Pakningsstørrelse. Zeldox, kapsler, hårde

Produktinformation for Zeldox (Ziprasidon) 20, 40, 60 og 80 mg Markedsførte pakninger: Vnr Lægemiddelform og styrke 49 89 64 Kapsler 20 mg 00 42 59 Kapsler 40 mg 49 89 80 Kapsler 40 mg 49 90 04 Kapsler 60 mg 49 90 20 Kapsler 80 mg Pakningsstørrelse 56 stk. 14 stk. 56 stk. 56 stk. 56 stk. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B Tilskud: Generelt Godkendt produktresumé: 15. november 2013 PRODUKTRESUMÉ for Zeldox, kapsler, hårde 0. D.SP.NR. 21154 1. LÆGEMIDLETS NAVN Zeldox 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder ziprasidonhydrochloridmonohydrat svarende til 20 mg, 40 mg, 60 mg eller 80 mg ziprasidon. Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver 20 mg kapsel indeholder 66,1 mg lactosemonohydrat Hver 40 mg kapsel indeholder 87,83 mg lactosemonohydrat Hver 60 mg kapsel indeholder 131,74 mg lactosemonohydrat Hver 80 mg kapsel indeholder 175,65 mg lactosemonohydrat Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsler, hårde.

20 mg - nr. 4, blå/hvide kapsler, mærket Pfizer og ZDX 20 40 mg - nr. 4, blå kapsler, mærket Pfizer og ZDX 40 60 mg - nr. 3, hvide kapsler, mærket Pfizer og ZDX 60 80 mg - nr. 2, blå/hvide kapsler, mærket Pfizer og ZDX 80 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af skizofreni hos voksne. Behandling af mani eller blandingstilstande af moderat sværhedsgrad ved bipolar affektiv sindslidelse hos voksne og børn og unge i alderen 10-17 år. (forebyggelse af de maniske eller depressive episoder ved bipolar affektiv sindslidelse er ikke tilstrækkeligt undersøgt se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Den anbefalede dosis til akut behandling af skizofreni og bipolar affektiv sindslidelse er 40 mg 2 gange dagligt indtaget sammen med føde. Den daglige dosis justeres efterfølgende op til maksimalt 80 mg 2 gange dagligt på baggrund af individuelt klinisk respons. Den maksimalt anbefalede dosis på 80 mg 2 gange dagligt kan opnås allerede på behandlingens 3. dag. Det er især vigtigt, at den maksimale dosis ikke overskrides, da sikkerhedsprofilen ved doser over 160 mg dagligt ikke er blevet bekræftet, og da ziprasidon er forbundet med dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.3 og 4.4). Patienter i vedligeholdelsesbehandling for skizofreni bør behandles med den laveste effektive dosis af ziprasidon; i mange tilfælde kan en dosis på 20 mg 2 gange dagligt være tilstrækkelig. Ældre Lavere initialdosis er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes hos patienter på 65 år og derover, hvis kliniske faktorer taler herfor. Anvendelse ved nedsat nyrefunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse ved nedsat leverfunktion Lavere dosis bør overvejes til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Børn og unge Manisk bipolar affektiv sindslidelse: Ved akut behandling af pædiatriske patienter (10-17 år) med manisk bipolar affektiv sindslidelse, anbefales en enkelt dosis på 20 mg sammen med føde på dag 1. Efterfølgende bør ziprasidon administreres sammen med føde som 2 daglige doser, og bør titreres over 1-2 uger til 120-160 mg dagligt for patienter, der vejer 45 kg, eller til 60-80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg. Efterfølgende dosering bør justeres på baggrund af individuel klinisk status indenfor doseringsintervallet 80-160 mg dagligt for patienter, der vejer 45 kg, eller 40-80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg. Asymmetriske doser, hvor morgendoserne var 20 eller 40 mg lavere end aftendoserne, var tilladt i de kliniske forsøg (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2).

Det er særlig vigtigt ikke at overskride den vægtbaserede maksimumsdosis, da sikkerhedsprofilen for doser over maksimum (160 mg dagligt for børn, der vejer 45 kg, eller 80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg) ikke er blevet bekræftet, og da ziprasidon forårsager dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.3 og 4.4). Skizofreni Sikkerhed og effekt af ziprasidon er ikke påvist hos pædiatriske patienter med skizofreni (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed over for ziprasidon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Kendt forlænget QT-interval. Kongenit langt QT syndrom. Nylig akut myokardieinfarkt. Inkompenseret hjertesvigt. Arytmier behandlet med klasse Ia og III antiarytmika. Samtidig behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia og III antiartymika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Anamneseoptagelsen bør omfatte vurdering af familiær baggrund og objektiv undersøgelse for at identificere patienter, hvor ziprasidon-behandling ikke anbefales (se pkt. 4.3). QT-interval Ziprasidon forårsager en let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ziprasidon bør ikke gives sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTintervallet (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5). Forsigtighed tilrådes hos patienter med signifikant bradykardi. Elektrolytforstyrrelser som f.eks. hypokaliæmi og hypomagnesiæmi øger risikoen for maligne arytmier og bør korrigeres, inden behandlingen med ziprasidon påbegyndes. Ved behandling af patienter med stabil hjertesygdom bør det overvejes at tage et EKG, inden behandling indledes. Hvis hjertesymptomer som f.eks. palpitationer, vertigo, synkope eller kramper opstår, bør muligheden for malign hjertearytmi overvejes, og en undersøgelse af hjertet inkl. EKG bør gennemføres. Hvis QTc-intervallet er 500 msek, anbefales det at stoppe behandlingen (se pkt. 4.3). Efter markedsføring er der rapporteret om sjældne tilfælde af torsade de pointes hos patienter med multiple forstyrrende risikofaktorer, som fik ziprasidon. Børn og unge Sikkerhed og effekt af ziprasidon ved behandling af skizofreni hos børn og unge er ikke undersøgt. Malignt neuroleptika syndrom (MNS) MNS er et sjældent men potentielt fatalt syndrom, der er rapporteret i forbindelse med brug af antipsykotika, herunder ziprasidon. Behandling af MNS bør omfatte øjeblikkelig seponering af samtlige antipsykotika.

Tardive dyskinesier Ved langtidsbehandling er der risiko for, at ziprasidon forårsager tardive dyskinesier og andre tardive extrapyramidale symptomer. Patienter med bipolar affektiv sindslidelse er kendt for at være særligt følsomme over for denne type symptomer. Forekomsten af disse symptomer øges med behandlingens varighed og med alderen. Ved tegn på tardive dyskinesier bør dosisreduktion eller seponering af behandlingen overvejes. Kramper Forsigtighed tilrådes ved behandling af patienter, som tidligere har haft kramper. Nedsat leverfunktion Der savnes erfaring med behandling af patienter med alvorlig leverinsufficiens og ziprasidon bør anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2). Lægemidler indeholdende lactose Kapslerne indeholder hjælpestoffet lactose (se pkt. 6.1). Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med demens Der er set ca. 3 gange så stor risiko for cerebrovaskulære bivirkninger med visse atypiske antipsykotika i randomiserede placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med demens. Mekanismen bag den øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke udelukkes for andre antipsykotika eller i andre patientpopulationer. Zeldox bør anvendes med forsigtighed til patienter med risikofaktorer for slagtilfælde. Øget mortalitet hos ældre personer med demens Data fra to store observationsstudier viser, at ældre personer med demens, som bliver behandlet med antipsykotika, har en let øget risiko for dødsfald sammenlignet med dem, der ikke bliver behandlet. Der er ikke tilstrækkelige data til at give et bestemt estimat af den præcise størrelse af risikoen og årsagen til den øgede risiko kendes ikke. Zeldox er ikke godkendt til behandling af demensrelateret adfærdsforstyrrelser. Venøs tromboembolisme Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og under behandling med ziprasidon, og der bør tages forebyggende forholdsregler. Priapisme Tilfælde af priapisme er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika, herunder ziprasidon. Denne bivirkning, som for andre psykofarmaka, synes ikke at være dosisafhængig og korrelerer ikke med behandlingsvarigheden. Hyperprolaktinæmi Som ved andre lægemidler, der hæmmer dopamin-d2-receptorer, kan ziprasidon forårsage forhøjede niveauer af prolaktin. Forstyrrelser som f.eks. galaktorré, amenorré, gynækomasti og impotens er set med lægemidler, der øger prolaktin. Hvis længerevarende hyperprolaktinæmi er forbundet med hypogonadisme, kan dette føre til nedsat knogledensitet. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske og farmakodynamiske forsøg af ziprasidon og andre lægemidler, som forlænger QT-intervallet er ikke gennemført. En additiv virkning af ziprasidon og disse lægemidler kan ikke udelukkes, og derfor bør ziprasidon ikke gives sammen med lægemidler, som forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia og III antiartymika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid (se pkt. 4.3). Der er ikke gennemført interaktionsforsøg med ziprasidon og andre lægemidler hos børn. CNS-lægemidler/alkohol Med udgangspunkt i ziprasidons primære virkninger bør det anvendes med forsigtighed i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Virkning af ziprazidon på andre lægemidler Et in vivo forsøg med dextromethorpan viser ingen udtalt hæmning af CYP2D6 ved plasmakoncentrationer 50% lavere end dem, der opnås efter indgift af 40 mg ziprasidon 2 gange dagligt. In vitro resultater tyder på, at ziprasidon kan være en moderat hæmmer af CYP2D6 og CYP3A4. Dog er det ikke sandsynligt, at ziprasidons påvirkning af farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres via disse cytokrom P450 isoformer, vil have klinisk betydning. Orale antikonceptiva: Indgift af ziprasidon fører ikke til signifikant ændring i farmakokinetikken af østrogen (etinyløstradiol, et CYP3A4 substrat) eller progesteron. Lithium: Samtidig indgift af ziprasidon påvirker ikke farmakokinetikken af lithium. Da ziprasidon og lithium begge er forbundet med hjerteledningsforandringer kan kombinationen medføre en risiko for farmakodynamiske interaktioner omfattende arytmier. I kontrollerede kliniske forsøg har kombinationen af ziprasidon og lithium dog ikke ført til øget klinisk risiko sammenlignet med lithium alene. Der er begrænsede data på samtidig administration af det stemningsstabiliserende middel carbamazepin. Farmakokinetisk interaktion mellem ziprasidon og valproat er usandsynlig på grund af mangel på fælles metabolisme for de to lægemidler. Et klinisk forsøg har vist at kombinationen af ziprasidon og valproat gav det samme gennemsnitlige terapeutiske valproatniveau som kombinationen af valproat og placebo. Andre lægemidlers virkning på ziprasidon CYP3A4-hæmmeren ketoconazol (400 mg dagligt) øger serumkoncentrationen af ziprasidon med <40%. Serumkoncentrationen af S-methyl-dihydroziprasidon og

ziprasidonsulfoxid ved forventet T max af ziprasidon øges med henholdsvis 55% og 8%. Der er ikke set yderligere QTc-forlængelse. Ændringer i farmakokinetik som følge af samtidig indgift af potente CYP3A4-hæmmere anses ikke for at have klinisk relevans, og derfor er dosisjustering ikke nødvendig. In vitro data tyder på, at ziprasidon er et P-glykoprotein (pgp) substrat. Relevansen af dette in vivo kendes ikke. Samtidig administration med kendte p-gp hæmmere såsom verapamil, makrolidantibiotika, quinidin, itraconazol og ritonavir kan øge plasma koncentrationen af ziprasidon. Samtidig administration med kendte p-gp inducere såsom rifampin og perikum (Hypericum perforatum) kan nedsætte koncentrationen af ziprasidon. Der skal tages højde for dette, når samtidig administration med andre lægemidler overvejes. Carbamazepinbehandling, 200 mg 2 gange dagligt i 21 dage, fører til et fald på ca. 35% i serumkoncentrationen af ziprasidon. Antacida: Flergangsdoser af antacida, der indeholder aluminium og magnesium eller cimetidin har ingen klinisk signifikant virkning på ziprasidons farmakokinetik, når dette tages sammen med føde. Serotonerge lægemidler I enkeltstående tilfælde er der set rapporter af serotonergt syndrom midlertidigt forbundet med terapeutisk anvendelse af ziprasidon i kombination med andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI (se pkt. 4.8). Symptomer på serotonergt syndrom kan omfatte konfusion, agitation, feber, svedtendens, ataksi, hyperrefleksia, myoklonus og diarré. Proteinbinding Ziprasidon bindes i udstrakt grad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbinding af ziprasidon in vitro blev ikke ændret af warfarin eller propranolol, to stoffer med høj proteinbinding, og ziprasidon ændrede heller ikke disse stoffers binding til human plasma. Derfor er potentialet for lægemiddel-interaktion med ziprasidon på grund af displacering usandsynlig. 4.6 Graviditet og amning I reproduktionstoksicitetsforsøg ses bivirkninger i forbindelse med reproduktionsprocessen ved doser, der er forbundet med maternel toksicitet og/eller sedation. Der er ingen tegn på teratogenicitet (se pkt. 5.3). Graviditet Der er ikke udført kliniske forsøg hos gravide kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder, som behandles med ziprasidon, bør derfor rådes til at anvende en passende form for antikonception. Da erfaringen hos mennesker er begrænset, anbefales behandling med ziprasidon ikke under graviditet, medmindre den forventede fordel for moderen opvejer den mulige risiko for fosteret. Antipsykotisk klasseeffekt Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive ziprasidon) under tredje trimester af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighed, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt. Zeldox bør kun anvendes på tvingende indikation. Så frem at seponering under graviditet er nødvendig, bør Zeldox ikke seponeres brat.

