Opgavebesvarelse vedr. overlevelsesanalyse

Transkript

1 Opgavebesvarelse vedr. overlevelsesanalyse Opgaven går ud på at vurdere effekten af azathioprine på overlevelsen hos 216 patienter med primær biliær cirrhose (PBC), ref. Christensen et al. (1985). Data stammer fra en clinical trial, hvor de 216 patienter er randomiseret til behandling med azathioprine eller placebo, hvorefter de følges over tid indtil død eller censurering. Filen pbc.txt indeholder følgende variable: dead: Indikator for død (0: Censurering, 1: død) months: Antal måneder fra randomisering til udgang (død eller censurering) azathiop: Behandling (0: Placebo, 1: Azathioprine) bilirubin: Serum bilirubin måling ved baseline Data indlæses direkte fra hjemmesiden og vi tager et hurtigt kig pde første seks linier: wr <- read.table( " header=t) head(wr) dead months azathiop bilirubin Vi kan vælge at lave azathiop til en faktor med labels ja for de som har fået azathiop, nej for de som har fået placebo: wr$azathiop <- factor( wr$azathiop, labels = c('nej','ja')) Vi vil benytte fire pakker som installeres med: install.packages('survival') install.packages('prodlim') install.packages('timereg') install.packages('car') og derefter skal indholdet af disse pakker gøres tilgængeligt med

2 library('survival') library('prodlim') library('timereg') library('car') Nogle af de funktioner vi benytter nedenfor er beskrevet i denne tutorial om overlevelsesanalyse i R. 1 Da der er tale om et randomiseret studie, vurderes behandlingseffekten først uden inddragelse af diverse kovariater. a) Effekten af azathioprine ud fra Kaplan-Meier kurver Kaplan-Meier kurver er nonparametriske estimater for overlevelseskurverne (nonparametrisk = ingen antagelser om fordelingen af dødstidspunkterne). Et plot med skravering af konfidensintervallerne kan man få ved brug af funktionen prodlim() fra prodlim-pakken: km1 <- prodlim( Hist(months,dead) ~ azathiop, data=wr ) plot(km1, legend.cex=.75, legend.inset=.01) De er her tegnet med punktvise konfidensgrænser, fordi det oftest er nødvendigt at have konfidensgrænserne med for at kunne vurdere, om der er klar forskel på grupperne.

3 Vi ser, at der er adskillige overkrydsninger mellem de to overlevelseskurver og ingen iøjnefaldende forskelle undtagen, at de måske divergerer lidt mod slut. Tag eventuelt et kig pden tutorial jeg linker til ovenfor for at se, hvordan man kan tilpasse plottet yderligere med farver, titel, legend mm. b) Et passende test Vi skal se på tid til død, under hensyntagen til, at der forekommer censureringer (dead=0), og vi skal sammenligne to grupper. Det relevante test er et log-rank test. Vi finder nedenstående, der ikke viser nogen signifikant forskel på de to grupper (P=0.494). Call: survdiff(formula = Surv(months, dead) ~ azathiop, data = wr) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V azathiop=nej azathiop=ja Chisq= 0.5 on 1 degrees of freedom, p= c) et estimat for hazard ratioen for azathiop-behandlede vs. placebobehandlede med konfidensinterval cox1 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop, data=wr) summary(cox1) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ azathiop, data = wr) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) azathiopja exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 azathiopja Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 0.47 on 1 df, p= Wald test = 0.47 on 1 df, p= Score (logrank) test = 0.47 on 1 df, p= Idet R automatisk vælger det laveste niveau af den forklarende variabel som reference (her azathiop=0 (=nej)), fik vi hazard ratio for de azathioprine-behandlede vs de placebobehandlede direkte skrevet ud i outputtet ovenfor som (under exp(coef)). Konfidensgrænser finder vi til (0.592, 1.288).

