BILAG I LISTE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJE, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE, LÆGEMIDLETS EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSER I MEDLEMSSTATERNE 1
LÆGEMIDLER INDEHOLDENDE FLUOXETIN MED MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I DEN EUROPÆISKE UNION Medlemsstaterne Østrig Østrig Østrig Østrig Østrig Østrig Belgien Belgien Belgien Belgien Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Eli Lilly Ges.m.b.H Barichgasse 40-41 1030 Wien Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse Fluctine 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70ml Fluoxetin 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70ml Fluctine 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28 Fluoxetin 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28 Fluctine 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28 Fluoxetine 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70, 140 ml Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Prozac 30mg Kapsel, oral anvendelse Blister pack 21 Enkeltdosis-pulvuler 2
Medlemsstaterne Belgien Belgien Belgien Belgien Belgien Belgien Belgien Danmark Danmark Danmark Danmark Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Fluoxetine Lilly Fluoxetine Lilly Fluoxetine Dista 20 mg Kapsel, oral anvendelse Grøn og creme 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blå og hvid Emballage / Pakningsstørrelse Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Prozac 40mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14 Prozac 60mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 56 Fontex 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse N/A Enkeltdosis-pulvuler Fonzac 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 30, 100 Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 30, 100 3
Medlemsstaterne Finland Finland Finland Frankrig Frankrig Frankrig Frankrig Frankrig Frankrig Frankrig Frankrig Indehaveren af markedsføringstilladelse Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C 01640 Vantaa Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C 01640 Vantaa Oy Eli Lilly Ab Rajatorpantie 41 C 01640 Vantaa Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Fontex 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Emballage / Pakningsstørrelse Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 10, 30, 100 Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 56 and 100 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Hætteglas med pipetteindsats 70 ml Elindra 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7, 14, 28, 70 Fluoxétine Elsa Fluoxétine RPG Fluoxétine Lilly 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7, 14, 28, 70 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7, 14, 28, 70 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7, 14, 28, 70 Fontex 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7, 14, 28, 70 7, 14, 70 Fluctine 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 70 4
Medlemsstaterne Frankrig Frankrig Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Tyskland Indehaveren af markedsføringstilladelse Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly France S.A 203, Bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Fluoxetine Lilly Emballage / Pakningsstørrelse 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 70 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 70 Fluctin 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Fluctin 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 20, 50, 100 20, 50, 100 20, 50, 100 20, 50, 100 20, 50, 100 5
Medlemsstaterne Tyskland Tyskland Tyskland Grækenland Grækenland Grækenland Grækenland Grækenland Grækenland Island Island Indehaveren af markedsføringstilladelse Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Lilly Deutschland GmbH Teichweig 3 35396 Giessen Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Pharmaserve-Lilly SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Pharmabrand SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Pharmabrand SACI 15o KLM road Athens-Lamia, 145 64 KIFISSIA Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse 20, 50, 100 20, 50, 100 Fluctin 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 20, 50, 100 Ladose 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70ml Ladose 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 12 Ladose 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14 Ladose 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 28 Fonzac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Fonzac 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 12 Fontex 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 30, 100 6
Medlemsstaterne Island Island Island Irland Irland Irland Irland Italien Italien Italien Luxemburg Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly Danmark A/S Nybrovej 110 2800 Lyngby Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Dista Products Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, 731 50019 Sesto Fiorentino (FI) Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, 731 50019 Sesto Fiorentino (FI) Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, 731 50019 Sesto Fiorentino (FI) Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse 30, 100 Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 30, 100 Fluoxin 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 30, 100 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70ml 2,28, 30, 98 Flaske 28, 30,98 Prozac 60mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7,14,28,30,56,60,98 Flaske 28 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 2, 28, 30, 100 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 60 ml 12, 28 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 12, 28 Prozac 20 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28, 56, Enkeltdosis-pulvuler 7