Amning Det vides ikke, om ziprasidon udskilles i modermælk. Patienter bør ikke amme, hvis de er i behandling med ziprasidon. Hvis behandling er nødvendig, bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Ziprasidon kan medføre døsighed og kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal derfor rådes til passende forsigtighed. 4.8 Bivirkninger Ziprasidon er blevet givet oralt til ca. 6500 voksne personer i kliniske forsøg (se pkt. 5.1). De mest almindelige bivirkninger i de kliniske forsøg på patienter med skizofreni er sedation og akatisi. I kliniske forsøg på patienter med bipolar affektiv sindslidelse er de mest almindelige bivirkninger sedation, akatisi, ekstrapyramidale symptomer og svimmelhed. Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kombinerede korttidsforsøg (4-6 uger) med fast dosis til patienter med skizofreni og fra korttidsforsøg (3 uger) med fleksibel dosis til patienter med bipolar affektiv sindslidelse, hvor der er mulig eller sandsynlig sammenhæng mellem behandling med ziprasidon, og hvor hyppigheden er større end det er tilfældet for placebo. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføring, er anført i kursiv som hyppighed ikke kendt i tabellen nedenfor. Alle bivirkninger er anført efter organklasse og frekvens: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden ( 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). De anførte bivirkninger kan også skyldes den tilgrundliggende sygdom og/eller anden samtidig behandling. Organklasse Frekvens Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Almindelig Rhinitis Øget appetit Hypokalciæmi Rastløshed Agitation, angst, kvælningsfornemmelse, mareridt Panikanfald, depressive symptomer, bradyfreni, affektfladhed, anorgasme

Organklasse Frekvens Nervesystemet Almindelig Bivirkning Søvnløshed, mani/hypomani Dystoni, akatisi, ekstrapyramidale symptomer, parkinsonisme (inkl. tandhjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi), tremor, svimmelhed, sedation, døsighed, hovedpine Generaliseret tonisk-klonisk krampeanfald, tardive dyskinesier, dyskinesi, savlen, ataksi, dysartri, okulogyrisk krise, opmærksomhedsforstyrrelser, hypersomnia, hypæstesi, paræstesier, lethargi Torticollis, parese, akinesi, hypertoni, uro i benene Malignt neuroleptika-syndrom, serotonin-syndrom (se pkt. 4.5), hængende ansigt Blod og lymfesystem Hjerte Lymfopeni, forhøjet eosinofilital Palpitationer, takykardi Forlænget QTc-interval på elektrokardiogram Torsade de pointes (se pkt. 4.4) Øjne Almindelig Øre og labyrint Vaskulære sygdomme Sløret syn Fotofobi Amblyopi, synsforstyrrelse, øjenkløe, tørre øjne Vertigo, tinnitus Øresmerter Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Almindelig Hypertensiv krise, hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension Systolisk hypertension, diastolisk hypertension, labilt blodtryk Synkope, venøs tromboembolisme Dyspnø, ondt i halsen Hikke Kvalme, opkastning, obstipation, dyspepsi, mundtørhed, hypersalivation Diarré, dysfagi, gastritis, mave-tarmbesvær, hævet tunge, tyk

Organklasse Frekvens Hud og subkutane væv Bivirkning tunge, flatulens Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelig Nyrer og urinveje Gastroesofageal refluks, løs afføring Urticaria, udslæt, makulopapuløst udslæt, akne Psoriasis, allergisk dermatitis, alopeci, ansigtsødem, erythem, papuløst udslæt, hudirritation Overfølsomhed, angioødem Muskuloskeletal rigiditet Muskuloskeletalt ubehag, muskelkrampe, ekstremitetssmerter, ledstivhed Trismus Urininkontinens, dysuri Enuresis Det reproduktive system og mammae Immunsystemet Lever og galdeveje Erektil dysfunktion, øget erektion, galaktorrhoea, gynækomasti, Priapisme Anafylaktisk reaktion Forhøjede leverenzymer Unormal leverfunktionstest Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelig Undersøgelser Asteni, træthed Ubehag i brystet, unormal gang, smerte, tørst Pyreksi, varmefølelse Øget laktatdehydrogenase (LDH) Graviditet, puerperium og perinatale sygdomme Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6) I korttids- og langtidsforsøg med ziprasidon til patienter med skizofreni og ved bipolar affektiv sindslidelse er forekomsten af tonisk-kloniske kramper og hypotension ikke almindelig, dvs. forekommer hos mindre end 1% af de ziprasidonbehandlede patienter.

Ziprasidon forårsager let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 5.1). På EKG-optagelser i kliniske forsøg af patienter med skizofreni ses en forlængelse på 30-60 msek. hos 12,3% (976/7941) af patienterne behandlet med ziprasidon og hos 7,5% (73/975) af patienterne behandlet med placebo. En forlængelse på >60 msek ses på 1,6% (128/7941) og 1,2% (12/975) af optagelserne fra henholdsvis ziprasidon- og placebobehandlede patienter. Forekomsten af forlænget QTc-interval på mere end 500 msek er set hos 3 ud af totalt 3266 (0,1%) ziprasidonbehandlede patienter og hos 1 ud af totalt 538 (0,2%) placebobehandlede patienter. Sammenlignelige fund er set i kliniske forsøg af patienter med mani ved bipolar affektiv sindslidelse. I kliniske forsøg af langtids-vedligeholdelsesbehandling af patienter med skizofreni er der af og til set forhøjede niveauer af prolaktin hos ziprasidonbehandlede patienter. Hos de fleste patienter er niveauerne dog vendt tilbage til normalområderne uden behandlingsophør. Ligeledes er potentielle kliniske manifestationer (f.eks. gynækomasti og brysthævelse) sjældne. Børn og unge med mani ved bipolar affektiv sindslidelse og unge med skizofreni I et placebokontrolleret forsøg med patienter med bipolar affektiv sindslidelse (aldersgruppe 10-17 år) var de mest almindelige bivirkninger (set hos >10%) sedation, døsighed, hovedpine, træthed, kvalme og svimmelhed. I et placebokontrolleret skizofreniforsøg (aldersgruppe 13-17 år) var de mest almindelige bivirkninger (set hos >10%) døsighed og ekstrapyramidal lidelser. Frekvensen, typen og sværhedsgraden af bivirkningerne hos disse patienter svarede generelt til bivirkningerne hos voksne med bipolar affektiv sindslidelse eller skizofreni i behandling med ziprasidon. I kliniske forsøg på pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse og skizofreni er ziprasidon forbundet med en mild til moderat dosisrelateret forlængelse af QT-intervallet svarende til den, der er set hos voksne. Tonisk-kloniske anfald og hypotension blev ikke rapporteret i de placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse. 4.9 Overdosering Erfaring med ziprasidon ved overdosering er begrænset. Den højst kendte enkelt-indtagelse af ziprasidon er 12.800 mg. I dette tilfælde blev der set ekstrapyramidale symptomer og en QTcforlængelse på 446 msek (uden hjerte sequelae). Generelt er de mest almindeligt rapporterede symptomer på overdosis: Ekstrapyramidale symptomer, døsighed, tremor og angst. Mulighed for bevidsthedsforplumring, kramper eller dystonisk reaktion i hoved og hals efter overdosering kan give risiko for aspiration ved provokeret emesis. Kardiovaskulær monitorering, med løbende elektrokardiografisk monitorering til registrering af eventuelle arytmier, skal indledes omgående. Der findes ingen specifik antidot til ziprasidon. 4.10 Udlevering B. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation

Antipsykotika, indolderivater, ATC-kode: N05A E04 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Ziprasidon har en høj affinitet til dopamin type 2 (D 2 )-receptorer og en væsentlig højere affinitet til serotonin type 2 A (5HT 2A )-receptorer. Ved brug af positron emissionstomografi (PET) er receptorblokaden 12 timer efter en enkelt dosis på 40 mg mere end 80% for serotonin type 2 A-receptorerne og mere end 50% for D 2 -receptorerne. Ziprasidon påvirker også serotonin 5HT 2C -, 5HT 1D - og 5HT 1A -receptorerne, hvor dets affinitet hertil er den samme som eller større end affiniteten for D 2 receptoren. Ziprasidon udviser moderat affinitet for neuronal serotonin- og noradrenalin-transportere. Ziprasidon udviser moderat affinitet for histamin H(1)- og alfa(1)-receptorer. Ziprasidon udviser ubetydelig affinitet til muskarinerge M(1)-receptorer. Ziprasidon er både en serotonin type 2 A (5HT 2A )- og dopamin type 2 (D 2 )-receptorantagonist. Det antages, at den terapeutiske virkning delvist medieres gennem denne kombination af antagonistaktiviteter. Ziprasidon er også en potent 5HT 2C - og 5HT 1D - receptor-antagonist, en potent 5HT 1A receptor-agonist, og hæmmer det neuronale genoptag af noradrenalin og serotonin. Yderligere oplysninger fra kliniske forsøg Skizofreni Et 52 ugers studie viser, at ziprasidon er effektiv til vedligeholdelsesbehandling af patienter med initialt behandlingsrespons. Der er ikke tegn på en sammenhæng mellem dosis og respons mellem ziprasidongrupperne. I dette studie, som omfatter patienter med både positive og negative symptomer, ses behandlingseffekt på såvel positive som negative symptomer. Forekomsten af vægtøgning, der er rapporteret som en bivirkning i korttidsforsøg (4-6 uger) af patienter med skizofreni, er lav og ens for både ziprasidonbehandlede patienter og placebobehandlede patienter (begge 0,4%). I et studie af 1 års varighed er et gennemsnitligt vægttab på 1-3 kg set i gruppen behandlet med ziprasidon sammenlignet med et gennemsnitligt vægttab på 3 kg i gruppen behandlet med placebo. I et dobbelt-blindt sammenlignende studie af patienter med skizofreni blev metaboliske parametre, herunder vægt og fastende insulinniveau, total kolesterol og triglycerider, målt, og et insulinresistensindeks blev beregnet. Hos patienter, som fik ziprasidon, ses ingen signifikante ændringer i nogen af disse metaboliske parametre i forhold til udgangsværdierne. Resultater af et stort sikkerhedsstudie gennemført efter markedsføring I et randomiseret studie som blev gennemført efter markedsføring blev 18.239 patienter med skizofreni fulgt 1 år for at undersøge om ziprasidons påvirkning på QTc-intervallet var forbundet med en øget risiko for ikke-selvmordsrelateret mortalitet. Studiet, som blev gennemført under normale forhold i klinisk praksis, viste ikke nogen forskel i forekomst af

