20. august 2015 PRODUKTRESUMÉ for Cilest, tabletter 0. D.SP.NR. 6764 1. LÆGEMIDLETS NAVN Cilest 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Norgestimat 250 mikrogram + ethinylestradiol 35 mikrogram Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Svangerskabsforebyggelse. I forbindelse med beslutningen om at ordinere Cilest skal der tages hensyn til den enkelte kvindes aktuelle risikofaktorer, især risikofaktorer for venøs tromboemboli (VTE), samt til, hvordan risikoen for VTE med Cilest er sammenlignet med andre hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: 1 tablet daglig i 21 dage, derefter 7 dages pause. Tabletterne bør tages på omtrent samme tid på dagen hver dag. 2-4 dage efter den sidste tablet begynder typisk en menstruationslignende blødning. Uanset om der kommer en blødning eller ej, påbegyndes en ny 21 dages behandling efter de 7 behandlingsfri dage. Ved den første behandlingscyklus skal behandlingen påbegyndes den første dag i menstruationscyklen. Forholdsregler ved glemt indtagelse: En glemt tablet indtages straks. Hvis der er glemt flere tabletter indtages kun den sidst glemte tablet. Hvis der er forløbet mere end 12 timer, er den svangerskabsforebyggende effekt usikker de næste 7 dage. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 1 af 17
Tabletindtagelsen forsætter herefter, men hvis der er færre end 7 tabletter tilbage af periodens tabletter, overspringes pausen, og der fortsættes med en ny periodes tabletter. Ældre Dette lægemiddel er ikke indiceret til anvendelse hos postmenopausale kvinder. 4.3 Kontraindikationer Hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen bør ikke anvendes under følgende forhold. Hvis en sådan tilstand skulle opstå, mens der tages hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, skal den orale prævention omgående seponeres. Tilstedeværelse af eller risiko for venøs tromboemboli (VTE) o Venøs tromboemboli nuværende VTE (behandlet med antikoagulans) eller tidligere (f.eks. dyb venetrombose [DVT] eller lungeemboli [PE]). o Kendt arvelig eller erhvervet disposition for venøs tromboemboli, f.eks. APC-resistens (herunder faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel o Større operation med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) o En høj risiko for venøs tromboemboli pga. tilstedeværelse af flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) Tilstedeværelse af eller risiko for arteriel tromboemboli (ATE) o Arteriel tromboemboli nuværende arteriel tromboemboli, tidligere arteriel tromboemboli (f.eks. myokardieinfarkt) eller prodromalsymptom (f.eks. angina pectoris) o Cerebrovaskulær sygdom nuværende apopleksi, tidligere apopleksi eller prodromalsymptom (f.eks. transitorisk iskæmisk attak, TIA) o Kendt arvelig eller erhvervet disposition for arteriel tromboemboli, f.eks. hyperhomocysteinæmi og antifosfolipid-antistoffer (anticardiolipin-antistoffer, lupusantikoagulans). o Migræne med fokale neurologiske symptomer i anamnesen. o En høj risiko for arteriel tromboemboli pga. tilstedeværelse af flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) eller pga. tilstedeværelse af én alvorlig risikofaktor såsom: diabetes mellitus med vaskulære symptomer svær hypertension svær dyslipoproteinæmi Nuværende eller tidligere pancreatitis hvis det er forbundet med alvorlig hypertriglyceridæmi. Kendte eller mistænkte - østrogen afhængige maligne sygdomme i bryster eller kønsorganer. Nuværende eller tidligere alvorlige leverlidelser, så længe leverfunktionstests ikke er normaliseret. Nuværende eller tidligere benigne eller maligne levertumorer. Endometriehyperplasi Udiagnosticeret vaginal blødning. Kendt eller mistænkt graviditet Staseikterus under graviditet eller ikterus i forbindelse med tidligere brug af p-piller Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller et eller flere af hjælpestofferne 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 2 af 17