Medlemsstaterne Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Holland Holland Holland Norge Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Eli Lilly Norway A.S. Grenseveien 99 N-0601 Oslo Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Prozac 30 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 21 Prozac 40 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14 Prozac 60 mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 14 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28 Enkeltdosis-pulvuler Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28, 56 Enkeltdosis-pulvuler Prozac 20 mg/5 ml Oral Opløsning Flaske 70 ml, 140 ml Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske med pipetteindsats 70 ml 30, 60, 90 EAV-emballage 50 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 28, 56 Fluoxetin 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 30, 100 8
Medlemsstaterne Norge Portugal Portugal Spanien Spanien Spanien Spanien Sverige Sverige Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Norway A.S. Grenseveien 99 N-0601 Oslo Lilly Farma, Produtos Farmaceuticos, LDA, rua Dr. Antonio Borges n o 4 - Piso3, Arquiparque Miraflores 1495-131 Alges Lilly Farma, Produtos Farmaceuticos, LDA, rua Dr. Antonio Borges n o 4 - Piso3, Arquiparque Miraflores 1495-131 Alges Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial 28108 Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial 28108 Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial 28108 Alcobendas - Madrid Dista S.A., Avda de la Industria, 30. Zona Industrial 28108 Alcobendas - Madrid Eli Lilly Sweden AB Box 30037 104 25 Stockholm Eli Lilly Sweden AB Box 30037 104 25 Stockholm Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 30, 100 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml 140 ml 14 28 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70, 140 ml Prozac 20mg/5mL Pulver til mikstur, suspension 14, 28 14, 28 Prozac 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 14, 28 Fontex 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml Fontex 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 98x1 (enkeltdosis) 9
Medlemsstaterne Sverige Sverige Storbrittannien Storbrittannien Storbrittannien Indehaveren af markedsføringstilladelse Eli Lilly Sweden AB Box 30037 104 25 Stockholm Eli Lilly Sweden AB Box 30037 104 25 Stockholm Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Eli Lilly and Co Ltd, Kingsclere road, Basingstoke, Hampshire RG21 6XA Særnavn Styrke Indgivelsesvej + Lægemiddelform Emballage / Pakningsstørrelse Fonzac 20mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 30x1 100x1 (enkeltdosis) Fontex 20mg Dispergibel tablet Blisterpakning 10, 28, 100 Prozac 20mg/5mL Oral Opløsning Flaske 70 ml 100x1 (enkeltdosis) 2, 28, 30, 98 Prozac 60mg Kapsel, oral anvendelse Blisterpakning 7,14, 28, 30, 56, 98 10
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEET FREMLAGT AF EMEA 11
FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF PROZAC OG TILKNYTTEDE NAVNE (se bilag I) - Kvalitet Der er ikke identificeret væsentlige spørgsmål vedrørende kvalitet. De farmaceutiske oplysninger i produktresuméet er blevet harmoniseret med undtagelse af de afsnit, der skal indføres nationalt af medlemsstaterne med gennemførelsen af det harmoniserede produktresumé (afsnit 6). - Virkning De enkelte EU-medlemsstaters produktresuméer var bl.a. forskellige på følgende områder: Afsnit 4.1. Terapeutiske indikationer I størstedelen af medlemsstaterne er den godkendte indikation for Prozac behandling af svære depressioner, men der var uoverensstemmelse i etikettering med hensyn til: Indikationen obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD), som for tiden er godkendt i 13 EU-stater, ikke er ansøgt i Belgien og Luxembourg og er afvist i Nederlandene og Danmark. Indikationen bulimia nervosa (BN), som for tiden er godkendt i 14 EU-stater, ikke er ansøgt i Belgien og Luxembourg, og er afvist i Frankrig. Indikationen præmenstruel dysfori (PMDD), som i øjeblikket er godkendt i 4 EU-stater, ikke er ansøgt i Frankrig, er trukket tilbage i 3 stater (Finland, Nederlandene og Norge), er afvist i 3 EUstater (Tyskland, Spanien og Danmark) og er under behandling i 6 EU-stater. Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og evaluering af den aktuelle kliniske praksis i hele EU for anvendelsen af Prozac fandt CPMC, at svære depressioner, obsessiv-kompulsiv tilstand og bulimia nervosa kunne indgå i afsnit 4.1 om indikationer i det harmoniserede produktresumé. Dog fandt CPMP, at indikationen præmenstruel dysfori (PMDD) ikke kunne indgå i afsnittet om indikationer af følgende grunde: CPMP konstaterede, at PMDD ikke er et velunderbygget sygdomsbegreb i hele Europa. Det indgår ikke i det internationale diagnosesystem International Classification of Diseases (ICD), og er i DSM- IV kun opført som diagnose til forskningsmæssig brug. Der var stærk betænkelighed ved, at kvinder med mindre svære præmenstruelle symptomer fejlagtigt skulle få stillet diagnosen PMDD, med udbredt uhensigtsmæssig korttids- og langtidsanvendelse af fluoxetin til følge. Der blev fundet adskillige mangler ved følgende to hovedundersøgelser, som var placebokontrollerede, randomiserede dobbeltblinde multicenterundersøgelser og af indehaveren af markedsføringstilladelsen var forelagt til underbygning af indikationen PMDD: 1. Undersøgelse C019: En sekscyklusers-undersøgelse med kontinuerlig dosering hos kvinder med LLPDD (den tidligere definition af PMDD). Undersøgelsen omfatter de tre grupper placebo, fluoxetin 20 mg/dag og fluoxetin 60 mg/dag. Der blev randomiseret i alt 320 patienter, hvoraf 172 gennemførte undersøgelsen. Det primære virkningskriterium var Ændringer af gennemsnittet på den visuelle analoge skala (VAS) Mood-3 i løbet af lutealfasen (for dysfori, irritabilitet og anspændthed). 2. Undersøgelse HCJN: En trecyklusers-undersøgelse med cyklisk dosering (daglig administration af behandlingen alene i lutealfasen) hos kvinder med PMDD. I undersøgelsen indgik tre grupper: 12