ikke-selvmordsrelateret mortalitet mellem ziprasidon- og olanzapinbehandlede patienter (primært endepunkt). Studiet viste heller ikke nogen forskel på de sekundære endepunkter: total mortalitet, selvmord og antal tilfælde af pludselig død. Derimod sås en ikke statistisk signifikant numerisk højere incidens af kardiovaskulær dødelighed hos ziprasidonbehandlede patienter. Der påvistes en statistisk signifikant højere incidens af sygehusindlæggelser hos ziprasidonbehandlede patienter. Dette skyldtes overvejende forskelle i antal af psykiatriske sygehusindlæggelser. Bipolar affektiv sindslidelse Effekten af ziprasidon hos voksne med manisk bipolar affektiv sindslidelse er fastslået i 2 placebokontrollerede, dobbeltblinde, 3 ugers kliniske forsøg, som sammenligner ziprasidon med placebo, og 1 dobbeltblindt, 12 ugers studie, som sammenligner ziprasidon med haloperidol og placebo. Disse kliniske forsøg omfatter ca. 850 patienter, som opfylder DSM-IV kriterierne for bipolar affektiv sindslidelse (bipolar I) med en akut manisk episode eller blandingstilstand, med eller uden psykotiske symptomer. Baseline-tilstedeværelsen af psykotiske symptomer i de 3 kliniske forsøg er 49,7%, 34,7% eller 34,9%. Effekten blev vurderet ved hjælp af Mania Rating Scale (MRS). Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) var enten en coprimær eller en sekundær nøgleeffektvariabel i disse kliniske forsøg. Ziprasidonbehandling (40-80 mg 2 gange dagligt, gennemsnitlig daglig dosis 120 mg) førte til statistisk signifikant større forbedring af såvel MRS som CGI-S score ved sidste besøg (3 uger) sammenlignet med placebo. I 12 ugers studiet førte haloperidolbehandling (gennemsnitlig daglig dosis 16 mg) til signifikant større reduktion af MRS score sammenlignet med ziprasidon (gennemsnitlig daglig dosis 121 mg). Ziprasidon havde effekt, der var sammenlignelig med effekten af haloperidol udtrykt som antal patienter, der opretholdt behandlingsrespons på behandlingen fra uge 3 til uge 12. Effekten af ziprasidon i behandlingen af bipolar affektiv sindslidelse type I hos pædiatriske patienter (10-17 år) blev vurderet i et 4-ugers placebokontrolleret studie (n=237). I studiet deltog indlagte eller ambulant behandlede patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar affektiv sindslidelse type I, maniske eller blandede episoder med eller uden psykotiske symptomer, og som havde en score på Young Mania Rating Scale (YMRS) 17 ved baseline. Dette dobbeltblinde placebokontrollerede studie sammenlignede fleksibelt doseret ziprasidon (80-160 mg dagligt (40-80 mg 2 gange dagligt) fordelt på 2 doser til patienter, der vejede 45 kg; 40-80 mg (20-40 mg 2 gange dagligt) til patienter, der vejede <45 kg) med placebo. Ziprasidon blev administreret som en enkelt dosis på 20 mg den første dag, og derefter titreret over 1-2 uger med 2 daglige doser op til 120-160 mg dagligt til patienter, der vejede 45 kg eller 60-80 mg dagligt til patienter, der vejede <45 kg. Asymmetriske doser, hvor morgendoserne var 20 eller 40 mg lavere end aftendoserne, var tilladt. Ziprasidon var overlegen i forhold til placebo på ændringer fra baseline til uge 4 på YMRS total-score. I dette kliniske studie var de gennemsnitlige daglige doser 119 mg og 69 mg hos patienter, der vejede henholdsvis 45 kg og <45 kg. Sikkerheden af ziprasidon er blevet vurderet hos 267 pædiatriske patienter (10-17 år), der deltog i et klinisk flerdosis-forsøg af manisk bipolar affektiv sindslidelse; i alt blev 82 pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse type I doseret med oral ziprasidon i mindst 180 dage. I et 4-ugers klinisk forsøg af pædiatriske patienter (10-17 år) med manisk bipolar affektiv sindslidelse sås ingen forskel mellem ziprasidon- og placebobehandlede patienter med hensyn til den gennemsnitlige ændring fra baseline i vægt, fastende glucose, total-kolesterol, LDLkolesterol eller triglycerider.

Der findes ingen dobbeltblindet langtidsforsøg af virkning og tolerans af ziprasidon hos børn og unge. Der findes ingen langtidsforsøg af hvorvidt ziprasidon kan forebygge tilbagefald af manisk/depressive symptomer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Efter oral indgift af flere doser ziprasidon sammen med føde opnås C max typisk efter 6-8 timer. I ikke fastende tilstand er den absolutte biotilgængelighed af en dosis på 20 mg 60%. Farmakokinetiske forsøg har vist, at biotilgængeligheden af ziprasidon er øget med op til 100 % ved samtidig indtagelse af føde. Derfor anbefales det, at ziprasidon indtages sammen med føde. Distribution Distributionsvolumen er ca. 1,1 l/kg. Ziprasidon er mere end 99% protein-bundet i serum. Biotransformation og elimination Den gennemsnitlige halveringstid efter oral indgift af ziprasidon er 6,6 timer. Steady state nås efter 1-3 dage. Ved intravenøs indgift er den gennemsnitlige clearance af ziprasidon 5 ml/min/kg. Ca. 20 % af dosis udskilles i urinen og ca. 66 % elimineres i fæces. Ziprasidon har lineær kinetik i det terapeutiske dosisinterval på 40-80 mg 2 gange daglig hos ikke-fastende personer. Efter oral indgift metaboliseres ziprasidon i vidt omfang, og kun en lille mængde udskilles som uomdannet ziprasidon i urin (<1%) eller i fæces (<4%). Ziprasidon udskilles hovedsagelig via 3 metaboliseringsveje, som fører til dannelsen af 4 større cirkulerende metabolitter: benzisothiazolpiperazin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid og S-methyl-dihydroziprasidon. Uomdannet ziprasidon udgør ca. 44% af den samlede substansrelaterede koncentration i serum. Et in vivo forsøg tyder på, at omdannelsen til S-methyl-dihydroziprasidon er den vigtigste metaboliseringsvej for ziprasidon. In vitro forsøg tyder på, at denne metabolit fremkommer via en aldehyd oxidase-katalyseret reduktion med efterfølgende S-methylering. Oxidativ metabolisme, primært via CYP3A4 med potentielt bidrag af CYP1A2, forekommer også. Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon og ziprasidonsulfoxid viser i in vitro forsøg at have fælles egenskaber, som kan forudsige en QTc-forlængende virkning. S-methyl-dihydroziprasidon elimineres hovedsaglig i fæces via galden med en mindre grad af CYP3A4-katalyseret metabolisme. Ziprasidonsulfoxid udskilles gennem nyrerne, og ved sekundær metabolisme katalyseret af CYP3A4.

Særlige befolkningsgrupper Farmakokinetisk screening af patienter har ikke vist nogen signifikant farmakokinetisk forskel mellem rygere og ikke-rygere. Der er ingen klinisk signifikante forskelle i ziprasidons farmakokinetik hos unge og ældre, eller mænd og kvinder. Ziprasidons farmakokinetik hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år er den samme som hos voksne efter korrektion for forskelle i legemsvægt. I overensstemmelse med den kendsgerning, at den renale clearance i meget ringe grad bidrager til den samlede clearance, er der ikke set tiltagende stigning i ziprasidonserum koncentrationen, når ziprasidon blev givet til personer med forskellige grader af nyrefunktion. Efter oral indgift af 20 mg 2 gange daglig i 7 dage var eksponeringen hos personer med let (kreatininclearance 30-60 ml/min), moderat (kreatininclearance 10-29 ml/min) og alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kræver dialyse) 146%, 87% og 75% sammenlignet med raske forsøgspersoner (kreatininclearance >70 ml/min). Det er uvist, om serumkoncentrationen af metabolitterne er forhøjede hos disse patienter. Ved let til moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh A eller B), forårsaget af cirrose, er serumkoncentrationen efter oral indgift 30% højere og halveringstiden ca. 2 timer længere end hos normale patienter. Virkningen af nedsat leverfunktion på metabolitternes serumkoncentrationer er ikke kendt. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske sikkerhedsdata afslører ingen speciel risiko hos mennesker. Dette er baseret på konventionelle forsøg af sikkerhedsfarmakologi, genotoksiske og karcinogenetiske egenskaber. I reproduktionsforsøg på rotter og kaniner viser ziprasidon ingen tegn på teratogenicitet. Fertilitetsbivirkninger og reduceret fødselsvægt hos afkommet er set ved doser, der var forbundet med maternel toksicitet med f.eks. nedsat legemsvægt til følge. Øget perinatal mortalitet og forsinket funktionel udvikling hos afkommet ses ved maternelle plasmakoncentrationer, der ekstrapoleret svarede til maksimale koncentrationer hos mennesker ved terapeutiske doser. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Indhold: Lactosemonohydrat Pregelatineret majsstivelse Magnesiumstearat. Kapselskal: Gelatine Titandioxid (E171) Natriumlaurilsulfat (natrium dodecylsulfat) Indigotin (E132 kun i 20 mg, 40 mg og 80 mg kapsler) Trykkeblæk: Shellac Ethanol, vandfri

Isopropylalkohol n-butylalkohol Propylenglykol Renset vand Ammoniumhydroxid Kaliumhydroxid Sort jernoxid (E172) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 4 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Blister Ziprasidon kapsler leveres i kartoner med aluminium PVC/PA blister med forsegling af aluminiumsfolie og indeholder 14, 20, 30, 50, 56, 60 eller 100 kapsler. Beholder Ziprasidon kapsler leveres i HDPE-beholdere, som indeholder 100 kapsler og en tørrekapsel og er forsynet med todelt børnesikret polypropylen skruelåg. Alternativt kan en varmeinduktionsforsegling anvendes som lukning, hvor der ikke anvendes tørrekapsel. Alle pakningsstørrelser markedsføres ikke nødvendigvis. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ikke relevant. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg: 32959 40 mg: 32960 60 mg: 32961 80 mg: 32962 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 1. februar 2002 / 30. marts 2011 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 15. november 2013

Produktinformation for Zeldox (Ziprasidon) 10 mg/ml Markedsførte pakninger: Vnr Lægemiddelform og Pakningsstørrelse styrke 01 90 43 Oral suspension 10 mg/ml 60 ml Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B Tilskud: Generelt tilskud Godkendt produktresumé: 15. november 2013 PRODUKTRESUMÉ for Zeldox, oral suspension 0. D.SP.NR. 21154 1. LÆGEMIDLETS NAVN Zeldox 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml indeholder ziprasidonhydrokloridmonohydrat svarende til 10 mg ziprasidon. Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: 1 ml indeholder 1,36 mg methylparahydroxybenzoat. 1 ml indeholder 0,17 mg propylparahydroxybenzoat. 1 ml indeholder 4,65 mg natrium. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Oral suspension.

Hvid til svagt gullig uigennemsigtig vandig suspension med kirsebærsmag. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af skizofreni hos voksne. Behandling af mani eller blandingstilstande af moderat sværhedsgrad ved bipolar affektiv sindslidelse hos voksne og børn og unge i alderen 10-17 år (forebyggelse af de maniske eller depressive episoder ved bipolar affektiv sindslidelse er ikke tilstrækkeligt undersøgt se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Den anbefalede dosis til akut behandling af skizofreni og bipolar affektiv sindslidelse er 40 mg 2 gange dagligt indtaget sammen med føde. Den daglige dosis justeres efterfølgende op til maksimalt 80 mg 2 gange dagligt på baggrund af individuelt klinisk respons. Den maksimalt anbefalede dosis på 80 mg 2 gange dagligt kan opnås allerede på behandlingens 3. dag. Det er især vigtigt, at den maksimale dosis ikke overskrides, da sikkerhedsprofilen ved doser over 160 mg dagligt ikke er blevet bekræftet, og da ziprasidon er forbundet med dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.3 og 4.4). Patienter i vedligeholdelsesbehandling for skizofreni bør behandles med den laveste effektive dosis af ziprasidon; i mange tilfælde kan en dosis på 20 mg 2 gange dagligt være tilstrækkelig. Afmål dosis så nøjagtigt som muligt med den medfølgende orale sprøjte. Ziprasidon oral suspension skal indgives direkte i munden. Selv om suspensionen skal tages sammen med mad, bør det ikke opløses eller blandes med nogen former for mad eller drikkevarer forud for indtagelsen. Ældre Lavere initialdosis er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes hos patienter på 65 år og derover, hvis kliniske faktorer taler herfor. Anvendelse ved nedsat nyrefunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Anvendelse ved nedsat leverfunktion Lavere dosis bør overvejes til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Børn og unge Manisk bipolar affektiv sindslidelse: Ved akut behandling af pædiatriske patienter (10-17 år) med manisk bipolar affektiv sindslidelse, anbefales en enkelt dosis på 20 mg sammen med føde på dag 1. Efterfølgende bør ziprasidon administreres sammen med føde som 2 daglige doser, og bør titreres over 1-2 uger til 120-160 mg dagligt for patienter, der vejer 45 kg, eller til 60-80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg. Efterfølgende dosering bør justeres på baggrund af individuel klinisk status indenfor doseringsintervallet 80-160 mg dagligt for patienter, der vejer 45 kg, eller 40-80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg. Asymmetriske doser, hvor