4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Advarsler Hvis nogle af nedenstående tilstande eller risikofaktorer er til stede, skal Cilests egnethed drøftes med kvinden. I tilfælde af forværring eller første forekomst af en hvilken som helst af disse tilstande eller risikofaktorer skal kvinden informeres om at kontakte egen læge for at beslutte, om Cilest bør seponeres. Risiko for venøs tromboemboli (VTE) Anvendelse af et kombineret hormonelt præventionsmiddel øger risikoen for venøs tromboemboli (VTE) sammenlignet med ingen anvendelse. Præparater, der indeholder levonorgestrel, norgestimat (inklusive Cilest) eller norethisteron er forbundet med den laveste risiko for VTE. Beslutningen om at anvende Cilest bør træffes efter en samtale med kvinden, så det sikres, at hun forstår risikoen for VTE med Cilest, hvordan hendes aktuelle risikofaktorer påvirker denne risiko, og at hendes risiko for VTE er størst i det første år, hvor produktet anvendes. Der er også nogen evidens for, at risikoen øges, når behandling med et kombineret hormonelt præventionsmiddel genstartes efter en pause på 4 uger eller mere. Blandt kvinder, der ikke anvender et kombineret hormonelt præventionsmiddel og som ikke er gravide, vil ca. 2 ud af 10.000 udvikle en VTE i løbet af en periode på ét år. Risikoen kan imidlertidig være meget større hos den enkelte kvinde, afhængigt af hendes underliggende risikofaktorer (se nedenfor). Det vurderes, at ud af 10.000 kvinder, der anvender et kombineret hormonelt præventionsmiddel, der indeholder levonorgestrel, vil ca. 6 1 kvinder udvikle en VTE i løbet af et år. Nuværende evidens antyder, at risikoen for VTE under anvendelse af hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, der indeholder norgestimat, svarer til risikoen ved hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, der indeholder levonorgestrel. Dette antal VTE er pr. år er lavere end det forventede antal hos kvinder under graviditet eller i post partum-perioden. VTE kan være dødelig i 1-2 % af tilfældene. 1 Middelværdi 5-7 pr. 10.000 kvindeår baseret på en relativ risiko for hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, der indeholder lenonorgestrel, versus ingen anvendelse på 2,3-3,6 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 3 af 17
Antal VTE-hændelser pr. 10.000 kvinder i løbet af ét år Antal VTE-hændelser Ingen brug af kombineret hormonelt præventionsmiddel (2 hændelser) Kombineret hormonelt præventionsmiddel, der indeholder levonorgestrel (5-7 hændelser) Kombineret hormonelt præventionsmiddel, der indeholder norgestimate (5-7 hændelser) Trombose i andre blodkar er set ekstremt sjældent hos brugere af et kombineret hormonelt præventionsmiddel, f.eks. i hepatiske, mesenteriske, renale eller retinale vener og arterier. Risikofaktorer for VTE Risikoen for venøse tromboemboliske komplikationer hos kvinder, der bruger hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen kan stige væsentligt, hvis kvinden har yderligere risikofaktorer, især hvis der er flere risikofaktorer (se tabel). Cilest er kontraindiceret, hvis en kvinde har flere risikofaktorer, som giver hende en høj risiko for venetrombose (se pkt. 4.3). Hvis en kvinde har mere end én risikofaktor, er det muligt, at stigningen i risiko er højere end summen af de individuelle faktorer i dette tilfælde skal kvindens samlede risiko for VTE tages i betragtning. Et kombineret hormonelt præventionsmiddel bør ikke ordineres, hvis balancen mellem fordele og risici anses for at være negativ (se pkt. 4.3). Tabel: Risikofaktorer for VTE Risikofaktor Fedme (body mass index på over 30 kg/m²) Langvarig immobilisering, større operation, alle operationer i ben eller bækken, neurokirurgi eller større traume Bemærk: Midlertidig immobilise- Kommentar Risikoen stiger væsentligt med øget BMI. Især vigtigt at tage hensyn til, hvis der også er andre risikofaktorer. I disse situationer tilrådes det at seponere plaster/pille/ring (i tilfælde med elektiv kirurgi mindst fire uger før) og ikke genoptage anvendelsen før to uger efter fuldstændig remobilisering. Der bør anvendes en anden præventionsmetode for at undgå uønsket graviditet. Antitrombotisk behandling skal overvejes, hvis 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 4 af 17