placebo, fluoxetin 10 mg/dag og fluoxetin 20 mg/dag. Der blev i alt randomiseret 260 patienter, hvoraf 216 gennemførte undersøgelsen. Det primære virkningskriterium var ændring i lutealfasen af score for daglig registrering af problemers alvorlighed (DRSP). I begge undersøgelser iagttoges bedring i det primære virkningskriterium i den gruppe, der modtog fluoxetin 20 mg/dag. Patienter, som anvendte oral kontraception, var udtrykkelig udelukket af disse undersøgelser. CPMP konstaterede, at oral kontraception ikke synes at fjerne symptomerne på PMDD, og at der hos brugere af oral kontraception er beskrevet symptomer, som opfylder DSM-IV-kriterierne for PMDD. Fluoxetin kan derfor tænkes i udstrakt grad at ville blive ordineret til en stor underpopulation af PMDD-patienter, som er brugere af oral kontraception, og hos hvem virkning og sikkerhed ikke er undersøgt. Til DSM-IV-diagnosen PMDD kræves, at patienten udviser mindst fem ud af elleve diagnostiske kendetegn, herunder mindst ét af de fire hovedkriterier depression, uro/anspændthed, vedvarende vrede/irritabilitet og affektlabilitet. CPMP konstaterede, at det primære mål for virkningen i sekscyklusers-undersøgelsen med kontinuerlig dosering (undersøgelse CO19) kun vedrørte de tre førstnævnte hovedkriterier (depression, uro og irritabilitet), men ikke affektlabilitet eller nogen af de øvrige syv underordnede kriterier. Validiteten af det primære mål for virkningen er derfor tvivlsom og tillader ikke, at der drages generelle konklusioner af undersøgelsen. Desuden bemærkedes et stort antal drop-outs (148 ud af 320 patienter, som var randomiseret til undersøgelsen). Placebo-virkningen (6 %) var usædvanlig lav, hvilket kan tyde på, at den population, der indgik i undersøgelsen, var stærkt selekteret og ikke nødvendigvis repræsentativ for den PMDD-population, der ses i klinisk praksis. Undersøgelsens eksterne validitet er derfor tvivlsom. Hvad angår trecyklusers-undersøgelsen med cyklisk dosering (undersøgelse HCJN), konstaterede CPMP, at der hverken var fastlagt nogen sondring mellem svær, moderat og let PMDD eller nogen klar tærskel for den DRSP-score (daglig registrering af problemers alvorlighed), som kan tænkes at berettige farmakoterapi. PMDD er en kronisk tilstand: gennemsnitsalderen ved indsætten er 26 år, og symptomerne forstærkes ofte med tiden. Tilbagefald umiddelbart efter behandlingsophør ville indebære meget langvarig behandling. Sunde kvinder kunne tænkes udsat for denne behandling i indtil 30 år, eller i størstedelen af deres reproduktive periode. Dette ville efter CPMP's opfattelse kræve oplysninger om virkning og sikkerhed af fluoxetin fra randomiserede langtidsundersøgelser. Sådanne oplysninger er imidlertid ikke foreløbig til rådighed. Endvidere er toleransudvikling over for virkningen af fluoxetin ikke undersøgt i nogen af de to undersøgelser. De udestående spørgsmål vedrørende indikationen PMDD blev besvaret af indehaveren af markedsføringstilladelsen ved en høring for CPMP den 24. juli 2002. Hovedpunkterne i besvarelsen var diagnosticering og sværhedsgrad af PMDD, dokumentation for langtidssikkerheden af fluoxetin i PMDD, tilbagefald og abstinens efter ophør af fluoxetinbehandling og ledsagende anvendelse af orale kontraceptiva. Efter fremlægningen blev de udestående spørgsmål drøftet af repræsentanter for indehaveren af markedsføringstilladelsen og CPMP's medlemmer og eksperter. CPMP konkluderede, at eftersom de af indehaveren af markedsføringstilladelsen forelagte to undersøgelser ikke tillod afgørende konklusioner vedrørende den optimale doseringsplan (kontinuerlig eller cyklisk), behandlingens varighed eller den langsigtede virkning og sikkerhed, kunne indikationen PMDD ikke indgå i afsnittet Indikationer. Desuagtet bør de to forelagte undersøgelser beskrives i afsnit 5 om farmakodynamiske egenskaber i det harmoniserede produktresumé. CPMP anså følgende for den mest passende harmoniserede tekst til afsnit 4.1 om indikationer: 4.1 Terapeutiske indikationer 13
Svære depressive episoder Obsessiv-kompulsiv tilstand. Bulimia nervosa: Trade name er indiceret som supplement til psykoterapi (kognitiv adfærdsterapi, psykologisk optræning) med henblik på mindskelse af spiseanfald og udrensende aktivitet. Afsnit 4.2. Dosering og indgivelsesmåde Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om at dokumentere de forskellige oplysninger i medlemsstaterne og begrunde en foreslået fællestekst. Efter gennemgang af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og vurdering af den nuværende kliniske praksis i hele EU for anvendelsen af Prozac anses følgende som den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.2 om dosering: 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Til oral indgift til voksne. Svære depressive episoder Voksne og ældre: 20 mg/dag til 60 mg/dag Som begyndelsesdosis anbefales 20 mg/dag. Skønt højere dosering kan øge