morgendoserne var 20 eller 40 mg lavere end aftendoserne, var tilladt i de kliniske forsøg (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Det er særlig vigtigt ikke at overskride den vægtbaserede maksimumsdosis, da sikkerhedsprofilen for doser over maksimum (160 mg dagligt for børn, der vejer 45 kg, eller 40-80 mg dagligt for patienter, der vejer <45 kg) ikke er blevet bekræftet, og da ziprasidon forårsager dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.3 og 4.4). Skizofreni Sikkerhed og effekt af ziprasidon er ikke påvist hos pædiatriske patienter med skizofreni (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed over for ziprasidon eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Kendt forlænget QT-interval. Kongenit langt QT syndrom. Nylig akut myokardieinfarkt. Inkompenseret hjertesvigt. Arytmier behandlet med klasse Ia og III antiarytmika. Samtidig behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia og III antiartymika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid. (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Anamneseoptagelsen bør omfatte vurdering af familiær baggrund og objektiv undersøgelse for at identificere patienter, hvor ziprasidon-behandling ikke anbefales (se pkt. 4.3). QT-interval Ziprasidon forårsager en let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ziprasidon bør ikke gives sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTintervallet (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5). Forsigtighed tilrådes hos patienter med signifikant bradykardi. Elektrolytforstyrrelser som f.eks. hypokaliæmi og hypomagnesiæmi øger risikoen for maligne arytmier og bør korrigeres, inden behandlingen med ziprasidon påbegyndes. Ved behandling af patienter med stabil hjertesygdom bør det overvejes at tage et EKG, inden behandling indledes. Hvis hjertesymptomer som f.eks. palpitationer, vertigo, synkope eller kramper opstår, bør muligheden for malign hjertearytmi overvejes, og en undersøgelse af hjertet inkl. EKG bør gennemføres. Hvis QTc-intervallet er 500 msek, anbefales det at stoppe behandlingen (se pkt. 4.3). Efter markedsføring er der rapporteret om sjældne tilfælde af torsade de pointes hos patienter med multiple forstyrrende risikofaktorer, som fik ziprasidon. Børn og unge Sikkerhed og effekt af ziprasidon ved behandling af skizofreni hos børn og unge er ikke undersøgt.

Malignt neuroleptika syndrom (MNS) MNS er et sjældent men potentielt fatalt syndrom, som er rapporteret i forbindelse med brug af antipsykotika, herunder ziprasidon. Behandling af MNS bør omfatte øjeblikkelig seponering af samtlige antipsykotika. Tardive dyskinesier Ved langtidsbehandling er der risiko for, at ziprasidon forårsager tardive dyskinesier og andre tardive ekstrapyramidale symptomer. Patienter med bipolar affektiv sindslidelse er kendt for at være særligt følsomme over for denne type symptomer. Forekomsten af disse symptomer øges med behandlingens varighed og med alderen. Ved tegn på tardive dyskinesier bør dosisreduktion eller seponering af behandlingen overvejes. Kramper Forsigtighed tilrådes ved behandling af patienter, som tidligere har haft kramper. Nedsat leverfunktion Der savnes erfaring med behandling af patienter med alvorlig leverinsufficiens og ziprasidon bør anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2). Øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med demens Der er set ca. 3 gange så stor risiko for cerebrovaskulære bivirkninger med visse atypiske antipsykotika i randomiserede placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med demens. Mekanismen bag den øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke udelukkes for andre antipsykotika eller i andre patientpopulationer. Zeldox bør anvendes med forsigtighed til patienter med risikofaktorer for slagtilfælde. Zeldox 10 mg/ml oral suspension indeholder methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat, som kan forårsage allergiske reaktioner (eventuelt forsinkede). Zeldox 10 mg/ml oral suspension indeholder 4,65 mg natrium pr. doseret ml og dette bør tages i betragtning hos patienter på en kontrolleret natriumdiæt. Den sædvanlige dosis er 4-8 ml 2 gange dagligt, dvs. den totale daglige mængde natrium er 37,2-74,4 mg. Øget mortalitet hos ældre personer med demens Data fra to store observationsstudier viser, at ældre personer med demens, som bliver behandlet med antipsykotika, har en let øget risiko for dødsfald sammenlignet med dem, der ikke bliver behandlet. Der er ikke tilstrækkelige data til at give et bestemt estimat af den præcise størrelse af risikoen og årsagen til den øgede risiko kendes ikke. Zeldox er ikke godkendt til behandling af demensrelateret adfærdsforstyrrelser. Venøs tromboembolisme Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og under behandling med ziprasidon, og der bør tages forebyggende forholdsregler. Priapisme Tilfælde af priapisme er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika, herunder ziprasidon. Denne bivirkning, som for andre psykofarmaka, synes ikke at være dosisafhængig og korrelerer ikke med behandlingsvarigheden.

Hyperprolaktinæmi Som ved andre lægemidler, der hæmmer dopamin-d2-receptorer, kan ziprasidon forårsage forhøjede niveauer af prolaktin. Forstyrrelser som f.eks. galaktorré, amenorré, gynækomasti og impotens er set med lægemidler, der øger prolaktin. Hvis længerevarende hyperprolaktinæmi er forbundet med hypogonadisme, kan dette føre til nedsat knogledensitet. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Farmakokinetiske og farmakodynamiske forsøg af ziprasidon og andre lægemidler, som forlænger QT-intervallet er ikke gennemført. En additiv virkning af ziprasidon og disse lægemidler kan ikke udelukkes, og derfor bør ziprasidon ikke gives sammen med lægemidler, som forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia og III antiartymika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid (se pkt. 4.3). Der er ikke gennemført interaktionsforsøg med ziprasidon og andre lægemidler hos børn. CNS-lægemidler/alkohol Med udgangspunkt i ziprasidons primære virkninger bør det anvendes med forsigtighed i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Virkning af ziprazidon på andre lægemidler Et in vivo forsøg med dextromethorpan viser ingen udtalt hæmning af CYP2D6 ved plasmakoncentrationer 50% lavere end dem, der opnås efter indgift af 40 mg ziprasidon 2 gange dagligt. In vitro resultater tyder på, at ziprasidon kan være en moderat hæmmer af CYP2D6 og CYP3A4. Dog er det ikke sandsynligt, at ziprasidons påvirkning af farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres via disse cytokrom P450 isoformer, vil have klinisk betydning. Orale antikonceptiva: Indgift af ziprasidon fører ikke til signifikant ændring i farmakokinetikken af østrogen (etinyløstradiol, et CYP3A4 substrat) eller progesteron. Lithium: Samtidig indgift af ziprasidon påvirker ikke farmakokinetikken af lithium. Da ziprasidon og lithium begge er forbundet med hjerteledningsforandringer kan kombinationen medføre en risiko for farmakodynamiske interaktioner omfattende arytmier. I kontrollerede kliniske forsøg har kombinationen af ziprasidon og lithium dog ikke ført til øget klinisk risiko sammenlignet med lithium alene. Der er begrænsede data på samtidig administration af det stemningsstabiliserende middel carbamazepin. Farmakokinetisk interaktion mellem ziprasidon og valproat er usandsynlig på grund af mangel på fælles metabolisme for de to lægemidler. Et klinisk forsøg har vist at kombinationen af ziprasidon og valproat gav det samme gennemsnitlige terapeutiske valproatniveau som kombinationen af valproat og placebo.

Andre lægemidlers virkning på ziprasidon CYP3A4-hæmmeren ketoconazol (400 mg dagligt) øger serumkoncentrationen af ziprasidon med <40%. Serumkoncentrationen af S-methyl-dihydroziprasidon og ziprasidonsulfoxid ved forventet T max af ziprasidon øges med henholdsvis 55% og 8%. Der er ikke set yderligere QTc-forlængelse. Ændringer i farmakokinetik som følge af samtidig indgift af potente CYP3A4-hæmmere anses ikke for at have klinisk relevans, og derfor er dosisjustering ikke nødvendig. In vitro data tyder på, at ziprasidon er et P-glykoprotein (pgp) substrat. Relevansen af dette in vivo kendes ikke. Samtidig administration med kendte p-gp hæmmere såsom verapamil, makrolidantibiotika, quinidin, itraconazol og ritonavir kan øge plasma koncentrationen af ziprasidon. Samtidig administration med kendte p-gp inducere såsom rifampin og perikum (Hypericum perforatum) kan nedsætte koncentrationen af ziprasidon. Der skal tages højde for dette, når samtidig administration med andre lægemidler overvejes. Carbamazepinbehandling, 200 mg 2 gange dagligt i 21 dage, fører til et fald på ca. 35% i serumkoncentrationen af ziprasidon. Antacida: Flergangsdoser af antacida, der indeholder aluminium og magnesium eller cimetidin har ingen klinisk signifikant virkning på ziprasidons farmakokinetik, når dette tages sammen med føde. Serotonerge lægemidler I enkeltstående tilfælde er der set rapporter af serotonergt syndrom midlertidigt forbundet med terapeutisk anvendelse af ziprasidon i kombination med andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI (se pkt. 4.8). Symptomer på serotonergt syndrom kan omfatte konfusion, agitation, feber, svedtendens, ataksi, hyperrefleksia, myoklonus og diarré. Proteinbinding Ziprasidon bindes i udstrakt grad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbinding af ziprasidon in vitro blev ikke ændret af warfarin eller propranolol, to stoffer med høj proteinbinding, og ziprasidon ændrede heller ikke disse stoffers binding til human plasma. Derfor er potentialet for lægemiddel-interaktion med ziprasidon på grund af displacering usandsynlig. 4.6 Graviditet og amning I reproduktionstoksicitetsforsøg ses bivirkninger i forbindelse med reproduktionsprocessen ved doser, der er forbundet med maternel toksicitet og/eller sedation. Der er ingen tegn på teratogenicitet (se pkt. 5.3). Graviditet Der er ikke udført kliniske forsøg hos gravide kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder, som behandles med ziprasidon, bør derfor rådes til at anvende en passende form for antikonception. Da erfaringen hos mennesker er begrænset, anbefales behandling med ziprasidon ikke under graviditet, medmindre den forventede fordel for moderen opvejer den mulige risiko for fosteret. Antipsykotisk klasseeffekt Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive ziprasidon) under tredje trimester af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighed, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt. Zeldox bør kun anvendes på tvingende indikation. Så frem at seponering under graviditet er nødvendig, bør Zeldox ikke seponeres brat. Amning Det vides ikke, om ziprasidon udskilles i modermælk. Patienter bør ikke amme, hvis de er i behandling med ziprasidon. Hvis behandling er nødvendig, bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Ziprasidon kan medføre døsighed og kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal derfor rådes til passende forsigtighed. 4.8 Bivirkninger Ziprasidon er blevet givet oralt til ca. 6500 voksne personer i kliniske forsøg (se pkt. 5.1). De mest almindelige bivirkninger i de kliniske forsøg på patienter med skizofreni er sedation og akatisi. I kliniske forsøg på patienter med bipolar affektiv sindslidelse er de mest almindelige bivirkninger sedation, akatisi, ekstrapyramidale symptomer og svimmelhed. Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kombinerede korttidsforsøg (4-6 uger) med fast dosis til patienter med skizofreni og fra korttidsforsøg (3 uger) med fleksibel dosis til patienter med bipolar affektiv sindslidelse, hvor der er mulig eller sandsynlig sammenhæng mellem behandling med ziprasidon, og hvor hyppigheden er større end det er tilfældet for placebo. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføring, er anført i kursiv som hyppighed ikke kendt i tabellen nedenfor. Alle bivirkninger er anført efter organklasse og frekvens: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden ( 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). De anførte bivirkninger kan også skyldes den tilgrundliggende sygdom og/eller anden samtidig behandling. Organklasse Frekvens Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Rhinitis Øget appetit Hypokalciæmi