4 Bemærk at vi i vores summary ovenfor også får HR for de placebo-behandlede vs de azathiopbehandlede (under exp(-coef)). Vi kan dog også ændre referencegruppen til ja i selve analysen: cox2 <- coxph( Surv(months,dead) ~ relevel( azathiop, 'ja'), data=wr) summary(cox2) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ relevel(azathiop, "ja"), data = wr) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) relevel(azathiop, "ja")nej exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 relevel(azathiop, "ja")nej Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 0.47 on 1 df, p= Wald test = 0.47 on 1 df, p= Score (logrank) test = 0.47 on 1 df, p= Vi ser, at konfidensgrænserne bliver (0.776, 1.690). I begge tilfælde er der tale om konfidensgrænser, der indeholder 1, svarende til, at der ikke er signifikant forskel på dødeligheden i de to grupper. 2 Serum bilirubin niveauet er generelt en meget stærk prognostisk faktor for patienter med leversygdom. Det er derfor relevant at undersøge betydningen af baseline serum bilirubin for prognosen hos patienter med primær biliær cirrhose. Vurdér først ud fra nedenstående kriterier, om serum bilirubin bør transformeres: a) ved at se på fordelingen af serum bilirubin er der ekstreme observationer? Et histogram over alle værdierne set for bilirubin viser tydeligt, at der er tale om en meget skæv fordeling: par( las=1 ) hist( wr$bilirubin, main = 'Histogram af bilirubin', xlab = 'Bilirubin' )

5 Bemærk at jeg her satte grafik-option par( las=1 ) som sikrer, at tallene på y-aksen står horisontalt i stedet for vertikalt. Kommandoen skal bare køres à n gang, så gælder den for alle plots vi laver fra nu af. Den kan rettes tilbage ved at køre par( las=0 ) (las er en skør forkortelse af AxiS Label orientation ). Skævheden er ikke noget problem i sig selv, da der ikke er noget som helst krav til fordelingen af en kovariat. Men: I en så skæv fordeling kan der være meget indflydelsesrige observationer blandt de få, meget høje værdier, og det kan derfor være meget ustabilt at bibeholde denne skala. Logaritmetransformation kan bruges til at trykke ekstremt høje værdier ind mod midten. Vi ser derfor også på n logaritmetransformeret bilirubin. Her er valgt logaritmen med grundtal 2: wr$log2bili <- log2( wr$bilirubin ) hist( wr$log2bili, main = 'Histogram af logaritmetransformeret bilirubin', xlab = 'log2( Bilirubin )' )

6 Her ser vi en meget mere jævn fordeling uden meget ekstreme værdier. Det er derfor relevant at undersøge, om utransformeret bilirubin eller logaritmetransformeret bilirubin er mest relevant som prognostisk variabel for det vigtigste er jo, at det er en passende model for sammenhængen mellem bilirubin og dødsraten. b) ved at inkludere serum bilirubin både utransformeret og passende transformeret på samme tid Dette kan gøres enten med eller uden behandlingen som kovariat, og vi ser på begge muligheder nedenfor. først uden behandlingseffekt: cox2 <- coxph( Surv(months,dead) ~ bilirubin + log2bili, data=wr) summary(cox2) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ bilirubin + log2bili, data = wr) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) bilirubin log2bili e-09 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95

7 bilirubin log2bili Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 2 df, p=0 Wald test = 83.4 on 2 df, p=0 Score (logrank) test = on 2 df, p=0 Ovenstående output viser klart, at den logaritmetransformerede version af bilirubin er den med stærkest statistisk signifikans, mens den utransformerede kan udelades sammenhængen flader en smule mere ud end logaritme-transformationen (koefficienten til bilirubin er negativ). Og så til analysen med behandlingseffekt: cox3 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop + bilirubin + log2bili, data=wr) summary(cox3) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ azathiop + bilirubin + log2bili, data = wr) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) azathiopja * bilirubin log2bili e-09 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 azathiopja bilirubin log2bili Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 3 df, p=0 Wald test = on 3 df, p=0 Score (logrank) test = on 3 df, p=0 der ses at vise stort set det samme, for så vidt angår effekten af bilirubin.