muligheden for bivirkninger, kan der ved manglende respons overvejes dosisstigning efter tre uger. I henhold til WHO's consensus statement skal den antidepressive behandling fortsættes i mindst 6 måneder. Ledsagende psykotrop behandling: For at forebygge udvikling eller aggravering af angstsymptomer kan sideløbende ordination af et sedativt eller anxiolytisk middel være nyttigt ved behandlingens begyndelse. Anxiolytiske midler virker ikke nødvendigvis forebyggende mod suicidalforsøg. Obsessiv-kompulsiv tilstand - Voksne og ældre: 20 mg/dag til 60 mg/dag. Som begyndelsesdosis anbefales 20 mg/dag. Skønt højere dosering kan øge muligheden for bivirkninger, kan der ved manglende respons overvejes dosisstigning efter to uger. Langtidsvirkningen (længere end 24 uger) ved obsessiv-kompulsiv tilstand er ikke dokumenteret. Bulimia nervosa - Voksne og ældre: Den anbefalede dosering er 60 mg/dag. Langtidsvirkningen (længere end 3 måneder) ved bulimia nervosa er ikke dokumenteret. Alle indikationer: Den anbefalede dosering kan øges eller nedsættes. Doseringer på over 80 mg/dag er ikke systematisk evalueret. Fluoxetin kan administreres som enkeltdosis eller delt, i forbindelse med måltider eller mellem måltider. Når doseringen indstilles, vil der fortsat være aktivt lægemiddel i organismen i flere uger. Dette må haves in mente ved behandlingens indledning og ophør. Dosisaftrapning er hos de fleste patienter unødvendig. De to dispenseringsformer kapsler og mikstur er bioækvivalente. 14
Børn: Anvendelse af fluoxetin til børn og unge (under 18 år) kan ikke anbefales, da sikkerhed og virkning ikke er dokumenteret. Ældre: Der foreligger ikke tilstrækkelige oplysninger om sikkerhed og virkning af tradename til denne population. Forsigtighed ved dosisstigning tilrådes, og doseringen bør normalt ikke overstige 40 mg/dag. Den maksimale anbefalede dosis er 60 mg/dag Lavere dosering eller længere dosisintervaller (f.eks. 20 mg hver anden dag) bør overvejes hos patienter med nedsat leverfunktion (se 5.2 Farmakokinetiske egenskaber), samt hos patienter, hvor der kan optræde interaktion mellem tradename og anden samtidig medicinering (se afsnit 4.5 om interaktioner). - Sikkerhedsspørgsmål Afsnit 4.3. Kontraindikationer Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om at foreslå og dokumentere en fælles fremgangsmåde for hele EU, da teksten om kontraindikationer i væsentlig grad blev anset for at være forskellig i medlemsstaterne, især med hensyn til: Kontraindikationen vedrørende pimozid (kun godkendt i Frankrig). Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringtilladelsen og evaluering af den aktuelle kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelsen af Prozac er den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.3 om kontraindikationer blevet godkendt (se bilag III). Den tekst, der er godkendt i det harmoniserede produktresumé, afviger ikke så meget fra det allerede godkendte produktresumé, at det vil medføre væsentlig ændring af klinisk praksis. Afsnit 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og evaluering af den aktuelle kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelsen af Prozac er den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.4 om særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen blevet godkendt (se bilag III). Den tekst, der er godkendt i det harmoniserede produktresumé, afviger ikke så meget fra det allerede godkendte produktresumé, at det vil medføre væsentlig ændring af klinisk praksis. Alle øvrige afsnit i produktresuméet er harmoniseret som følge af henvisningsproceduren (med undtagelse af nedenstående afsnit om administrative forhold). - Administrative forhold Øvrige afsnit af produktresuméet, som ikke er harmoniseret, og som skal indføres nationalt af de enkelte medlemsstater ved gennemførelsen af det harmoniserede produktresumé, er følgende: Indehaver af markedsføringstilladelsen, markedsføringstilladelsens nummer, dato for første tilladelse/fornyelse af tilladelsen, dato for ændring af teksten. Benefit/risk -hensyn På grundlag af den dokumentation, der er forelagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen, og den faglige diskussion i Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) anser udvalget, at benefit/riskforholdet for Prozac er gunstigt for anvendelse til svære depressive episoder, obsessiv-kompulsiv tilstand og bulimia nervosa. BEGRUNDELSE FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉET (PRODUKTRESUMÉERNE) Ud fra følgende betragtninger: at henvisningens formål var harmonisering af produktresuméet, 15
at det produktresumé, der er foreslået af indehaveren af markedsføringstilladelsen, er blevet vurderet på grundlag af den forelagte dokumentation og den faglige diskussion i udvalget, har CPMP anbefalet, at markedsføringstilladelserne ændres. Produktresuméet fremgår af bilag III til udtalelsen. De væsentligste forskelle, som var identificeret på henvisningstidspunktet, er afklaret. 16
BILAG III PRODUKTRESUME 17