Almindelig Nervesystemet Almindelig Rastløshed Agitation, angst, kvælningsfornemmelse, mareridt Panikanfald, depressive symptomer, bradyfreni, affektfladhed, anorgasme Søvnløshed, mani/hypomani Dystoni, akatisi, ekstrapyramidale symptomer, parkinsonisme (inkl. tandhjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi), tremor, svimmelhed, sedation, døsighed, hovedpine Generaliseret tonisk-klonisk krampeanfald, tardive dyskinesier, dyskinesi, savlen, ataksi, dysartri, okulogyrisk krise, opmærksomhedsforstyrrelser, hypersomnia, hypæstesi, paræstesier, lethargi Torticollis, parese, akinesi, hypertoni, uro i benene Malignt neuroleptika-syndrom, serotonin-syndrom (se pkt. 4.5), hængende ansigt Blod og lymfesystem Hjerte Lymfopeni, forhøjet eosinofilital Palpitationer, takykardi Forlænget QTc-interval på elektrokardiogram Torsade de pointes (se pkt. 4.4) Øjne Almindelig Øre og labyrint Vaskulære sygdomme Sløret syn Fotofobi Amblyopi, synsforstyrrelse, øjenkløe, tørre øjne Vertigo, tinnitus Øresmerter Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Almindelig Hypertensiv krise, hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension Systolisk hypertension, diastolisk hypertension, labilt blodtryk Synkope, venøs tromboembolisme Dyspnø, ondt i halsen Hikke Kvalme, opkastning, obstipation, dyspepsi, mundtørhed, Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table

Hud og subkutane væv hypersalivation Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelig Nyrer og urinveje Diarré, dysfagi, gastritis, mave-tarmbesvær, hævet tunge, tyk tunge, flatulens Gastroesofageal refluks, løs afføring Urticaria, udslæt, makulopapuløst udslæt, akne Psoriasis, allergisk dermatitis, alopeci, ansigtsødem, erythem, papuløst udslæt, hudirritation Overfølsomhed, angioødem Muskuloskeletal rigiditet Muskuloskeletalt ubehag, muskelkrampe, ekstremitetssmerter, ledstivhed Trismus Urininkontinens, dysuri Enuresis Det reproduktive system og mammae Immunsystemet Lever og galdeveje Erektil dysfunktion, øget erektion, galaktorrhoea, gynækomasti, Priapisme Anafylaktisk reaktion Forhøjede leverenzymer Unormal leverfunktionstest Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelig Undersøgelser Asteni, træthed Ubehag i brystet, unormal gang, smerte, tørst Pyreksi, varmefølelse Øget laktatdehydrogenase (LDH) Graviditet, puerperium og perinatale sygdomme Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6) Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table Formatted Table I korttids- og langtidsforsøg med ziprasidon til patienter med skizofreni og ved bipolar affektiv sindslidelse er forekomsten af tonisk-kloniske kramper og hypotension ikke almindelig, dvs. forekommer hos mindre end 1% af de ziprasidonbehandlede patienter.

Ziprasidon forårsager let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 5.1). På EKG-optagelser i kliniske forsøg af patienter med skizofreni ses en forlængelse på 30-60 msek. hos 12,3% (976/7941) af patienterne behandlet med ziprasidon og hos 7,5% (73/975) af patienterne behandlet med placebo. En forlængelse på >60 msek ses på 1,6% (128/7941) og 1,2% (12/975) af optagelserne fra henholdsvis ziprasidon- og placebobehandlede patienter. Forekomsten af forlænget QTc-interval på mere end 500 msek er set hos 3 ud af totalt 3266 (0,1%) ziprasidonbehandlede patienter og hos 1 ud af totalt 538 (0,2%) placebobehandlede patienter. Sammenlignelige fund er set i kliniske forsøg af patienter med mani ved bipolar affektiv sindslidelse. I kliniske forsøg af langtids-vedligeholdelsesbehandling af patienter med skizofreni er der af og til set forhøjede niveauer af prolaktin hos ziprasidonbehandlede patienter. Hos de fleste patienter er niveauerne dog vendt tilbage til normalområderne uden behandlingsophør. Ligeledes er potentielle kliniske manifestationer (f.eks. gynækomasti og brysthævelse) sjældne. Børn og unge med mani ved bipolar affektiv sindslidelse og unge med skizofreni I et placebokontrolleret forsøg med patienter med bipolar affektiv sindslidelse (aldersgruppe 10-17 år) var de mest almindelige bivirkninger (set hos >10%) sedation, døsighed, hovedpine, træthed, kvalme og svimmelhed. I et placebokontrolleret skizofreniforsøg (aldersgruppe 13-17 år) var de mest almindelige bivirkninger (set hos >10%) døsighed og ekstrapyramidal lidelser. Frekvensen, typen og sværhedsgraden af bivirkningerne hos disse patienter svarede generelt til bivirkningerne hos voksne med bipolar affektiv sindslidelse eller skizofreni i behandling med ziprasidon. I kliniske forsøg på pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse og skizofreni er ziprasidon forbundet med en mild til moderat dosisrelateret forlængelse af QT-intervallet svarende til den, der er set hos voksne. Tonisk-kloniske anfald og hypotension blev ikke rapporteret i de placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse. 4.9 Overdosering Erfaring med ziprasidon ved overdosering er begrænset. Den højst kendte enkelt-indtagelse af ziprasidon er 12.800 mg. I dette tilfælde blev der set ekstrapyramidale symptomer og en QTcforlængelse på 446 msek (uden hjerte sequelae). Generelt er de mest almindeligt rapporterede symptomer på overdosis: Ekstrapyramidale symptomer, døsighed, tremor og angst. Mulighed for bevidsthedsforplumring, kramper eller dystonisk reaktion i hoved og hals efter overdosering kan give risiko for aspiration ved provokeret emesis. Kardiovaskulær monitorering, med løbende elektrokardiografisk monitorering til registrering af eventuelle arytmier, skal indledes omgående. Der findes ingen specifik antidot til ziprasidon. 4.10 Udlevering B

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation Antipsykotika, indolderivater, ATC-kode: N05A E04 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Ziprasidon har en høj affinitet til dopamin type 2 (D 2 )-receptorer og en væsentlig højere affinitet til serotonin type 2 A (5HT 2A )-receptorer. Ved brug af positron emissionstomografi (PET) er receptorblokaden 12 timer efter en enkelt dosis på 40 mg mere end 80% for serotonin type 2 A-receptorerne og mere end 50% for D 2 -receptorerne. Ziprasidon påvirker også serotonin 5HT 2C -, 5HT 1D - og 5HT 1A -receptorerne, hvor dets affinitet hertil er den samme som eller større end affiniteten for D 2 receptoren. Ziprasidon udviser moderat affinitet for neuronal serotonin- og noradrenalin-transportere. Ziprasidon udviser moderat affinitet for histamin H(1)- og alfa(1)-receptorer. Ziprasidon udviser ubetydelig affinitet til muskarinerge M(1)-receptorer. Ziprasidon er både en serotonin type 2 A (5HT 2A )- og dopamin type 2 (D 2 )-receptorantagonist. Det antages, at den terapeutiske virkning delvist medieres gennem denne kombination af antagonistaktiviteter. Ziprasidon er også en potent 5HT 2C - og 5HT 1D - receptor-antagonist, en potent 5HT 1A receptor-agonist, og hæmmer det neuronale genoptag af noradrenalin og serotonin. Yderligere oplysninger fra kliniske forsøg Skizofreni Et 52 ugers studie viser, at ziprasidon er effektiv til vedligeholdelsesbehandling af patienter med initialt behandlingsrespons. Der er ikke tegn på en sammenhæng mellem dosis og respons mellem ziprasidongrupperne. I dette studie, som omfatter patienter med både positive og negative symptomer, ses behandlingseffekt på såvel positive som negative symptomer. Forekomsten af vægtøgning, der er rapporteret som en bivirkning i korttidsforsøg (4-6 uger) af patienter med skizofreni, er lav og ens for både ziprasidonbehandlede patienter og placebobehandlede patienter (begge 0,4%). I et studie af 1 års varighed er et gennemsnitligt vægttab på 1-3 kg set i gruppen behandlet med ziprasidon sammenlignet med et gennemsnitligt vægttab på 3 kg i gruppen behandlet med placebo. I et dobbelt-blindt sammenlignende studie af patienter med skizofreni blev metaboliske parametre, herunder vægt og fastende insulinniveau, total kolesterol og triglycerider, målt, og et insulinresistensindeks blev beregnet. Hos patienter, som fik ziprasidon, ses ingen signifikante ændringer i nogen af disse metaboliske parametre i forhold til udgangsværdierne. Resultater af et stort sikkerhedsstudie gennemført efter markedsføring

I et randomiseret studie som blev gennemført efter markedsføring blev 18.239 patienter med skizofreni fulgt 1 år for at undersøge om ziprasidons påvirkning på QTc-intervallet var forbundet med en øget risiko for ikke-selvmordsrelateret mortalitet. Studiet, som blev gennemført under normale forhold i klinisk praksis, viste ikke nogen forskel i forekomst af ikke-selvmordsrelateret mortalitet mellem ziprasidon- og olanzapinbehandlede patienter (primært endepunkt). Studiet viste heller ikke nogen forskel på de sekundære endepunkter: total mortalitet, selvmord og antal tilfælde af pludselig død. Derimod sås en ikke statistisk signifikant numerisk højere incidens af kardiovaskulær dødelighed hos ziprasidonbehandlede patienter. Der påvistes en statistisk signifikant højere incidens af sygehusindlæggelser hos ziprasidonbehandlede patienter. Dette skyldtes overvejende forskelle i antal af psykiatriske sygehusindlæggelser. Bipolar affektiv sindslidelse Effekten af ziprasidon hos voksne med manisk bipolar affektiv sindslidelse er fastslået i 2 placebokontrollerede, dobbeltblinde, 3 ugers kliniske forsøg, som sammenligner ziprasidon med placebo, og 1 dobbeltblindt, 12 ugers studie, som sammenligner ziprasidon med haloperidol og placebo. Disse kliniske forsøg omfatter ca. 850 patienter, som opfylder DSM- IV kriterierne for bipolar affektiv sindslidelse (bipolar I) med en akut manisk episode eller blandingstilstand, med eller uden psykotiske symptomer. Baseline-tilstedeværelsen af psykotiske symptomer i de 3 kliniske forsøg er 49,7%, 34,7% eller 34,9%. Effekten blev vurderet ved hjælp af Mania Rating Scale (MRS). Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) var enten en co-primær eller en sekundær nøgleeffektvariabel i disse kliniske forsøg. Ziprasidonbehandling (40-80 mg 2 gange dagligt, gennemsnitlig daglig dosis 120 mg) førte til statistisk signifikant større forbedring af såvel MRS som CGI-S score ved sidste besøg (3 uger) sammenlignet med placebo. I 12 ugers studiet førte haloperidolbehandling (gennemsnitlig daglig dosis 16 mg) til signifikant større reduktion af MRS score sammenlignet med ziprasidon (gennemsnitlig daglig dosis 121 mg). Ziprasidon havde effekt, der var sammenlignelig med effekten af haloperidol udtrykt som antal patienter, der opretholdt behandlingsrespons på behandlingen fra uge 3 til uge 12. Effekten af ziprasidon i behandlingen af bipolar affektiv sindslidelse type I hos pædiatriske patienter (10-17 år) blev vurderet i et 4-ugers placebokontrolleret studie (n=237). I studiet deltog indlagte eller ambulant behandlede patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for bipolar affektiv sindslidelse type I, maniske eller blandede episoder med eller uden psykotiske symptomer, og som havde en score på Young Mania Rating Scale (YMRS) 17 ved baseline. Dette dobbeltblinde placebokontrollerede studie sammenlignede fleksibelt doseret ziprasidon (80-160 mg dagligt (40-80 mg 2 gange dagligt) fordelt på 2 doser til patienter, der vejede 45 kg; 40-80 mg (20-40 mg 2 gange dagligt) til patienter, der vejede <45 kg) med placebo. Ziprasidon blev administreret som en enkelt dosis på 20 mg den første dag, og derefter titreret over 1-2 uger med 2 daglige doser op til 120-160 mg dagligt til patienter, der vejede 45 kg eller 60-80 mg dagligt til patienter, der vejede <45 kg. Asymmetriske doser, hvor morgendoserne var 20 eller 40 mg lavere end aftendoserne, var tilladt. Ziprasidon var overlegen i forhold til placebo på ændringer fra baseline til uge 4 på YMRS total-score. I dette kliniske studie var de gennemsnitlige daglige doser 119 mg og 69 mg hos patienter, der vejede henholdsvis 45 kg og <45 kg. Sikkerheden af ziprasidon er blevet vurderet hos 267 pædiatriske patienter (10-17 år), der deltog i et klinisk flerdosis-forsøg af manisk bipolar affektiv sindslidelse; i alt blev 82 pædiatriske patienter med bipolar affektiv sindslidelse type I doseret med oral ziprasidon i mindst 180 dage. I et 4-ugers klinisk forsøg af pædiatriske patienter (10-17 år) med manisk bipolar affektiv sindslidelse sås ingen forskel mellem ziprasidon- og placebobehandlede patienter med hensyn