8 Vi noterer os dog, at behandlingseffekten nu er blevet signifikant - hvilket vi skal komme tilbage til nedenfor. c) ved at modellere effekten af serum bilirubin ved hjælp af en lineær spline Dette er svært først skal vi have fundet nogle fornuftige steder til opdeling af splinen, altså nogle steder (værdier af bilirubin), hvor vi tillader kurven at knække. I mangel af bedre viden om forløbet, kan man argumentere for at opdele efter kvartiler af bilirubin, men for at skaffe ca lige mange dødsfald i hver gruppe, vil vi benytte kvartilerne udregnet udelukkende blandt de døde. Vi definerer derfor et sub-datasæt bestående af de døde og bestemmer kvartilerne: wr1 <- subset( wr, dead==1 ) quantile( wr1$bilirubin, probs=c(.25,.5,.75) ) 25% 50% 75% Vi vælger altså tærskelværdierne 31, 54 og for bilirubin og tilføjer 3 splinevariable baseret på disse værdier til datasættet: wr$bili25 = (wr$bilirubin-31)*(wr$bilirubin>31); wr$bili50 = (wr$bilirubin-54)*(wr$bilirubin>54); wr$bili75 = (wr$bilirubin-119.5)*(wr$bilirubin>119.5); Vi er dermed klar til at benytte disse ekstra 3 variable sammen med selve bilirubin. Vi laver samtidigt et test for om vi kan undvære alle 3 spline variable ved at køre modellen uden disse og sammenligne de to modeller vha anova(): cox4 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop + bilirubin + bili25+bili50+bili75, data=wr) cox5 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop + bilirubin, data=wr) anova(cox4,cox5) Analysis of Deviance Table Cox model: response is Surv(months, dead) Model 1: ~ azathiop + bilirubin + bili25 + bili50 + bili75 Model 2: ~ azathiop + bilirubin loglik Chisq Df P(> Chi ) e-09 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 Output viser, at der ikke er en lineær sammenhæng med baseline serum bilirubin! Testet for linearitet giver P<.0001.

9 **Det numeriske test bør dog aldrig stå alene man skal altid tegne den lineære spline.* *Hvis P- værdien er lav, men det er sammen med en meget savtakket kurve omkring en generelt lineær trend, kan en lineær sammenhæng stadig være den mest relevante model at bruge. Når vi skal tegne den lineære spline bestemmer vi først de prædikterede værdier på log-hazardskala i en ny variabel med navn spline: wr$spline <- predict( cox4, newdata= wr, type='lp' ) Dernæst sorterer vi datasættet efter bilirubin værdierne wr <- wr[ order(wr$bilirubin), ] inden vi plotter de prædikterede værdier som funktion af bilirubin for hver behandling: plot( wr$bilirubin, wr$spline, col=wr$azathiop, xlab='bilirubin', ylab='spline' ) # Tegner linien for placebo w0 <- subset(wr, azathiop=='nej' ) lines( w0$bilirubin, w0$spline ) # Tegner linien for azathiop w1 <- subset(wr, azathiop=='ja' ) lines( w1$bilirubin, w1$spline, col='red' ) legend( 'bottomright', c('placebo','azathiop'), inset=.05, lty=1, col=c(1,2), pch=1 )

10 Vi ser her en påfaldende lighed med en logaritmefunktion. Hvis man kørte hele proceduren med en lineær spline igennem med log2bili som variabel i stedet for bilirubin, ville man faktisk finde en næsten perfekt lineær sammmenhæng. 3 Estimer og fortolk baseline serum bilirubins betydning for dødsraten. Alt under spørgsmål 2 viser, at vi bør se på logaritmetransformeret bilirubin. Vi vælger - transformeret bilirubin, fordi så får vi i outputtet vist effekten af en fordobling af serum bilirubin direkte som effektestimatet. cox6 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop + log2bili, data=wr) summary(cox6) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ azathiop + log2bili, data = wr) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) azathiopja * log2bili <2e-16 *** ---

11 Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 azathiopja log2bili Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 2 df, p=0 Wald test = on 2 df, p=0 Score (logrank) test = on 2 df, p=0 En dobbelt så høj baseline serum bilirubin giver en 2.10 (95% kofidensinterval: 1.81 til 2.44) gange større dødsrate, altså ca. en fordobling af dødsraten. 4 Estimer og fortolk effekten af azathioprine, justeret for effekten af bilirubin. Vi ser nu på det andet aspekt af analysen ovenfor, nemlig effekten af behandling med azathiprin. Vi konstaterede allerede tidligere, at denne var blevet signifikant efter justering med bilirubin, og P-værdien i analysen ovenfor er Vi skal nu kvantificere effekten. Konklusionen ses at være, at den estimerede effekt af behandling med azathioprine er en dødsrate på kun 59.5% (95% konfidensinterval fra 39.7% til 89.0%) af dødsraten blandt placebo-behandlede med samme baseline serum bilirubin. Det var lidt af en forskel fra den ujusterede analyse! 5 Hvordan ville du afrapportere resultaterne i en artikel? Her bør man tage i betragtning, a) at Cochrane centeret har vist, at justerede analyser i gennemsnit overestimerer de faktiske behandlingseffekter (sikkert fordi folk tror på behandlingseffekten og derfor tror, at nu har de fundet den rigtige model, når den estimerede effekt tilfældigvis bliver stærkere). b) at randomisering ikke sikrer, at man får helt ens fordelinger af confoundere, kun at der ikke er nogen systematiske forskelle til fordel for en bestemt behandlingsgruppe c) hvad man selv skrev i protokollen (så man undgår fisketure) 6 Lav modelkontrol for Cox modellen, primært for effekten af den randomiserede behandling, men hvis der er tid, også for effekten af bilirubin. Modelkontrollen indbefatter

