info@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: info-msdbg@merck.com Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Tél: +32 (0) MSDBelgium_info@merck.com Magyarország MSD Magyarország Kft. Tel.: hungary_msd@merck.com 28