til den gennemsnitlige ændring fra baseline i vægt, fastende glucose, total-kolesterol, LDLkolesterol eller triglycerider. Der findes ingen dobbeltblindet langtidsforsøg af virkning og tolerans af ziprasidon hos børn og unge. Der findes ingen langtidsforsøg af hvorvidt ziprasidon kan forebygge tilbagefald af manisk/depressive symptomer 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Efter oral indgift af flere doser ziprasidon sammen med føde opnås C max typisk efter 6-8 timer. I ikke fastende tilstand er den absolutte biotilgængelighed af en dosis på 20 mg 60%. Farmakokinetiske forsøg har vist, at biotilgængeligheden af ziprasidon øges med op til 100% ved samtidig indtagelse af føde. Derfor anbefales det, at ziprasidon indtages sammen med føde. Et flerdosisstudie viser, at ziprasidon oral suspension er bioækvivalent med ziprasidon kapsler ved steady state. I et enkeltdosisstudie ses bioækvivalens med hensyn til AUC. Den gennemsnitlige C max af oral suspension er nedsat med ca. 10-15% i forhold til kapsler. I flerdosisstudiet var det associerede 90% konfidensinterval omkring dette gennemsnitlige ratio (79,6-101,0%). Distribution: Distributionsvolumen er ca. 1,1 l/kg. Ziprasidon er mere end 99% proteinbundet i serum. Biotransformation og elimination: Den gennemsnitlige halveringstid efter oral indgift af ziprasidon er 6,6 timer. Steady state nås efter 1-3 dage. Ved intravenøs indgift er den gennemsnitlige clearance af ziprasidon 5 ml/min/kg. Ca. 20% af dosis udskilles i urinen, og ca. 66% elimineres i fæces. Ziprasidon har lineær kinetik i det terapeutiske dosisinterval på 40-80 mg 2 gange daglig hos ikke-fastende personer. Efter oral indgift metaboliseres ziprasidon i vidt omfang og kun en lille mængde udskilles som uomdannet ziprasidon i urin (<1%) eller i fæces (<4%). Ziprasidon udskilles hovedsagelig via 3 metaboliseringsveje, som fører til dannelsen af 4 større cirkulerende metabolitter: benzisothiazolpiperazin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid og

S-methyl-dihydroziprasidon. Uomdannet ziprasidon udgør ca. 44% af den samlede substansrelaterede koncentration i serum. Et in vivo forsøg tyder på, at omdannelsen til S-methyl-dihydroziprasidon er den vigtigste metaboliseringsvej for ziprasidon. In vitro forsøg tyder på, at denne metabolit fremkommer via en aldehyd oxidase-katalyseret reduktion med efterfølgende S-methylering. Oxidativ metabolisme, primært via CYP3A4 med potentielt bidrag af CYP1A2, forekommer også. Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon og ziprasidonsulfoxid viser i in vitro forsøg at have fælles egenskaber, som kan forudsige en QTc-forlængende virkning. S-methyl-dihydroziprasidon elimineres hovedsaglig i fæces via galden med en mindre grad af CYP3A4-katalyseret metabolisme. Ziprasidonsulfoxid udskilles gennem nyrerne, og ved sekundær metabolisme katalyseret af CYP3A4. Særlige befolkningsgrupper Farmakokinetisk screening af patienter har ikke vist nogen signifikant farmakokinetisk forskel mellem rygere og ikke-rygere. Der er ingen klinisk signifikante forskelle i ziprasidons farmakokinetik hos unge og ældre, eller mænd og kvinder. Ziprasidons farmakokinetik hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år er den samme som hos voksne efter korrektion for forskelle i legemsvægt. I overensstemmelse med den kendsgerning, at den renale clearance i meget ringe grad bidrager til den samlede clearance, er der ikke set tiltagende stigning i ziprasidonserumkoncentrationen, når ziprasidon blev givet til personer med forskellige grader af nyrefunktion. Efter oral indgift af 20 mg 2 gange daglig i 7 dage var eksponeringen hos personer med let (kreatininclearance 30-60 ml/min), moderat (kreatininclearance 10-29 ml/min) og alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kræver dialyse) 146%, 87% og 75% sammenlignet med raske forsøgspersoner (kreatininclearance >70 ml/min). Det er uvist, om serumkoncentrationen af metabolitterne er forhøjede hos disse patienter. Ved let til moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh A eller B), forårsaget af cirrose, er serumkoncentrationen efter oral indgift 30% højere og halveringstiden ca. 2 timer længere end hos normale patienter. Virkningen af nedsat leverfunktion på metabolitternes serumkoncentrationer er ikke kendt. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske sikkerhedsdata afslører ingen speciel risiko hos mennesker. Dette er baseret på konventionelle forsøg af sikkerhedsfarmakologi, genotoksiske og karcinogenetiske egenskaber. I reproduktionsforsøg på rotter og kaniner viser ziprasidon ingen tegn på teratogenicitet. Fertilitetsbivirkninger og reduceret fødselsvægt hos afkommet er set ved doser, der var forbundet med maternel toksicitet med f.eks. nedsat legemsvægt til følge. Øget perinatal mortalitet og forsinket funktionel udvikling hos afkommet ses ved maternelle plasmakoncentrationer, der ekstrapoleret svarede til maksimale koncentrationer hos mennesker ved terapeutiske doser. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Renset vand

Xylitol (E 967) Natriumchlorid Silica, kolloid vandfri Kirsebærsmag Xanthangummi (E 415) Methylparahydroxybenzoat (E 218) Natriumcitrat (E 331) Citronsyre, vandfri (E 330) Polysorbat 80 (E 433) Propylparahydroxybenzoat (E 216) 6.2 Uforligeligheder Zeldox oral suspension bør ikke opløses eller blandes med mad eller drikkevarer forud for indtagelsen. 6.3 Opbevaringstid 3 år. Opbevaringstid efter åbning af flasken: 2 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen særlige forholdsregler. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser HDPE-flasker (60 ml eller 240 ml) med børnesikret polypropylenlåg og polyethylenfoering med lav tæthed. En oral polypropylensprøjte (2 ml eller 8 ml) og en tilpasningsprop. Den 2 ml orale sprøjte er kalibreret i 0,25 ml (2,5 mg) intervaller. Den 8 ml orale sprøjte er kalibreret i 1 ml (10 mg) intervaller. Alle pakningsstørrelser markedsføres ikke nødvendigvis. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 36430 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 1. februar 2002 / 30. marts 2011 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 15. november 2013

Produktinformation for Zeldox (Ziprasidon) Pulv.og sol. t.inj.opl. 20 mg/ml Markedsførte pakninger: Vnr Lægemiddelform og styrke 45 37 53 Pulv.og sol. t.inj.opl. 20 mg/ml Pakningsstørrelse 1 htgl. + 1 amp. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B Tilskud: Nej Godkendt produktresumé: 3. april 2014 PRODUKTRESUMÉ for Zeldox, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 6. D.SP.NR. 21154 7. LÆGEMIDLETS NAVN Zeldox 8. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hætteglasset indeholder ziprasidonmesylat som giver 20 mg ziprasidon. Efter rekonstitution indeholder 1 ml opløsning 20 mg ziprasidon. Hjælpestoffer: Indeholder mindre end 1 mmol natrium (20 mg) pr. dosis, dvs. stort set natriumfrit. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 9. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Hvidt til off-white pulver. Klar farveløs solvens. 10. KLINISKE OPLYSNINGER 10.1 Terapeutiske indikationer Hurtig kontrol af agitation hos patienter med skizofreni, hvis oral behandling ikke er mulig, maksimalt i 3 på hinanden følgende dage. Behandling med Zeldox pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, bør stoppes og behandling med oral ziprasidon bør påbegyndes, så snart det er klinisk forsvarligt. 10.2 Dosering og indgivelsesmåde Kun til intramuskulær injektion. Intravenøs indgivelse skal undgås. Behandling med intramuskulær injektion bør kun anvendes til patienter, hvor behandling med en oral formulering ikke er velegnet. Voksne Den anbefalede dosis er 10 mg givet efter behov op til maksimalt 40 mg dagligt. Doser på 10 mg kan gives hver anden time. Nogle patienter kan have brug for en initial dosis på 20 mg, som kan efterfølges af endnu en dosis på 10 mg efter 4 timer. Herefter kan der gives doser på 10 mg hver anden time op til maksimalt 40 mg daglig. Intramuskulær administration af ziprasidon i mere end 3 på hinanden følgende dage er ikke undersøgt. Hvis langtidsbehandling er indiceret, bør der hurtigst muligt skiftes fra intramuskulær injektion til orale ziprasidonkapsler, som kan gives i doser op til 80 mg 2 gange dagligt. Ældre Den kliniske erfaring med intramuskulær behandling hos ældre patienter ( 65 år) er begrænset. Behandling med intramuskulær injektion anbefales ikke til denne patientgruppe (se pkt. 4.4). Anvendelse ved nedsat nyrefunktion Ziprasidon intramuskulær injektion skal gives med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Anvendelse ved nedsat leverfunktion Lavere dosis bør overvejes til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Vejledning om rekonstitution findes i pkt. 6.6 10.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed over for ziprasidon eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt forlænget QT-interval. Kongenit langt QT syndrom. Nylig akut myokardieinfarkt. Inkompenseret hjertesvigt. Arytmier behandlet med klasse Ia og III antiarytmika. Samtidig behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia og III antiarytmika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid. (Se pkt. 4.4 og pkt. 4.5). 10.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen QT-interval Ziprasidon forårsager en let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ziprasidon bør ikke gives sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTintervallet (se pkt. 4.3 og pkt. 4.5). Forsigtighed tilrådes hos patienter med signifikant bradykardi. Elektrolytforstyrrelser som f.eks. hypokaliæmi og hypomagnesæmi øger risikoen for maligne arytmier og bør korrigeres, inden behandlingen med ziprasidon påbegyndes. Ved behandling af patienter med stabil hjertesygdom bør det overvejes at tage et EKG, inden behandling indledes. Hvis hjertesymptomer som f.eks. palpitationer, vertigo, synkope eller kramper opstår, bør muligheden for malign hjertearytmi overvejes, og en undersøgelse af hjertet inkl. EKG bør gennemføres. Hvis QTc-intervallet er 500 msek, anbefales det at stoppe behandlingen (se pkt. 4.3). Efter markedsføring er der rapporteret om sjældne tilfælde af torsade de pointes hos patienter med multiple forstyrrende risikofaktorer, som fik ziprasidon. Børn og unge Sikkerhed og effekt af ziprasidon intramuskulær injektion er ikke undersøgt hos børn og unge. Ældre ( 65 år) Ældre patienter er ikke inkluderet i de kliniske forsøg i et tilstrækkeligt antal til, at der kan gives nogen anbefaling vedrørende doseringen. Intramuskulær behandling af disse patienter anbefales derfor ikke. Malignt neuroleptika-syndrom (MNS) MNS er et sjældent men potentielt fatalt syndrom, som er rapporteret i forbindelse med brug af antipsykotika, herunder ziprasidon. Behandling af MNS bør omfatte øjeblikkelig seponering af samtlige antipsykotika. Kardiovaskulær sygdom

Patienter med kardiovaskulære sygdomme har ikke været inkluderet i de kliniske forsøg i et tilstrækkeligt antal. Derfor er sikker brug af den intramuskulære formulering ikke undersøgt (se pkt. 4.3). Blodtryk Svimmelhed, takykardi og ortostatisk hypotension er ikke usædvanligt hos patienter efter intramuskulær injektion af ziprasidon. Enkelte tilfælde af hypertension er også rapporteret. Forsigtighed bør udvises, specielt hos ambulante patienter. Tardiv dyskinesi Ved langtidsbehandling er der risiko for, at ziprasidon forårsager tardiv dyskinesi og andre tardive ekstrapyramidale syndromer. Ved tegn og symptomer på tardiv dyskinesi bør dosisreduktion eller seponering af ziprasidon overvejes. Kramper Forsigtighed tilrådes ved behandling af patienter, som tidligere har haft kramper. Nedsat leverfunktion Der savnes erfaring med behandling af patienter med alvorlig leverinsufficiens og ziprasidon bør anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe (se pkt. 4.2 og 5.2). Øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med demens Der er set ca. 3 gange så stor risiko for cerebrovaskulære bivirkninger med visse atypiske antipsykotika i randomiserede placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med demens. Mekanismen bag den øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke udelukkes for andre antipsykotika eller i andre patientpopulationer. Zeldox bør anvendes med forsigtighed til patienter med risikofaktorer for slagtilfælde. Øget mortalitet hos ældre personer med demens Data fra 2 store observationsundersøgelser viser, at ældre personer med demens, som bliver behandlet med antipsykotika, har en let øget risiko for dødsfald end dem, der ikke bliver behandlet. Der er ikke tilstrækkeligt data til at give et bestemt estimat af den præcise størrelse af risikoen, og årsagen til den øgede risiko kendes ikke. Zeldox er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede adfærdsforstyrrelser. Venøs tromboembolisme Tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika. Patienter i behandling med antipsykotika har ofte erhvervede risikofaktorer for VTE. Derfor bør alle mulige risikofaktorer for VTE klarlægges før og under behandling med ziprasidon, og der bør tages forebyggende forholdsregler. Priapisme Tilfælde af priapisme er blevet rapporteret hos patienter i behandling med antipsykotika, herunder ziprasidon. Som for andre psykofarmaka synes denne bivirkning ikke at være dosisafhængig, og den korrelerede ikke med behandlingsvarigheden. Rapporter om dødsfald efter markedsføring Som ved andre intramuskulære antipsykotika er der rapporteret om dødsfald efter brug af intramuskulær ziprasidon, oftest hos patienter med flere sammenblandede risikofaktorer.