12 a) Grafisk modelkontrol af proportionale rater for behandling Vi skal her se på antagelsen om proportionale intensiteter, hvilket gøres ved at tegne log minus log af overlevelseskurverne. Hvis der er proportionale intensiteter, skal disse kurver være parallelle. Vi ser først på behandlingseffekten, som er den nemmeste, fordi der kun er to niveauer (azathioprin eller placebo). Overlevelseskurverne fandt vi i opgave 1 vha prodlim men når vi skal bestemme log-minus-log må vi gøre det vha survfit(). Denne er standardfunktionen til at tegne Kaplan-Meier plot i survival pakken, de bliver bare ikke så pæne som i prodlim: km1 <- survfit( Surv(months,dead) ~ azathiop, data=wr) plot( km1, col=c(1,2) ) Til gengæld er det nemt at tegne log-minus-log-kurverne: plot( km1, col=c(1,2), fun='cloglog', cex.axis=.75)

13 Bemærk her, at R vælger at benytte en logaritmisk tidsakse. Ofte kan det være næsten umuligt at bedømme den lodrette afstand mellem kurverne i den første del af perioden, fordi raterne ofte er særligt høje i begyndelsen, så kurverne er meget stejle. Det afhjælper man med den logaritmiske tidsakse. De to kurver ses at krydse over hinanden flere gange frem til 5 år (60 måneder). Derefter er der lidt varierende lodret afstand mellem kurverne, hvorefter de bliver mere forskellige. b) Grafisk modelkontrol af proportionale rater for bilirubin For at checke antagelsen om proportionale intensiteter for bilirubin, er vi nødt til at foretage en inddeling i et par intervaller (vi kan jo ikke checke proportionalitet af kurver svarende til hver enkelt forekommende værdi af bilirubin). Vi vælger her at opdele i 3 intervaller, svarende til fraktilerne 33.33% og 66.67%, igen kun for de døde. Disse findes ud fra datasættet wr1 bestående af de døde benyttet ovenfor: quantile( wr1$bilirubin, probs=c(.3333,.6667) ) 33.33% 66.67% Vi vil altså opdele efter bilirubin-værdierne 37 og 92 og får brug for en ny variabel svarende til denne inddeling. Hertil vil vi benytte funktionen cut(), som skærer en kvantitativ variabel i bidder. Her skal man dog også angive en øvre og nedre grænse for ydergrupperne og vælger man

14 den nedre/øvre grænse for højt/lavt i forhold de værdier man har observeret, sættes værdierne uden for disse grænser til manglende. Vi checker derfor først hvilke værdier bilirubin antager: range( wr$bilirubin ) [1] og prøver at bruge funktionen og laver samtidigt et check af, at inddelingen ser fornuftig ud (som man altid bør gøre når man laver nye variable): wr$biligrp <- cut( wr$bilirubin, c( 5,37,92,528 )) table( wr$biligrp, usena='ifany' ) (5,37] (37,92] (92,528] <NA> Vi ser, at vi her har en manglende værdi. Det skyldes at det nederste skæringspunkt ikke indgår i intervallet (til at illustrere dette benytter R ( i definitionen af grupperne, hvorimod ] betyder at værdien er med i intervallet ). Vi må derfor modificere vores variabel ved at sætte den laveste værdi feks 1 lavere end vi har observeret: wr$biligrp <- cut( wr$bilirubin, c( 5-1,37,92,528 )) table( wr$biligrp, usena='ifany' ) (4,37] (37,92] (92,528] Vi udfører nu Cox-regressionsmodellen, hvor vi stratificerer på bilirubin i grupper frem for at have den som en kvantitativ variabel: cox7 <- coxph( Surv(months,dead) ~ azathiop + strata( biligrp ), data=wr ) Til modelkontrol vil vi igen benytte log-minus-log kurverne. Disse kan vi få frem ved at benytte funktionen basehaz() som beregner den kumulerede baseline hazard i hvert strata - og disse værdier skal vi så tage logaritmen til for at opnå log-minus-log survival (nu er det ved at være lidt teknisk ) b <- basehaz( cox7 ) head( b ) hazard time strata (4,37] (4,37] (4,37] (4,37] (4,37] (4,37]