1. LÆGEMIDLETS NAVN <Prozac og associerede navne - se Annex I> <styrke> <Lægemiddel-form>. (Implementeres nationalt) 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver <kapsel> <dispergibel tablet> indeholder <styrke> fluoxetine Hver 5 ml <oral opløsning> <rekonstrueret pulver til suspension> indeholder 20 mg fluoxetine Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Dispergibel tablet Kapsel Oral opløsning Pulver til mikstur, suspension (Beskrivelsen af den farmaceutiske form skal implementeres nationalt) 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Svære depressive episoder Obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD). Bulimia nervosa: Særnavn er indiceret som supplement til psykoterapi til reduktion af spiseanfald og tvangsopkastninger. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Til oral administration, kun til voksne: Svære depressive episoder: Voksne og ældre:20-60 mg dagligt. Det anbefales initialt at give 20 mg dagligt. På trods af den mulige forøgede risiko for bivirkninger ved højere doser kan en øgning af dosis overvejes efter 3 uger, hvis patienten ikke har responderet på initialdosis. Ifølge konsensusrapport fra WHO bør behandling med antidepressiva fortsættes i mindst 6 måneder. Obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD): Voksne og ældre: 20-60 mg dagligt. Det anbefales initialt at give 20 mg dagligt. På trods af den mulige forøgede risiko for bivirkninger ved højere doser kan en øgning af dosis overvejes efter 2 uger, hvis patienten ikke har responderet på initialdosis. Hvis der ikke observeres bedring inden for 10 uger, 18
bør behandlingen med fluoxetin tages op til fornyet overvejelse. Hvis der er opnået god effekt, kan behandlingen fortsættes med dosis justeret efter individuelt behov. Der er ingen systematiske undersøgelser, der viser hvor lang tid man bør fortsætte fluoxetin-behandlingen; men idet OCD er en kronisk tilstand, vil det være rimeligt at overveje behandling udover 10 uger hos responderende patienter. Justering af dosis bør foretages på en individuel basis, således at patienten kan holdes på den laveste effektive dosis. Behovet for behandling bør periodisk revurderes. Nogle læger er fortalere for samtidig adfærdsterapi til patienter, der har responderet på medicinsk behandling. Effekten ved behandling udover 24 uger er ikke påvist for OCD. Bulimia nervosa: Voksne og ældre: 60 mg dagligt. Langtidseffekten ved behandling udover 3 mdr. af bulimia nervosa er ikke blevet påvist. Alle indikationer: De anbefalede doser kan øges eller mindskes. Der foreligger ingen systematiske evalueringer af doser over 80 mg dagligt. Fluoxetin kan administreres som en enkelt eller delt dosis med eller uden samtidig fødeindtagelse. Ved seponering af behandlingen vil aktive stoffer forblive i kroppen i nogle uger. Dette bør tages i betragtning, ved påbegyndelse eller seponering af behandling. Hos de fleste patienter er det ikke nødvendigt at foretage en gradvis nedtrapning af dosis. Kapslen og flydende doserings former er bioækvivalent. Børn: Brugen af fluoxetin til børn og unge (< 18 år) kan ikke anbefales, da sikkerhed og effekt ikke er påvist. Ældre: Forsigtighed tilrådes ved øgning af dosis. Daglig dosis bør generelt ikke overstige 40 mg. Maksimal anbefalet dosis er 60 mg dagligt. Hos patienter medleverfunktionsnedsættelse bør en lavere eller mindre hyppig dosis (f.eks. 20 mg hver 2. dag) overvejes (se pkt 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). Tilsvarende overvejelser bør foretages ved samtidig medicinering med præparater med potentielle interaktioner med særnavn (se pkt. 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed overfor fluoxetin eller øvrige indholdsstoffer. Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): Alvorlige og i nogle tilfælde fatale reaktioner er rapporteret for patienter, der indtager et SSRI-præparat i kombination med en MAO-hæmmer, samt for patienter, der for nylig har stoppet SSRI-behandling og påbegyndt behandling med en MAO-hæmmer. Behandling med fluoxetin bør først startes 2 uger efter seponering af en irreversibel MAO-hæmmer. Nogle reaktioner mindende om serotoninsyndrom (som kan ligne/diagnosticeres som neuroleptisk malignt syndrom). Cyproheptadin eller dantrolen vil eventuelt kunne afhjælpe patienter med sådanne reaktioner. Symptomer på interaktion med en MAO-hæmmer inkluderer hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom ustabilitet med mulige hurtige udsving i vitale tegn, ændring af mental tilstand i form af konfusion, irritabilitet og ekstrem agitation ledende til delirium og koma. 19
Fluoxetin er derfor kontraindiceret i kombination med en non-selektiv MAO-hæmmer. Behandling med en MAO-hæmmer bør ikke påbegyndes førend 5 uger efter seponering af fluoxetin. Ifald fluoxetin har været anvendt i længere tid og/eller i en høj dosis, bør et længere interval overvejes. Kombinationen kan ikke anbefales. Behandling med fluoxetin kan påbegyndes dagen efter seponering af en reversibel MAO-hæmmer (f.eks. moclobemid). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Advarsler: Udslæt og allergiske reaktioner: Udslæt, anafylaktiske og progredierende systemiske reaktioner, som undertiden er alvorlige (involverende hud, nyrer, lever eller lunger) er observeret. Hvis der forekommer udslæt eller andre mulige allergiske reaktioner, for hvilke en alternativ ætiologi ikke kan bestemmes, bør fluoxetin seponeres. Forsigtighedsregler: Krampeanfald: Krampeanfald er en potentiel risiko ved brug af antidepressiva. Derfor, som ved andre antidepressiva, bør fluoxetin introduceres med forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft krampeanfald. Behandlingen skal seponeres, hvis patienten udvikler krampeanfald eller hvor disse stiger i frekvens. Fluoxetin bør undgås til patienter med dårligt kontrollerede anfaldslidelser/epilepsi og patienter med kontrolleret epilepsi bør nøje monitoreres. Mani: Antidepressiva bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere manifestationer af mani/hypomani. Som ved alle antidepressiva skal behandling med fluoxetin seponeres hvis patienten indtræder i en manisk fase. Lever- og nyrefunktion: Fluoxetin metaboliseres i stor udstrækning i leveren og udskilles via nyrerne. Behandling med nedsat