ring inklusive flyrejse >4 timer kan også udgøre en risikofaktor for VTE, især hos kvinder med andre risikofaktorer Positiv familieanamnese (venøs tromboemboli hos en søskende eller en forælder, især i en relativ ung alder f.eks. før 50 år) Andre helbredstilstande forbundet med VTE Stigende alder Cilest ikke er blevet seponeret på forhånd. Hvis der er formodning om en arvelig disposition, bør kvinden henvises til en specialist med henblik på rådgivning, inden der træffes beslutning om anvendelse af et kombineret hormonelt præventionsmiddel. Cancer, systemisk lupus erythematosus, hæmolytisk-uræmisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom eller ulcerativ colitis) og seglcelleanæmi Især over 35 år Der er ingen konsensus om den mulige rolle af varikøse vener og superficiel trombophlebit på forekomsten eller progressionen af venetrombose. Den øgede risiko for tromboemboli i forbindelse med graviditet og især i puerperiet på 6 uger skal tages i betragtning (se pkt. 4.6 for oplysninger om Graviditet og amning ). Symptomer på VTE (dyb venetrombose og lungeemboli) Kvinden skal informeners om at søge akut lægehjælp, hvis der opstår symptomer, og fortælle sundhedspersonalet, at hun tager et kombineret hormonelt præventionsmiddel. Symptomer på dyb venetrombose (DVT) kan omfatte: - unilateral hævelse af benet og/eller foden eller langs en vene i benet; - smerte eller ømhed i benet, som muligvis kun mærkes, når kvinden står eller går; - øget varme i det pågældende ben; rød eller misfarvet hud på benet. Symptomer på lungeemboli (PE) kan omfatte: - pludseligt opstået uforklaret åndenød eller hurtig vejrtrækning; - pludseligt opstået hoste, som kan være forbundet med hæmoptyse; - stærk smerte i brystet; - svær ørhed eller svimmelhed; - hurtige eller uregelmæssige hjerteslag. Nogle af disse symptomer (f.eks. åndenød, hoste ) er uspecifikke og kan misfortolkes som mere almindelige eller mindre alvorlige hændelser (f.eks. luftvejsinfektioner). Andre tegn på vaskulær okklusion kan omfatte: pludseligt opstået smerte, hævelse og blålig misfarvning af en ekstremitet. Hvis okklusionen forekommer i øjnene, kan symptomerne gå fra smertefri synsforstyrrelser til senere synstab. Synstab kan også forekomme næsten øjeblikkeligt. Risiko for arteriel tromboemboli (ATE) Epidemiologiske studier har forbundet anvendelse af hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen med en øget risiko for arteriel tromboemboli (myokardieinfarkt) eller med ce- 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 5 af 17
rebrovaskulær hændelse (f.eks. transitorisk iskæmisk attak, apopleksi). Arterielle tromboemboliske hændelser kan være dødelige. Risikofaktorer for ATE Risikoen for arterielle tromboemboliske komplikationer eller en cerebrovaskulær hændelse hos kvinder, der bruger hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, stiger hos kvinder med risikofaktorer (se tabel). Cilest er kontraindiceret, hvis en kvinde har én alvorlig eller flere risikofaktorer for ATE, som giver hende en høj risiko for arteriel trombose (se pkt. 4.3). Hvis en kvinde har mere end én risikofaktor, er det muligt, at stigningen i risiko er højere end summen af de individuelle faktorer i dette tilfælde skal hendes samlede risiko tages i betragtning. Et kombineret hormonelt præventionsmiddel bør ikke ordineres, hvis balancen mellem fordele og risici anses for at være negativ (se pkt. 4.3). Tabel: Risikofaktorer for ATE Risikofaktor Stigende alder Rygning Hypertension Fedme (body mass index over 30 kg/m 2 ) Positiv familieanamnese (arteriel tromboemboli hos en søskende eller en forælder, især i en relativt ung alder, f.eks. under 50 år) Migræne Andre helbredstilstande associeret med uønskede vaskulære hændelser Kommentar Især over 35 år Kvinder skal rådes til ikke at ryge, hvis de ønsker at bruge et kombineret hormonelt præventionsmiddel. Kvinder over 35, der fortsætter med at ryge, skal stærkt tilrådes at bruge en anden præventionsmetode. Risikoen