Selv om der ikke er fastslået kausal sammenhæng, bør intramuskulær ziprasidon anvendes med forsigtighed. 10.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Farmakokinetik- og farmakodynamikforsøg med ziprasidon og andre lægemidler, som forlænger QT-intervallet er ikke gennemført. En additiv virkning af ziprasidon og disse lægemidler kan ikke udelukkes, og derfor bør ziprasidon ikke gives sammen med lægemidler, som forlænger QT-intervallet, som f.eks. klasse Ia- og III-antiarytmika, arsentrioxid, halofantrin, levomethadylacetat, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, mefloquin, sertindol eller cisaprid (se pkt. 4.3). CNS-lægemidler/alkohol Med udgangspunkt i ziprasidons primære virkninger bør det anvendes med forsigtighed i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Virkning af ziprasidon på andre lægemidler Alle interaktionsforsøg er gennemført med oral ziprasidon. Et in vivo forsøg med dextromethorpan viser ingen udtalt hæmning af CYP2D6 ved plasmakoncentrationer 50% lavere end dem, der opnås efter indgift af 40 mg ziprasidon 2 gange dagligt. In vitro resultater tyder på, at ziprasidon kan være en moderat hæmmer af CYP2D6 og CYP3A4. Dog er det ikke sandsynligt, at ziprasidons påvirkning af farmakokinetikken af lægemidler, der metaboliseres via disse cytokrom P450 isoformer, vil have klinisk betydning. Orale antikonceptiva: Indgift af ziprasidon fører ikke til signifikant ændring i farmakokinetikken af østrogen (etinyløstradiol, et CYP3A4 substrat) eller progesteron. Lithium: Samtidig indgift af ziprasidon påvirker ikke farmakokinetikken af lithium. Andre lægemidlers virkning på ziprasidon CYP3A4-hæmmeren ketoconazol (400 mg dagligt) øger serumkoncentrationen af ziprasidon med <40%. Serumkoncentrationen af S-methyl-dihydroziprasidon og ziprasidonsulfoxid ved forventet T max af ziprasidon øges med henholdsvis 55% og 8%. Der er ikke set yderligere QTc-forlængelse. Ændringer i farmakokinetik som følge af samtidig indgift af potente CYP3A4-hæmmere anses ikke for at have klinisk relevans, og derfor er dosisjustering ikke nødvendig. In vitro data tyder på, at ziprasidon er et P-glykoprotein (p-gp) substrat. Relevansen af dette in vivo kendes ikke. Samtidig administration med kendte p-gp-hæmmere

såsom verapamil, makrolidantibiotika, quinidin, itraconazol og ritonavir kan øge plasmakoncentrationen af ziprasidon. Samtidig administration med kendte p-gp-induktorer såsom rifampin og perikon kan nedsætte koncentrationen af ziprasidon. Der skal tages højde for dette, når samtidig administration med andre lægemidler overvejes Carbamazepinbehandling, 200 mg 2 gange dagligt i 21 dage, fører til et fald på ca. 35% i serumkoncentrationen af ziprasidon. Antacida: Flergangsdoser af antacida, der indeholder aluminium og magnesium eller cimetidin har ingen klinisk signifikant virkning på ziprasidons farmakokinetik, når dette tages sammen med føde. Serotonerge lægemidler I enkeltstående tilfælde er der set rapporter af serotonergt syndrom midlertidigt forbundet med terapeutisk anvendelse af ziprasidon i kombination med andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI (se pkt. 4.8). Symptomer på serotonergt syndrom kan omfatte konfusion, agitation, feber, svedtendens, ataksi, hyperrefleksi, myoklonus og diarré. Proteinbinding Ziprasidon bindes i udstrakt grad til plasmaproteiner. Plasmaproteinbinding af ziprasidon in vitro blev ikke ændret af warfarin eller propranolol, to stoffer med høj proteinbinding, og ziprasidon ændrede heller ikke disse stoffers binding til humant plasma. Derfor er potentialet for lægemiddel-interaktion med ziprasidon på grund af displacering usandsynlig. 10.6 Graviditet og amning I reproduktionstoksicitetsforsøg ses bivirkninger i forbindelse med reproduktionsprocessen ved doser, der er forbundet med maternel toksicitet og/eller sedation. Der er ingen tegn på teratogenicitet (se pkt. 5.3). Graviditet Der er ikke udført forsøg på gravide kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder, som behandles med ziprasidon, bør derfor rådes til at anvende en passende form for antikonception. Da erfaringen hos mennesker er begrænset, frarådes behandling med ziprasidon under graviditet, medmindre den forventede fordel for moderen opvejer den mulige risiko for fosteret. Antipsykotisk klasseeffekt Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive Zeldox) under tredje trimester af graviditeten, har risiko for at få bivirkninger, som omfatter ekstrapyrimidale og/eller abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt. Amning Det vides ikke, om ziprasidon udskilles i modermælk. Patienter bør ikke amme, hvis de er i behandling med ziprasidon. Hvis behandling er nødvendig, bør amningen ophøre. 10.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Ziprasidon kan medføre døsighed og kan påvirke evnen til at køre bil og betjene maskiner. Patienter, som kører bil eller betjener maskiner, skal derfor rådes til passende forsigtighed.

10.8 Bivirkninger Ziprasidon intramuskulær injektion Tabellen nedenfor viser bivirkninger, hvor der er mulig, sandsynlig eller ukendt sammenhæng med ziprasidon set i fase II-III forsøg. De mest almindelige bivirkninger er kvalme, sedation, svimmelhed, smerter på injektionsstedet, hovedpine og døsighed. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføring, er anført i kursiv som hyppighed ikke kendt i tabellen nedenfor. Alle bivirkninger er anført efter organklasse og frekvens: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden ( 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). De anførte bivirkninger kan også skyldes den tilgrundliggende sygdom og/eller anden samtidig behandling. Organklasse Bivirkning Frekvens Metabolisme og ernæring Appetitløshed Psykiske forstyrrelser Agitation, asocial opførsel, sindslidelser, søvnløshed, trækning Mani/hypomani Nervesystemet Almindelig Akatisi, svimmelhed, dystoni, hovedpine, sedation, søvnighed, ekstrapyramidale lidelser* Tandhjulsrigiditet, postural svimmelhed, dysartri, dyskinesi, dyspraksi, parkinsonisme, tremor Malignt neuroleptika-syndrom, serotonin-syndrom (se pkt. 4.5), hængende ansigt Hjerte Bradykardi, takykardi Torsade de pointes (se pkt. 4.4) Øre og labyrint Vertigo Vaskulære sygdomme Almindelig Hypertension, hypotension Blussen (rødme af ansigt eller hals), ortostatisk hypotension Synkope, venøs tromboembolisme Luftveje, thorax og mediastinum Strubespasme Mave-tarmkanalen Almindelig Kvalme, opkastning Obstipation, diarré, løs afføring, mundtørhed Hud og subkutane væv Hyperhidrose Overfølsomhed, angioødem Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelig Muskel rigiditet Nyrer og urinveje

Organklasse Bivirkning Frekvens Urininkontinens, dysuri Enuresis Immunsystemet Anafylaktisk reaktion Lever og galdeveje Forhøjede leverenzymer Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelig Asteni, træthed, svie på injektionsstedet, smerte på injektionsstedet Lægemiddelabstinenssymptom, influenzalignende sygdom, ubehag på injektionsstedet, irritation på injektionsstedet Undersøgelser Blodtryksfald Lidelser i forbindelse med graviditet, puerperium og den perinatale periode Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6) * Hyppighed er beregnet på grundlag af 3 åbne, kontrollerede kliniske forsøg gennemført efter markedsføring. De mest almindelige kardiovaskulære bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg med intramuskulær ziprasidon i faste dosisregimer er: Svimmelhed (10 mg - 11%, 20 mg - 12 %), takykardi (10 mg 4%, 20 mg - 4%) og postural svimmelhed (10 mg - 2%, 20 mg - 2%), ortostatisk hypotension (20 mg - 5%) og hypotension (10 mg - 2%). I kliniske præ-marketingforsøg med ziprasidon intramuskulær injektion i faste dosisregimer ses blodtryksstigning og hypertension hos 2,2 % af patienterne, som fik 10 mg og blodtryksstigning hos 2,8 % af patienterne som fik 20 mg. Ziprasidon kapsler Ziprasidon er blevet givet oralt til ca. 6500 personer i kliniske forsøg (se pkt. 5.1). De mest almindelige bivirkninger i de kliniske forsøg på patienter med skizofreni er sedation og akatisi. I kliniske forsøg på patienter med bipolar affektiv sindslidelse er de mest almindelige bivirkninger sedation, akatisi, ekstrapyramidale symptomer og svimmelhed. Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kombinerede korttidsforsøg (4-6 uger) med fast dosis til patienter med skizofreni og fra korttidsforsøg (3 uger) med fleksibel dosis til patienter med bipolar affektiv sindslidelse, hvor der er mulig eller sandsynlig sammenhæng mellem behandling med ziprasidon, og hvor hyppigheden er større end det er tilfældet for placebo. Yderligere bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføring, er anført i kursiv som hyppighed ikke kendt i tabellen nedenfor. Alle bivirkninger er anført efter organklasse og frekvens: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden ( 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). De anførte bivirkninger kan også skyldes den tilgrundliggende sygdom og/eller anden samtidig behandling.

Organklasse Frekvens Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Almindelig Nervesystemet Almindelig Rhinitis Øget appetit Hypokalcæmi Rastløshed Agitation, angst, kvælningsfornemmelse, mareridt Panikanfald, depressive symptomer, bradyfreni, affektfladhed, anorgasme Søvnløshed, mani/hypomani Dystoni, akatisi, ekstrapyramidale symptomer, parkinsonisme (inkl. tandhjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi), tremor, svimmelhed, sedation, søvnighed, hovedpine Generaliserede tonisk-kloniske krampeanfald, tardiv dyskinesi, dyskinesi, savlen, ataksi, dysartri, okulogyrisk krise, opmærksomhedsforstyrrelser, hypersomni, hypæstesi, paræstesier, lethargi Torticollis, parese, akinesi, hypertoni, uro i benene Malignt neuroleptika-syndrom, serotonin-syndrom (se pkt. 4.5), hængende ansigt Blod og lymfesystem Hjerte Lymfopeni, forhøjet eosinofilital Palpitationer, takykardi Forlænget QT-interval på elektrokardiogram Torsade de pointes (se pkt. 4.4) Øjne Almindelig Øre og labyrint Vaskulære sygdomme Sløret syn Fotofobi Amblyopi, synsforstyrrelse, øjenkløe, tørre øjne Vertigo, tinnitus Øresmerter Hypertensiv krise, hypertension, ortostatisk hypotension,