dosis, evt. dosering hver anden dag, anbefales hos patienter med betydelig leverfunktionsnedsættelse. Ved indgift af fluoxetin 20 mg dagligt i 2 måneder observeredes ingen forskel i plasmakoncentrationerne af fluoxetin og norfluoxetin hos patienter med alvorlig dialysekrævende nyresvigt (GFR < 10 ml/min) i forhold til kontrolgruppen med normal nyrefunktion. Hjertesygdomme: I et dobbeltblindt klinisk forsøg, hvor 312 patienter fik fluoxetin, observeredes ved EKG ingen ledningsforstyrrelser resulterende i grenblok. Da kliniske erfaringer i forbindelse med akutte hjertesygdomme er begrænsede tilrådes det at udvise forsigtighed. Vægttab: Vægttab kan forekomme hos patienter, der tager fluoxetin. Dette er sædvanligvis proportionalt med personens startvægt. Diabetes: Den glykæmiske regulering kan ændres hos diabetikere i behandling med et SSRI-præparat. Hypoglykæmi er set under behandling med fluoxetin, mens hyperglykæmi har vist sig efter seponering af fluoxetin. Det kan være nødvendigt at justere doseringen af insulin eller orale antidiabetika, når behandling med fluoxetin påbegyndes eller seponeres. Selvmord: For antidepressiva gælder generelt, at der kan gå nogle uger før patienten opnår en bedring. Patienten bør derfor nøje monitoreres i denne periode. Risikoen for selvmordsforsøg er forbundet med depression og denne risiko kan vedblive, indtil betydelig bedring indtræder. De generelle kliniske erfaringer for al form for behandling af depression er, at risikoen for selvmordsforsøg kan øges i de tidlige stadier af bedringen. Blødning: Der har i forbindelse med SSRI-præparater været rapporter om kutane blødningsabnormaliteter såsom ekkymose og purpura. Ekkymose er rapporteret som en usædvanlig hændelse ved behandling med fluoxetin. Andre blødningsmanifestationer (f.eks. gynækologiske, 20
gastrointestinale og andre kutane eller mukøse blødninger) er rapporteret som værende sjældne. Forsigtighed tilrådes specielt hos patienter, der samtidig med et SSRI-præparat behandles med orale antikoagulantia, præparater med kendt effekt på trombocyt-funktionen (f.eks. atypiske antipsykotika som clozapin, phenothiazin, de fleste tricykliske antidepressiva, acetylsalicylsyre, NSAID er) eller andre præparater, der kan øge blødningsrisikoen. Desuden tilrådes forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft blødningsforstyrrelser. Elektrokonvulsiv terapi (ECT): Der opfordres til forsigtighed, da der i sjældne tilfælde er observeret forlængede krampeanfald hos patienter i samtidig behandling med fluoxetin og ECT. Perikum: En forøget serotonerg effekt såsom serotoninsyndrom kan forekomme ved samtidig brug af et SSRI-præparat og præparater indeholdende perikum (Hypericum perforatum). Udvikling af serotoninsyndrom eller malignt neuroleptikasyndrom-lignende tilfælde er sjældent rapporteret ved behandling med fluoxetin. Dette er specielt set i kombination med andre præparater med serotonerg virkning (bl.a. L-tryptophan) og/eller neuroleptika. Da disse syndromer (karakteriseret ved en samling af symptomer såsom hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom ustabilitet med mulige hurtige udsving i vitale tegn, ændring af mental tilstand i form af konfusion, irritabilitet og ekstrem agitation ledende til delirium og koma) kan resultere i potentielt livstruende tilstande skal behandling med fluoxetin seponeres og symptomatisk behandling igangsættes. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Halveringstid: Den lange halveringstid for både fluoxetin og norfluoxetin skal tages i betragtning (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber) når farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner overvejes (f.eks. ved skift fra fluoxetin til andet antidepressivum). Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): (se pkt. 4.3 Kontraindikationer). Kombinationer, der frarådes: MAO-A-hæmmere (se pkt. 4.3 Kontraindikationer). Kombinationer, der kræver forsigtighed: MAO-B-hæmmere (selegilin). På grund af risikoen for serotoninsyndrom anbefales klinisk monitorering. Phenytoin: Ændringer i plasmakoncentration er observeret i kombination med fluoxetin. In nogle tilfælde er toksiske manifestationer observeret. Forsigtig titrering bør overvejes under samtidig monitorering af den kliniske tilstand. Præparater med serotonerg virkning: Samtidig brug af præparater med serotonerg virkning (f.eks. tramadol, triptaner) kan øge risikoen for serotoninsyndrom. Samtidig brug af triptaner medfører desuden risiko for koronar vasokontraktion og hypertension. Lithium og tryptophan: Da der har været rapporter om serotoninsyndrom, når et SSRI-præparat har været givet sammen med lithium eller tryptophan, bør der ved samtidig brug af fluoxetin og disse præparater udvises forsigtighed. Når fluoxetin tages i kombination med lithium er tættere og mere hyppig klinisk monitorering påkrævet. Cytochrom P450IID6: Ligesom for de tricykliske antidepressiva og andre SSRI-præparater involverer metabolismen af fluoxetin det hepatiske cytochrom P450IID6-system. Samtidig behandling med præparater, der også metaboliseres via dette enzym-system vil kunne medføre interaktioner. Samtidig behandling med andre lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via cytochrom P450IID6-systemet, og som har et relativt lille terapeutisk indeks (såsom flecainid, encainid, carbamazepin og tricykliske antidepressiva), bør derfor indledes i eller justeres til den lave ende af dosisintervallet. Dette gælder også for patienter, der har taget fluoxetin inden for de sidste 5 uger. Orale antikoagulantia: Der er ved samtidig administration af fluoxetin og orale antikoagulantia i sjældne tilfælde observeret en ændret antikoagulerende effekt (laboratorieværdier og/eller kliniske 21