stiger væsentligt med stigningen i BMI. Især vigtigt hos kvinder med yderligere risikofaktorer Hvis der er formodning om en arvelig disposition, bør kvinden henvises til en specialist med henblik på rådgivning, inden der træffes beslutning om anvendelse af et kombineret hormonelt præventionsmiddel. En øget anfaldsfrekvens eller sværere migræneanfald (kan være prodromalsymptomer for en cerebrovaskulær hændelse) under anvendelse af hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen kan være en grund til øjeblikkelig seponering Diabetes mellitus, hyperhomocysteinæmi, hjerteklapsygdom og atrieflimren, dyslipoproteinæmi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på ATE Kvinden skal informeres om at søge akut lægehjælp, hvis der opstår symptomer, og fortælle sundhedspersonalet, at hun tager et kombineret hormonelt præventionsmiddel. Symptomer på en hjerneblødning kan omfatte: - pludselig opstået følelsesløshed eller muskelsvaghed i ansigtet, armen eller benet, især på den ene side af kroppen; - pludseligt opstået gangbesvær, svimmelhed, tab af balance eller koordination; - pludseligt opstået forvirring, tale- og forståelsesbesvær; - pludseligt opstået synsbesvær på et eller begge øjne 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 6 af 17
- pludseligt opstået svær eller langvarig hovedpine uden kendt årsag; - bevidsthedstab eller besvimelse med eller uden krampeanfald. Forbigående symptomer indikerer, at hændelsen er et transitorisk iskæmisk attak (TIA). Symptomer på myokardieinfarkt kan omfatte: - smerte, ubehag, tryk, tyngdefornemmelse, knugende fornemmelse eller oppustethed i brystet, armen eller under brystbenet; - ubehag, der stråler ud til ryggen, kæben, halsen, armen, maven; - mæthedsfølelse, fordøjelsesbesvær eller kvælningsfornemmelse; - sveden, kvalme, opkastning eller svimmelhed; - ekstrem svækkelse, angst eller åndenød; - hurtige eller uregelmæssige hjerteslag. Tumorer: Cervikal cancer I visse epidemiologiske forsøg er der rapporteret en øget risiko for cervikal cancer hos langtidsbrugere af oral prævention, men det er stadig ikke klart, i hvor høj grad dette resultat kan være påvirket af virkninger af seksuel adfærd og andre faktorer, så som Human papillomavirus (HPV). Brystcancer En meta-analyse fra 54 epidemiologiske undersøgelser har vist, at kvinder, der anvender hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen har en let forøget risiko (RR=1.24) for at få diagnosticeret brystcancer. Den forhøjede risiko mindskedes gradvist i løbet af 10 år efter ophør med brug af oral prævention. Da brystcancer er sjælden hos kvinder under 40 år, er det forhøjede antal af brystcancer-diagnoser hos aktuelle og tidligere brugere af oral prævention lille i forhold til risikoen for brystcancer i deres samlede levetid. Disse undersøgelser beviser intet vedrørende kausale sammenhænge. Det observerede mønster af en øget risiko kan være forårsaget af en tidligere diagnosticering af brystcancer hos brugere af oral prævention, de biologiske virkninger af oral prævention eller en kombination af begge. Brystcancer diagnosticeret hos aktuelle og tidligere brugere synes at være mindre fremskreden end hos kvinder, der aldrig har brugt p-piller. Levertumorer I sjældne tilfælde er der indberettet godartede og ondartede levertumorer hos brugere af orale præventionsmidler af kombinationstypen. Disse tumorer har i isolerede tilfælde ført til livstruende intra-abdominale blødninger. En levertumor skal tages i betragtning som en differential-diagnose, hvis der forekommer alvorlige smerter i det øvre abdomen, hvis der forekommer hepatomegali eller hvis der er tegn på intra-abdominal blødning hos kvinder, der anvender oral prævention. Andre forhold Kvinder med hypertriglyceridæmi eller som har det i familiens sygehistorie, kan være udsat for øget risiko for pankreatitis ved anvendelse af hormonelle kontraceptiva a kombinationstypen. Ved akut eller kronisk nedsat leverfunktion bør præparatet seponeres, indtil leverfunktionsværdierne normaliseres. Efter hepatitis uanset type bør hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen ikke administreres, før der er gået mindst tre måneder efter nor- 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 7 af 17