15 Vi skal altså plotte log(hazard) som funktion af time for hvert strata. Dette kan vi feks gøre ved først at splitte datasættet b i de tre strata, og så tegne en linie i hvert strata i et fælles plot: s1 <- subset( b, strata == '(4,37]' ) s2 <- subset( b, strata == '(37,92]' ) s3 <- subset( b, strata == '(92,528]' ) plot( s1$time, log(s1$hazard), type='s', col=1, ylim=c(-5,2), xlab='months',ylab='log-minus-log survival' ) lines( s2$time, log(s2$hazard), type='s', col=2 ) lines( s3$time, log(s3$hazard), type='s', col=3 ) legend( 'bottomright', c('<=37','37-92','>92'), inset=0.05, lty=1, col=1:3, title='bilirubin', cex=.75) Bortset fra det første års tid synes proportionaliteten at være vældig god for bilirubin. De næste 3 punkter tager vi under et: c) Numerisk test af proportionale rater for behandling d) Numerisk test af proportionale rater for bilirubin e) Check af linearitetsantagelsen for bilirubin (på den valgte skala) I R kan disse tests laves ved hjælp af cox.aalen()-funktionen i timereg-pakken. Først skal Cox modellen køres endnu en gang ved brug af cox.aalen(), og her er man nødt til at fortælle at vi

16 ønsker at arbejde med Cox modellen hvor alle kovariater har proportionale effekter (cox.aalen() kan håndtere modeller, hvor effekterne ikke er proportionale). Det gør man ved at skrive prop() (PROPortional) omkring hver kovariat. Da metoden er baseret på simulation, er det en god idé at vælge et seed som udgangspunkt for beregningerne, så man får præcis samme p-værdi hver gang man laver beregningen: set.seed( 1234 ) # vælg et hvilket som helst tal ca1 <- cox.aalen( Surv(months,dead) ~ prop( azathiop ) + prop( log2bili ), weighted.test=0, data=wr) summary( ca1 ) Cox-Aalen Model Test for Aalen terms Test not computed, sim=0 Proportional Cox terms : Coef. SE Robust SE D2log(L)^-1 z P-val prop(azathiop)ja prop(log2bili) lower2.5% upper97.5% prop(azathiop)ja prop(log2bili) Test of Proportionality sup hat U(t) p-value H_0 prop(azathiop)ja prop(log2bili) P-værdien for test af proportionale rater aflæses under p-value H_0. Her ses ingen tegn på problemer med antagelsen om proportionale rater (P=0.236 hhv P=0.216 for azathiop hhv bilirubin) Man kan i tilgift få figurer, som kan give fingerpeg om, hvordan afvigelserne fra antagelserne evt kunne se ud: plot( ca1, score=t )

17 Den øverste figur, for behandlingseffekten, viser, at personer med høje værdier af azathiop1 (dvs. de behandlede) dør lidt for hurtigt til at starte med (det var jo også her, de kumulerede

18 rater var nærmest ens). Det kan jo være, at behandlingseffekten først sætter ind efter et stykke tid. For bilirubin ser vi ligeledes, at dem med høj værdi af bilirubin dør for hurtigt til at starte med, hvilket kunne være en effekt af, at det drejer sig om en værdi målt ved baseline, og denne har formentlig større prognostisk værdi i starten (da den kan åndre sig hen ad vejen). Vi undersøger dernæst linearitetsantagelsen for log2bili ved et formelt test. Igen kan vi benytte cox.aalen() dog med lidt andre specifikationer: set.seed( 2345 ) # vã lg et hvilket som helst tal ca2 <- cox.aalen( Surv(months,dead) ~ prop( azathiop ) + prop( log2bili ), residuals=1, n.sim=0, data=wr) resids <- cum.residuals( ca2, cum.resid=1, data=wr ) summary(resids) Test for cumulative MG-residuals Grouped cumulative residuals not computed, you must provide modelmatrix to get these (see help) Residual versus covariates consistent with model sup hat B(t) p-value H_0: B(t)=0 prop(log2bili) Her får vi en P-værdi på 0.79 og derfor intet tegn på at der skulle være problemer med lineariteten. Igen kan vi lave et plot: plot( resids, score=2 )