Organklasse Frekvens Bivirkning hypotension Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Almindelig Hud og subkutane væv Systolisk hypertension, diastolisk hypertension, labilt blodtryk Synkope, venøs tromboembolisme Dyspnø, ondt i halsen Hikke Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelig Nyrer og urinveje Kvalme, opkastning, obstipation, dyspepsi, mundtørhed, hypersalivation Diarré, dysfagi, gastritis, mave-tarmbesvær, hævet tunge, tyk tunge, flatulens Gastroesofageal refluks, løs afføring Urticaria, udslæt, makulopapuløst udslæt, akne Psoriasis, allergisk dermatitis, alopeci, ansigtsødem, erythem, papuløst udslæt, hudirritation Overfølsomhed, angioødem Muskuloskeletal rigiditet Muskuloskeletalt ubehag, muskelkrampe, ekstremitetssmerter, ledstivhed Trismus Urininkontinens, dysuri Enuresis Det reproduktive system og mammae Immunsystemet Lever og galdeveje Erektil dysfunktion, øget erektion, galaktorrhoea, gynækomasti Priapisme Anafylaktisk reaktion Forhøjede leverenzymer Unormal leverfunktionstest Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelig Asteni, træthed

Organklasse Frekvens Undersøgelser Bivirkning Ubehag i brystet, unormal gang, smerte, tørst Pyreksi, varmefølelse Øget laktatdehydrogenase (LDH) I korttids- og langtidsforsøg med ziprasidon til patienter med skizofreni og med bipolar affektiv sindslidelse er forekomsten af tonisk-kloniske kramper og hypotension ikke almindelig, dvs. forekommer hos mindre end 1% af de ziprasidonbehandlede patienter. Ziprasidon forårsager let til moderat dosisafhængig forlængelse af QT-intervallet (se pkt. 5.1). På EKG-optagelser i kliniske forsøg af patienter med skizofreni ses en forlængelse på 30-60 msek. hos 12,3% (976/7941) af patienterne behandlet med ziprasidon og hos 7,5% (73/975) af patienterne behandlet med placebo. En forlængelse på > 60 msek ses på 1,6% (128/7941) og 1,2% (12/975) af optagelserne fra henholdsvis ziprasidon- og placebobehandlede patienter. Forekomsten af forlænget QTc-interval på mere end 500 msek er set hos 3 ud af totalt 3266 (0,1%) ziprasidonbehandlede patienter og hos 1 ud af totalt 538 (0,2%) placebobehandlede patienter. Sammenlignelige fund er set i kliniske forsøg af patienter med mani ved bipolar affektiv sindslidelse. I kliniske forsøg af langtids-vedligeholdelsesbehandling af patienter med skizofreni er der af og til set forhøjede niveauer af prolaktin hos ziprasidonbehandlede patienter. Hos de fleste patienter er niveauerne dog vendt tilbage til normalområderne uden behandlingsophør. Ligeledes er potentielle kliniske manifestationer (f.eks. gynækomasti og brysthævelse) sjældne. Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger på www.meldenbivirkning.dk eller ved at kontakte Sundhedsstyrelsen via mail på sst@sst.dk eller med brev til Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S. 10.9 Overdosering Erfaring med ziprasidon ved overdosering er begrænset. Den højst kendte enkelt-indtagelse af ziprasidon er 12,8 g. I dette tilfælde blev der set ekstrapyramidale symptomer og et QTcinterval på 446 msek (uden hjertesequelae). Generelt er de mest almindeligt rapporterede symptomer på overdosering: Ekstrapyramidale symptomer, døsighed, tremor og angst. Mulighed for bevidsthedsforplumring, kramper eller dystonisk reaktion i hoved og hals efter overdosering kan give risiko for aspiration ved provokeret emesis. Kardiovaskulær monitorering, med løbende elektrokardiografisk monitorering til registrering af eventuelle arytmier, skal indledes omgående. Der findes ingen specifik antidot til ziprasidon.

10.10 Udlevering B 11. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 6.0 Terapeutisk klassifikation Antipsykotika, indolderivater, ATC-kode: N05A E04 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Ziprasidon har en høj affinitet til dopamin type 2 (D 2 )-receptorer og en væsentlig højere affinitet til serotonin type 2 A (5HT 2A )-receptorer. Ved brug af positron emissionstomografi (PET) er receptorblokaden 12 timer efter en enkelt dosis på 40 mg mere end 80% for serotonin type 2 A-receptorerne og mere end 50% for D 2 -receptorerne. Ziprasidon påvirker også serotonin 5HT 2C -, 5HT 1D - og 5HT 1A -receptorerne, hvor dets affinitet hertil er den samme som eller større end affiniteten for D 2 receptoren. Ziprasidon udviser moderat affinitet for neuronal serotonin- og noradrenalin-transportere. Ziprasidon udviser moderat affinitet for histamin H(1)- og alfa(1)-receptorer. Ziprasidon udviser ubetydelig affinitet til muskarinerge M(1)-receptorer. Ziprasidon er både en serotonin type 2 A (5HT 2A )- og dopamin type 2 (D 2 )-receptorantagonist. Det antages, at den terapeutiske virkning delvist medieres gennem denne kombination af antagonistaktiviteter. Ziprasidon er også en potent 5HT 2C - og 5HT 1D - receptor-antagonist, en potent 5HT 1A receptor-agonist, og hæmmer den neuronale re-uptake af noradrenalin og serotonin. Yderligere oplysninger fra kliniske forsøg Sikkerheden og tolerabiliteten af intramuskulær injektion med efterfølgende fortsættelse med oral behandling er vist i kliniske forsøg. Resultater af et stort sikkerhedsforsøg gennemført efter markedsføring I et randomiseret forsøg som blev gennemført efter markedsføring blev 18.239 patienter med skizofreni fulgt i 1 år for at undersøge om ziprasidons påvirkning på QTc-intervallet var forbundet med en øget risiko for ikke-selvmordsrelateret mortalitet. Forsøget, som blev gennemført under normale forhold i klinisk praksis, viste ikke nogen forskel i forekomst af ikke-selvmordsrelateret mortalitet mellem ziprasidon- og olanzapinbehandlede patienter (primært endepunkt). Forsøget viste heller ikke nogen forskel på de sekundære endepunkter: total mortalitet, mortalitet på grund af selvmord og antal tilfælde af pludselig død. Derimod sås en ikke statistisk signifikant numerisk højere incidens af kardiovaskulær dødelighed hos ziprasidonbehandlede patienter. Der påvistes en statistisk signifikant højere incidens af hospitalsindlæggelser hos ziprasidonbehandlede patienter. Dette skyldtes overvejende forskelle i antal af psykiatriske hospitalsindlæggelser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Biotilgængeligheden af ziprasidon intramuskulær injektion er 100%. Efter intramuskulær indgift af enkeltdoser af ziprasidon opnås C max ca. 30-60 minutter efter injektionen. Eksponeringen stiger i forhold til doseringen. Der er kun observeret en lille dosisafhængig akkumulation efter 3 dages intramuskulær injektionsbehandling.

Distribution: Distributionsvolumen er ca. 1,1 l/kg. Ziprasidon er mere end 99% protein-bundet i serum. Biotransformation og elimination: Den gennemsnitlige halveringstid på tredjedagen af behandlingen er 8-10 timer. Den gennemsnitlige halveringstid af ziprasidon efter intravenøs administration er 6 timer. Ved intravenøs indgift er den gennemsnitlige clearance af ziprasidon 5 ml/min/kg. Ca. 20% af dosis udskilles i urinen og ca. 66% elimineres i fæces. Efter oral indgift metaboliseres ziprasidon i vidt omfang og kun en lille mængde udskilles som uomdannet ziprasidon i urinen (<1%) eller i fæces (<4%). Ziprasidon udskilles hovedsagelig via 3 metaboliseringsveje, som fører til dannelsen af 4 større cirkulerende metabolitter: benzisothiazolpiperazin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid og S-methyl-dihydroziprasidon. Uomdannet ziprasidon udgør ca. 44% af den samlede substansrelaterede koncentration i serum. Ziprasidon metaboliseres primært via 2 veje: reduktion og methylering for at danne S- methyl-dihydroziprasidon, som står for ca. 2/3 af metaboliseringen, og oxidativ metabolisering, som står for 1/3. In vitro forsøg med humane leversubcellefraktioner tyder på, at S- methyl-dihydroziprasidon dannes i 2 trin. Disse forsøg tyder på, at det første trin primært medieres via kemisk reduktion via glutathion såvel som gennem enzymatisk reduktion via aldehydoxidase. Det andet trin er methylering medieret via thiolmethyltransferase. In vitro forsøg tyder på, at CYP3A4 er den primære cytokrom P450 i katalyseringen af den oxidative metabolisering af ziprasidon med et potentielt mindre bidrag fra CYP1A2. Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon og ziprasidonsulfoxid viser i in vitro forsøg at have fælles egenskaber, som kan forudsige en QTc-forlængende virkning. S-methyldihydroziprasidon elimineres hovedsaglig i fæces via galden med en mindre grad af CYP3A4-katalyseret metabolisme. Ziprasidonsulfoxid udskilles gennem nyrerne, og ved sekundær metabolisme katalyseret af CYP3A4. Særlige befolkningsgrupper: Farmakokinetisk screening af oralt behandlede patienter har ikke vist nogen signifikant farmakokinetisk forskel mellem rygere og ikke-rygere. Der er ingen klinisk signifikante forskelle i ziprasidons farmakokinetik hos unge og ældre, eller mænd og kvinder efter oral indgift. I overensstemmelse med den kendsgerning, at den renale clearance i meget ringe grad bidrager til den samlede clearance, er der ikke set tiltagende stigning i ziprasidonserumkoncentrationen, når ziprasidon blev givet til personer med forskellige grader af nyrefunktion. Efter oral indgift af 20 mg 2 gange dagligt i 7 dage var eksponeringen hos personer med let (kreatininclearance 30-60 ml/min), moderat (kreatininclearance 10-29 ml/min) og

alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kræver dialyse) 146%, 87% og 75% sammenlignet med raske forsøgspersoner (kreatininclearance >70 ml/min). Det er uvist om serumkoncentrationen af metabolitterne er forhøjede hos disse patienter. Ved let til moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh A eller B), forårsaget af cirrose, er serumkoncentrationen efter oral indgift 30% højere og halveringstiden ca. 2 timer længere end hos normale patienter. Virkningen af nedsat leverfunktion på metabolitternes serumkoncentrationer er ikke kendt. 5.4 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske sikkerhedsdata efter oral administration af ziprasidon afslører ingen speciel risiko hos mennesker. Dette er baseret på konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksiske og karcinogenetiske egenskaber. I reproduktionsforsøg på rotter og kaniner udviser ziprasidon ingen tegn på teratogenicitet. Fertilitetsbivirkninger og reduceret fødselsvægt hos afkommet er set ved doser, der var forbundet med maternel toksicitet med f.eks. nedsat legemsvægt til følge. Øget perinatal mortalitet og forsinket funktionel udvikling hos afkommet ses ved maternelle plasmakoncentrationer, der ekstrapoleret svarede til maksimale koncentrationer hos mennesker ved terapeutiske doser. Forsøg med parenteralt indgivet ziprasidon viser ikke nogen bivirkninger, som er relevante for produktets kliniske anvendelse. Skeletvariationer, men ingen misdannelser, er set i et kanin-teratologiforsøg af hjælpestoffet SBECD. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Pulver: Sulfobutylether-beta-cyclodexdrinnatrium (SBECD). Solvens: Vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler eller opløsningsvæsker end vand til injektionsvæsker, der er nævnt i pkt. 6.6. 6.3 Opbevaringstid 3 år. Den kemiske og fysiske holdbarhed under brugen af den rekonstituerede injektionsvæske er dokumenteret ved stuetemperatur i 24 timer og ved 2-8 C i 7 dage. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal injektionsvæsken anvendes straks. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaring under andre betingelser på brugerens eget ansvar, og må ikke overstige 24 timer ved 2-8 C, medmindre rekonstitutionen er foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C. Opbevares i den originale yderpakning.

Opbevares frostfrit. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Hætteglas af type 1 flintglas, som indeholder pulver (ziprasidonmesilat). Hætteglassene er lukket med en butylgummilyofilprop og en flip-off aluminiumforsegling. Ampul af type 1 flintglas indeholder solvens (vand til injektionsvæsker). Pakningsstørrelse: 1 hætteglas og 1 ampul i hver pakning. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Indholdet i hætteglasset (pulveret) rekonstitueres med det medfølgende 1,2 ml vand til injektionsvæsker, hvilket giver en koncentration på 20 mg ziprasidon per ml, og omrystes indtil pulveret er fuldstændig opløst. Kun klare opløsninger, som ikke indeholder synlige partikler, bør anvendes. Der bør kun udtages én dosis (0,5 ml svarer til 10 mg ziprasidon eller 1 ml svarer til 20 mg ziprasidon) fra hvert hætteglas, resten kasseres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 32958 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1. februar 2002 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 3. april 2014