malisering af leverfunktionsværdierne. Recidiverende staseikterus, som debuterede under graviditet eller tidligere brug af kønssteroider, kan nødvendiggøre seponering af hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen. Steroide hormoner kan metaboliseres dårligt hos patienter med nyreinsufficiens. Der er en teoretisk mulighed for at sygdomme i galdeblæren, herunder betændelse i galdeblæren og galdesten, kan forårsages af orale præventionsmidler. Kvinder med hyperlipidæmi bør monitoreres nøje, hvis de vælger at anvende hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen. Selv om mindre stigninger i blodtrykket (BT) er rapporteret hos nogle kvinder, der anvender hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, er klinisk væsentlige blodtryksstigninger sjældne. Hvis der opstår en væsentlig vedvarende forhøjelse af blodtrykket ( 160 mm Hg systolisk eller 100 mm Hg diastolisk BT) under behandling med hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen og denne ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt, bør disse præventionsmidler seponeres, og hypertensionen behandles. Generelt skal kvinder, der udvikler hypertension, under behandling med hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, skifte til ikke-hormonal prævention. Hvis andre præventionsmetoder ikke er egnede, kan hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen fortsættes, kombineret med antihypertensiv behandling. Regelmæssig overvågning af BT under behandling med hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen anbefales. Det orale præventionsmiddel kan genoptages, hvis det er aktuelt, når normotensive værdier er opnået med antihypertensiv behandling. Det er rapporteret, at følgende tilstande kan forekomme eller blive forværret ved såvel graviditet som anvendelse af orale præventionsmidler, men evidensen af en forbindelse med anvendelse af orale præventionsmidler er ikke sikker. Gulsot og/eller pruritus i forbindelse med cholestasis; udvikling af galdesten; porfyri; systemisk erytematosus; hæmolytisk uræmisk syndrom; Sydenham s chorea; herpes gestationis; nedsat hørelse som følge af otosklerose. Hos kvinder med arveligt angioødem kan orale præventionsmidler fremkalde eller forværre symptomer på angioødem Orale præventionsmidler kan påvirke den perifere insulinresistens og glukosetoleran cen. Diabetikere bør derfor nøje monitoreres under anvendelse af orale præventions midler. Crohns sygdom og colitis ulcerosa har været tilskrevet anvendelse af orale præventionsmidler af kombinationstypen. Chloasma kan forekomme, specielt hos kvinder med chloasma gravidarum i anamnesen. Kvinder med tendens til chloasma bør undgå eksponering for sollys eller ultraviolet stråling, når de anvender orale præventionsmidler. Lægeundersøgelse/konsultation En komplet anamnese (inklusive familieanamnese) skal indhentes, og graviditet skal udelukkes inden opstart eller genoptagelse af behandling med med Cilest. Blodtrykket skal måles, og en fysisk undersøgelse skal foretages på baggrund af kontraindikationerne (se pkt. 4.3) og advarslerne (se pkt. 4.4). Det er vigtigt at gøre kvinden opmærksom på oplysningerne om venøs og arteriel trombose, herunder risikoen ved Cilest sammenlignet med andre hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen, symptomerne på VTE og ATE, de kendte risikofaktorer, samt hvad der skal gøres, hvis der opstår mistanke om en trombose. Kvinden skal også informeres om at læse indlægssedlen omhyggeligt og at overholde den vejledning, der gives deri. Undersøgelsernes hyppighed og art skal baseres på etablerede retningslinjer i praksis og tilpasses den enkelte kvinde. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 8 af 17