tegn og symptomer) med øget blødning, dog uden et ensartet mønster. Patienter, der behandles med warfarin, bør overvåges nøje ved initiering eller seponering af fluoxetin. (se blødning under pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Elektrokonvulsiv terapi (ECT): Der opfordres til forsigtighed, da der i sjældne tilfælde er observeret forlængede krampeanfald hos patienter i samtidig behandling med fluoxetin og ECT. Alkohol: Forsøg har vist, at fluoxetin ikke øger alkoholmængden i blodet eller forstærker effekten af alkohol. Dog frarådes samtidig brug af et SSRI-præparat og alkohol. Perikum: Som ved andre SSRI-præparater kan der forekomme farmakodynamiske interaktioner mellem fluoxetin og perikum (Hypericum perforatum), der kan medføre en øgning af bivirkningerne. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Data om fluoxetin fra et stort antal graviditeter indikerer ingen teratogen effekt. Fluoxetin kan anvendes under graviditet, men forsigtighed bør udvises specielt sent i graviditeten eller lige op til fødslen, da følgende bivirkninger er rapporteret for nyfødte: irritabilitet, tremor, hypotoni, vedvarende gråd, problemer med at sutte samt søvnproblemer. Disse symptomer kan indikere enten serotonerg effekt eller abstinenssymptomer. Tidspunktet og varigheden af disse symptomer kan være relateret til den lange halveringstid for fluoxetin (4-6 dage) og den aktive metabolit norfluoxetin (4-16 dage). Amning: Fluoxetin og norfluoxetin udskilles i modermælken. Bivirkninger er rapporteret for spædbørn, der ammes. Hvis behandling med fluoxetin skønnes nødvendig, bør det overvejes at stoppe amningen. Hvis amningen imidlertid fortsættes, bør den laveste effektive dosis udskrives. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Fluoxetin har hos raske forsøgspersoner vist ikke at have psykomotorisk effekt. Dog kan alle psykofarmaka potentielt forringe de motoriske evner samt evnen til at bedømme. Patienter bør frarådes at køre bil eller betjene farlige maskiner, før de er sikre på, at deres evner ikke er påvirket. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger vil kunne formindskes i intensitet og hyppighed ved fortsat behandling og bør generelt ikke lede til et ophør med behandlingen. Fælles for alle SSRI-præparater er observeret følgende bivirkninger: Generelt: Overfølsomhed (f.eks. puritis, udslæt, urticaria, anafylaktiske reaktioner, vasculitis, serumsygdom-lignende reaktioner, angioødem) (se pkt. 4.3 Kontraindikationer samt pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen), kulderystelser, serotoninsyndrom, fotosensitivitet samt meget sjældent toksisk epidermal nekrolyse (Lyell syndrom). Fordøjelsessystem: Gastrointestinale symptomer (f.eks. diarré, kvalme, opkastning, dyspepsi, dysfagi, smagsforvrængning), mundtørhed. Sjældne tilfælde af abnorme leverfunktionsundersøgelser. Meget sjældne tilfælde af idiosynkratisk hepatitis. Nervesystem: Hovedpine, søvnforstyrrelser (f.eks. abnorme drømme, søvnløshed), svimmelhed, appetitløshed, træthed (f.eks. søvnighed, døsighed), eufori, forbigående bevægelsesforstyrrelser (f.eks. muskeltrækninger, ataksi, tremor, myoklonus), krampeanfald samt psykomotorisk rastløshed. Hallucinationer, manisk reaktion, konfusion, agitation, angst og relaterede symptomer (f.eks. nervøsitet), koncentrationsbesvær og tankeforstyrelser (f.eks. depersonalisering), panikanfald (disse symptomer kan skyldes den bagvedliggende sygdom), meget sjældent serotoninsyndrom. 22
Urogenitalsystem: Urinretention, vandladningsfrekvens. Forplantningssystem: Seksuel dysfunktion (forsinket eller udeblevet ejakulation og orgasme), priapisme, hypergalaktia. Diverse: Hårtab, gaben, synsforstyrrelser (f.eks. sløret syn, mydriasis), svedtendens, vasodilatation, ledsmerter, muskelsmerter, postural hypotension, ekkymose. Andre blødningsmanifestationer (f.eks. gynækologiske, gastrointestinale samt andre kutane eller mukøse blødninger) er rapporteret som værende sjældne (se Blødning under pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Hyponatriæmi: Sjældne tilfælde af hyponatriæmi (enkelte med serum natrium under 110 mmol/l) er observeret. Disse var reversible ved seponering af fluoxetin. Visse tilfælde havde formodentlig baggrund i utilstrækkelig sekretion af ADH. Størstedelen af tilfældene var relateret til ældre patienter, patienter i samtidig behandling med diuretika, eller som på anden måde havde væsketab. Respirationssystemet: Pharyngitis, dyspnø. Lungesymptomer (inklusiv forskellige histopatologiske inflammatoriske processer og/eller fibrosis) er rapporteret som sjældne. Dyspnø kan være det eneste forudgående symptom. Ved endt SSRI-behandling har der været rapporteret seponeringssymptomer. De eksisterende data antyder dog ikke, at disse symptomer skyldes afhængighed. Almindelige symptomer inkluderer svimmelhed, paræstesi, hovedpine, angst og kvalme, hvoraf de fleste er milde og forsvinder af sig selv. Fluoxetin har dog kun sjældent været associeret med sådanne symptomer. Plasmakoncentrationerne af fluoxetin og norfluoxetin aftager gradvist ved endt behandling, hvilket gør nedtrapning af dosis unødvendig for de fleste patienter. 