19 Denne figur viser kun ukarakteristiske svingninger, svarende til en rigtig god linearitetsantagelse, som vi også fandt ud af i spørgsmål 3c, hvor vi modellerede effekten som en lineær spline. Ovenstående er en nem metode til at lave modelkontrol, men man kan supplere med mere specifikke tests, i form af tidsvarierende effekter. Man kan så vælge nogle passende tidspunkter, hvor proportionalitetsfaktoren kan få lov til at åndre sig. En god måde at vælge disse opdelingstidspunkter er at undersøge, om de kumulerede rater er nogenlunde lineære i nogle intervaller. Hvis de kumulerede rater er nogenlunde lineære, så er raterne nogenlunde konstante i de samme intervaller. Hvis raterne er konstante i begge grupper i et interval, er de selvfølgelig også proportionale i hele det interval. Hvis vi f.eks. ikke antager proportionale intensiteter for behandling i hele tidsrummet, men tillader proportionalitetskonstanten at variere mellem f.eks. 3 tidsintervaller (her valgt med tærskelværdier 12 og 56 måneder, baseret på figuren fra spørgsmål 6a), kan vi skrive: cox8 <- coxph( Surv(months, dead) ~ tt(azathiop)+log2bili, data=wr, tt=function(x, t,...) { cbind(az1=(x=='ja')*(t<=12), az2= (x=='ja')*(12<t&t<=56), az3= (x=='ja')*(t>56) ) }) Funktionen tt (Time Transform) hjælper med at lave en dummy-variabel for hver tidsperiode svarende til at vi får estimeret effekten af azathiop for hver periode separat.

20 Vi får output summary(cox8) Call: coxph(formula = Surv(months, dead) ~ tt(azathiop) + log2bili, data = wr, tt = function(x, t,...) { cbind(az1 = (x == "ja") * (t <= 12), az2 = (x == "ja") * (12 < t & t <= 56), az3 = (x == "ja") * (t > 56)) }) n= 216, number of events= 103 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) tt(azathiop)az tt(azathiop)az tt(azathiop)az ** log2bili < 2e-16 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 tt(azathiop)az tt(azathiop)az tt(azathiop)az log2bili Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 4 df, p=0 Wald test = on 4 df, p=0 Score (logrank) test = on 4 df, p=0 hvoraf vi ser, at vi har en hazardratio på 0.95 i det første år, 0.65 i anden periode og 0.31 i tredie. Vi kan undersøge ved et formelt test om disse tre hazardratioer faktisk er forskellige: linearhypothesis( cox8, c("tt(azathiop)az1=tt(azathiop)az2", "tt(azathiop)az2=tt(azathiop)az3")) Linear hypothesis test Hypothesis: tt(azathiop)az1 - tt(azathiop)az2 = 0 tt(azathiop)az2 - tt(azathiop)az3 = 0 Model 1: restricted model Model 2: Surv(months, dead) ~ tt(azathiop) + log2bili

21 Res.Df Df Chisq Pr(>Chisq) Her finder vi altså heller ikke nogen indikation af, at proportionalitetskonstanterne skulle afvige væsentligt fra hinanden. I stedet for at basere opdelingen på det visuelle indtryk af stykkevis linearitet for den kumulerede rate, kan man eksempelvis vælge at opdele tidsintervallerne, så der bliver ca. lige mange døde i hvert tidsinterval, fordi der så er ca. lige stor statistisk styrke i hvert interval. Dette prøver vi for effekten af bilirubin: quantile( wr1$months, probs=c(.3333,.6667) ) 33.33% 66.67% Benytter vi således 19 og 50 måneder som tærskelværdier, skriver vi: cox9 <- coxph( Surv(months, dead) ~ azathiop+tt(log2bili), data=wr, tt=function(x, t,...) { cbind(lb1=x*(t<=19), lb2= x*(19<t&t<=50), lb3= x*(t>50) ) }) linearhypothesis( cox9, c("tt(log2bili)lb1=tt(log2bili)lb2", "tt(log2bili)lb2=tt(log2bili)lb3")) Linear hypothesis test Hypothesis: tt(log2bili)lb1 - tt(log2bili)lb2 = 0 tt(log2bili)lb2 - tt(log2bili)lb3 = 0 Model 1: restricted model Model 2: Surv(months, dead) ~ azathiop + tt(log2bili) Res.Df Df Chisq Pr(>Chisq) Det ser således ud til, at proportionalitetsantagelsen (=konstant effekt) for serum bilirubin holder rimeligt godt henover hele perioden. Reference: Christensen E, Neuberger J, Crowe J, Altman DG, Popper H, Portmann B, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial. Gastroenterology 1985;89(5):