Kvinder skal oplyses om, at orale præventionsmidler ikke beskytter mod hiv-infektioner (aids) og andre seksuelt overførte sygdomme. Patienter i behandling med Cilest bør ikke samtidig anvende produkter / naturmedicin, der indeholder Hypericum perforatum (prikbladet perikum), da der er risiko for, at dette reducerer plasmakoncentrationerne med nedsat klinisk effekt af Cilest til følge. (se 4.5 Interaktioner). Cilest indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactose malabsorption. Reduceret effektivitet Effekten af p-piller kan reduceres i tilfælde af oversprungne tabletter, opkastning eller samtidig indtagelse af andre lægemidler (se afsnit 4.5). Reduceret cykluskontrol Ved alle hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen kan der forekomme uregelmæssige blødninger (pletblødning og gennembrudsblødning), især i de første måneder. Derfor bør evaluering af eventuelle uregelmæssige blødninger tages i betragtning efter en tilvænningsperiode på cirka 3 cykler. Hvis de uregelmæssige blødninger forekommer efter tidligere regelmæssige cykler, bør man tage højde for non-hormonale årsager og egnede diagnostiske foranstaltninger er indiceret for at udelukke maligne forekomster eller graviditet. Sommetider vil der slet ikke forekomme nogen pauseblødning under den tabletfrie periode. Hvis p-pillerne er blevet taget, som det er beskrevet i afsnit 4.2, er det usandsynligt, at kvinden er gravid. Men hvis p-pillerne ikke er blevet taget i overensstemmelse med vejledningen forud for den første udeblevne ophørsblødning, eller hvis to ophørsblødninger er udeblevet, skal graviditet udelukkes, før der fortsættes med p-pillerne. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ændringer i effekten af svangerskabsforebyggelse i forbindelse med co-administrering af anden medicin: Hvis en kvinde, der tager hormonal prævention, bruger lægemidler eller naturlægemidler, der indeholder enzymer, inklusiv CYP3A4, der metaboliserer præventionshormonet, skal hun instrueres i at bruge yderligere prævention eller en anden form for prævention. Lægemidler eller naturlægemidler der inducerer disse enzymer kan nedsætte plasmakoncentrationen af præventionshormonet og nedsætte effekten af den hormonale prævention eller give øget gennembrudsblødning. Nogle af de lægemidler eller naturlægemidler der kan nedsætte effekten af den hormonale prævention inkluderer: visse antiepileptika (f.eks. carbamazepin, eslicarbazepinacetat, felbamat, oxcarbazepin, phenytoin, rufinamid, topiramat) (fos)aprepitant barbiturater bosentan colesevelam (se nedenfor) 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 9 af 17
griseofulvin visse (kombinationer af) HIVproteasehæmmere (f.eks. nelfinavir, ritonavir, ritonavirboostede proteasehæmmere) modafinil visse non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. nevirapin) rifampicin og rifabutin perikon Colesevelam: Det er påvist, at colesevelam i kombination med orale kombinationspræventionsmidler signifikant mindsker AUC (areal under plasmakoncentration/tid-kurven) af ethinylestradiol hvilket tyder på nedsat biotilgængelighed. Når præventionsmidlet blev indtaget 4 timer før colesevelam, sås ingen interaktion. Behandling: Kvinder, der behandles med et af disse lægemidler, bør midlertidigt supplere med anden prævention baseret på barrieremetode eller vælge en anden form for prævention. Hvad angår mikrosomale enzyminducerende lægemidler, skal der altid anvendes barrieremetode under samtidig lægemiddeladministration og i 28 dage efter endt behandling. I tilfælde af langtidsbehandling med mikrosomale enzyminducerende lægemidler bør det overvejes at vælge en anden præventionsmetode. Kvinder, der er i antibiotikabehandling (undtagen rifampicin og griseofulvin, der også virker som mikrosomale enzyminducerende lægemidler) bør anvende barrieremetode indtil 7 dage efter endt behandling. Hvis en kvinde anvender barrieremetoden i længere tid, end p-pillerne i pakningen rækker til, skal kvinden tage hul på den næste pakning med p-piller uden den sædvanlige tabletfrie periode. Øgning i plasmahormonniveau i forbindelse med co-administrerede lægemidler: Nogle lægemidler samt grapefrugtjuice kan øge plasmaniveauet af