4.9 Overdosering Tilfælde af overdosering med fluoxetin alene har sædvanligvis et mildt forløb. Symptomerne ved overdosering har inkluderet kvalme, opkastning, kramper, kredsløbsforstyrrelser rangerende fra asymptomatiske arytmier til hjertestop, pulmonal dysfunktion samt ændret CNS-status rangerende fra irritation til koma. Dødsfald som følge af overdosering med fluoxetin alene har været yderst sjældne. Det anbefales at monitorere hjertefunktion og andre vitale funktioner samt at yde generel symptomatisk behandling. Der kendes ingen specifik antidot. Tvungen diurese, dialyse, hæmoperfusion og udskiftningstransfusion vil formodentlig ikke have effekt. Aktivt kul, der kan benyttes med sorbitol, kan være ligeså effektivt eller bedre end provokeret opkastning og ventrikelskylning. Ved behandling af overdosering bør muligheden for involvering af flere lægemidler overvejes. En tidsmæssig forlængelse af den medicinske monitorering kan være nødvendig for patienter, der har taget en overdosis af tricykliske antidepressiva, hvis de samtidig eller kort forinden har været i behandling med fluoxetin. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Fluoxetin hæmmer specifikt genoptagelsen af serotonin, hvilket regnes for at være virkningsmekanismen. Fluoxetin har næsten ingen affinitet til andre receptorer, såsom = 1 -, = 2 - og >- adrenerge, serotonerge, dopaminerge, H 1 -, muskarine og GABA-receptorer. Svære depressive episoder: Der er foretaget kliniske forsøg hos patienter med major depression versus placebo og aktiv kontrolgruppe. Særnavn er vist at være signifikant mere effektiv end placebo målt ved Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I disse forsøg gav Særnavn en signifikant højere 23
responsrate (defineret ud fra en 50% nedsættelse i HAM-D score) samt remissionsrate i forhold til placebo. Obsessiv-kompulsiv sygdom (OCD): I forsøg af kort varighed (< 24 uger) er det vist, at fluoxetin er signifikant mere effektivt end placebo. Der sås behandlingsmæssig effekt ved 20 mg dagligt, men højere doser (40 eller 60 mg dagligt) medførte en højere responsrate. I længerevarende forsøg (tre forsøg af kort varighed inklusiv forlængelsesfase samt en undersøgelse af tilbagefald) er effekten ikke blevet vist. Bulimia nervosa: I forsøg af kort varighed (< 16 uger) hos ambulante patienter, der opfylder DSM-III- R-kriteriet for bulimia nervosa, er det vist, at 60 mg fluoxetin dagligt er signifikant mere effektivt end placebo til reduktion af spiseanfald og tvangsopkastninger. For langtids-effekten kunne der ikke drages konklusioner. To placebo-kontrollerede forsøg er udført med patienter, der opfylder DSM-IV-kriteriet for præmenstruel dysforisk lidelse (PMDD). Patienterne blev inkluderet i forsøgene, hvis de havde symptomer af en tilstrækkelig svæhedsgrad, der hæmmede den sociale og arbejdsmæssige funktion og forholdet til andre. Patienter der benyttede orale kontraceptiva, blev ekskluderet fra forsøgene. I det første forsøg anvendtes en kontinuerlig dosis på 20 mg dagligt i 6 cykli. Her observeredes en forbedring i de primære effektmål (irritabilitet, angst og dysfori). I det andet forsøg anvendtes en intermitterende luteralfase-dosering (20 mg dagligt i 14 dage) i 3 cykli. Her observeredes en forbedring i det primære effektmål ( Daily Record of Severity of Problems score ). Der kan på baggrund af disse forsøg dog ikke drages endelige konklusioner om effekt og behandlingslængde. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Fluoxetin absorberes godt fra mavetarmkanalen efter oral administration. Fødeindtagelse har ingen indflydelse på biotilgængeligheden. Fordeling: Fluoxetin er i udstrakt grad til proteiner (ca. 95%) og fordeles i stor udstrækning (fordelingsvolumenet er 20-40 l/kg). Steady-state plasmakoncentrationer opnås først efter flere ugers behandling. Steady-state koncentrationer efter langvarig behandling svarer til de koncentrationer, som observeres efter 4-5 ugers behandling. Metabolisme: Fluoxetin har en non-lineær farmakokinetisk profil med first-pass metabolisme i leveren. Maksimal plasmakoncentration nås generelt ca. 6-8 timer efter oral administration. Fluoxetin metaboliseres i udpræget grad via cytochrom P450IID6-systemet. Fluoxetin mataboliseres primært i leveren til den aktive metabolit norfluoxetin (demethylfluoxetin) via demethylering. Udskillelse: Halveringstiden for fluoxetin er 4-6 dage og for norfluoxetin 4-16 dage. Disse lange halveringstider er skyld i tilstedeværelsen af lægemidlet op til 5-6 uger efter end behandling. Udskillelsen foregår hovedsageligt (ca. 60%) gennem nyrerne. Fluoxetin udskilles via modersmælken. Risikopatienter: Ældre: Farmakokinetiske parametre er ikke ændret hos raske ældre i forhold til yngre personer. Leverinsufficiens: I tilfælde af leverinsufficiens (alkoholinduceret cirrhose) vil halveringstiden for fluoxetin og norfluoxetin forøges til henholdsvis 7 og 12 dage. Her bør en lavere eller mindre hyppig dosering overvejes. Nyreinsufficiens: Efter enkeltdosering af fluoxetin til patienter med let, moderat eller fuldstændig (anuri) nyreinsufficiens er ikke observeret ændrede farmakokinetiske parametre i forhold til raske frivillige forsøgspersoner. Ved gentagen indgift vil en forhøjet steady-state koncentration eventuelt kunne observeres. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata 24
Der er ikke påvist karcinogen eller mutagen effekt eller forringelse af fertiliteten i in vitro undersøgelser eller i dyreforsøg. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer (Implementeres nationalt) 6.2 Uforligeligheder (Implementeres nationalt) 6.3 Opbevaringstid (Implementeres nationalt) 6.4 Særlige opbevaringsforhold (Implementeres nationalt) 6.5 Emballage (art og indhold) (Se Annex I - implementeres nationalt) Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering (Implementeres nationalt) 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN (Se Annex I implementeres nationalt) 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 25