ethinylestradiol, hvis det bliver taget samtidig. Eksempler inkluderer: acetaminophen ascorbinsyre CYP3A4 hæmmere (inklusiv itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol og grapefrugtjuice) etoricoxib visse HIVproteasehæmmere (f.eks. atazanavir, indinavir) HMG-CoA reduktasehæmmere (inklusiv atorvastatin og rosuvastatin) visse non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. etravirin) Ændring i plasmaniveau af co-administrerede lægemidler: Kombination af hormonal prævention kan også påvirke farmakokinetikken af andre lægemidler, hvis disse tages samtidigt. Eksempler på lægemidler hvis plasmaniveau kan øges (pga. CYP hæmning) inkluderer: cyclosporin omeprazol prednisolon selegilin theophyllin tizanidin- (se nedenfor) 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 10 af 17
voriconazol Eksempler på lægemidler hvis plasmaniveau kan nedsættes (pga. induktion af glucuronidation) inkluderer: acetaminofen clofibrinsyre lamotrigin (se nedenfor) morfin salicylsyre temazepam Lamotrigin Kombineret hormonal prævention har vist sig at nedsætte plasmakoncentrationen af lamotrigin signifikant, hvis det co-administreres, formentlig pga. induktion af lamotrigin- glucuronidation. Dette kan reducere anfaldskontrol, hvorfor dosisjustering af lamotrigin kan være nødvendig. Lægen rådes til at konsultere ordineringsinformationen for alle samtidigt indgivne lægemidler for at få yderligere information om interaktioner med hormonal prævention eller potentialet for enzym ændring og et muligt behov for dosisjusteringer. Tizanidin Perorale antikonceptiva kan forstærke blodtryksnedsættende effekt af tizanidin pga. hæmning af tizanidins omsætning i CYP1A2. Der bør udvises forsigtighed ved udskrivning til p-pille brugere. Pga. tizanidins snævre terapeutiske interval. Levothyroxin Østrogen-terapi kan medføre reduktion af frit thyroxin samt øgning af TSH hos hypothyroide kvinder i behandling med levothyroxin. Kombinationen kan anvendes med dosisjustering. Laboratorieprøver Brugen af kontraceptive steroider kan have indvirkning på resultaterne af visse laboratorieprøver, inklusiv biokemiske parametre for lever-, thyreoidea-, binyre- og nyrefunktionen; plasmaniveauerne for (transport)-proteiner, f.eks. kortikosteroid-bindende globulin og lipid/lipoprotein fraktioner; parametrene for kulhydratmetabolismen og parametrene for koagulationen og fibrinolysen. Ændringer forbliver sædvanligvis indenfor det normale laboratorieområde. Serumkoncentrationen af folat kan blive nedsat ved brug af orale kontraceptiva. Det kan have klinisk betydning, hvis en kvinde bliver gravid kort tid efter, at hun holder op med at tage orale kontraceptiva. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Cilest er kontraindiceret under graviditet. Epidemiologiske forsøg viser ingen risiko for fødselsdefekter hos børn af kvinder, som anvendte oral antikonception før graviditeten. Hovedparten af de nyere forsøg viste heller ingen teratogen virkning, især hvad angår anomali i hjerte og ekstremitetsdefekter, hvis midlet blev taget ved et uheld under den tidligste del af graviditeten. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 11 af 17
Den øgede risiko for VTE i post partum-perioden skal tages i betragtning, når behandling med Cilest genoptages (se pkt. 4.2 og 4.4). Amning: Bør ikke anvendes. Svangerskabsforebyggende steroider og/eller deres metabolitter kan blive udskilt i modermælken. Desuden kan kombinationspræparater indtaget efter fødslen forstyrre amningen ved at give nedsat mængde og kvalitet i modermælken. Brugen af p-piller bør derfor generelt ikke anbefales, før den ammende moder har afvænnet barnet fuldstændigt. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Cilest påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Beskrivelse af udvalgte bivirkninger En øget risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hændelser, herunder myokardieinfarkt, apopleksi, transitorisk iskæmisk attak, venetrombose og lungeemboli, er set hos kvinder, der bruger hormonelle kontraceptiva af kombinationstypen. Dette omtales mere detaljeret i pkt. 4.4. Cilests sikkerhed blev vurderet hos 1.891 raske, fertile kvinder, som deltog i 5 kliniske forsøg (2 randomiserede, aktivt-kontrollerede forsøg og 3 åbne, ukontrollerede forsøg), og som fik mindst 1 dosis Cilest som kontraception. I tre forsøg blev forsøgspersonerne fulgt i op til 24 cykler og i de andre to forsøg i op til 12 cykler. I disse forsøg blev følgende bivirkninger identificeret efter åben udspørgen eller bestemmelse af blødningsmønster eller cykluskarakteristika, og hyppigheden kunne kun bestemmes i henhold til behandlingsserie (pr. cyklus) og ikke generelt: kvalme, mave-tarmsymptomer (indberettet som kvalme eller opkastning), opkastning, dysmenorrhoea, metrorrhagi, abnorm bortfaldsblødning, amenorrhoea og diarre (diarre blev erkendt som bivirkning i en gennemgang af bivirkninger efter markedsføringen). I et andet ukontrolleret forsøg (n=8,331) blev bivirkningerne kun indberettet på en cyklus til cyklus basis, og de blev kun inkluderet i beregningen af bivirkningshyppigheden pr. cyklus. De poolede hyppigheder for cyklus 1, 3, 6, 12 og 24 for de bivirkninger, som blev beregnet på en cyklus til cyklus basis, blev beregnet, og den højeste cyklushyppighed (cyklus 1 for alle bivirkninger bortset fra opkastning og diarre) blev præsenteret og brugt til at henføre bivirkningerne til en hyppighedskategori. På grundlag af poolede sikkerhedsdata fra disse kliniske forsøg var de mest almindeligt indberettede bivirkninger (dvs. en hyppighed 5 %) hovedpine (27,9 %), infektion af vagina (7,5 %), genitialt udflåd (6,0 %) og brystsmerter (5,7 %). Alle bivirkninger (bortset fra amenorrhoea), som blev indberettet på en cyklus til cyklus basis forekom meget almindeligt ( 10 %) i cyklus 1 (dysmenorrhoea: 40,4 %, kvalme: 29,1 %, metrorrhagi: 26,3 %, mave-tarmsymptomer (indberettet som kvalme eller opkastning): 24,6 %, abnorm bortfaldsblødning: 16,9 % og opkastning: 7,0 %). Med undtagelse af opkastning og dysmenorrhoea var hyppigheden af disse bivirkninger højest i cyklus 1, og den aftog med tiden i de senere behandlingsserier (baseret på hyppighedsdata fra cyklus 1, 3, 6, 12 og 24). Hyppigheden af opkastning steg i nogle senere cykler, hvorimod hyppigheden af dysmenorrhoea forblev relativ stabil med en svag aftagen med tiden. De mest almindeligt indberettede bivirkninger (hyppighed 5 %), som blev erkendt efter markedsføringen af nor- 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 12 af 17
Systemorganklasse gestimat- og ethinylestradioltabletter (hyppighed fra poolede data fra kliniske forsøg) var diarre (11,8 %) og rygsmerter (5,4 % 1 ). Hyppigheden af diarre i de kliniske forsøg blev indberettet på en cyklus til cyklus basis, og derfor blev tildelingen af hyppighedskategori baseret på den højeste cyklushyppighed (cyklus 12). Tabel A viser alle bivirkninger, som er indberettet efter brug af Cilest i de kliniske forsøg eller efter markedsføringen af norgestimat- og ethinylestradioltabletter, herunder de bivirkninger, som er nævnt ovenfor. De anførte hyppighedskategorier er defineret som følger: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ukendt (kan ikke beregnes ud fra de foreliggende data). 1 Denne beregnede hyppighedsværdi kan være lidt højere end den aktuelle hyppighed, fordi mere end en hændelse fra det samme forsøg blev kodet til den samme foretrukne term i MedDRA-systemet, dvs. til rygsmerter. Det er muligt, at den samme forsøgsperson har indberettet mere end en hændelse, som er blevet kodet til samme term, og som derfor er blevet talt med mere end én gang for den foretrukne term rygsmerter. Tabel A: Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper) Meget almindelig ( 1/10) Bivirkninger Almindelig ( 1/100 til <1/10) urinvejsinfektion, vaginal infektion Bivirkninger Hyppighedskategori Ikke almindelig ( 1/1,000 til <1/100) Cervixdysplasi Sjælden ( 1/10,000 til <1/1,000) Cyster i brystet Ukendt 1 Brystcancer 1, leveradenom 1, benigne neoplasmer i brystet 1, fokal nodulær hyperplasi 1, fibroadenom i brystet 1 Immunsystemet Hypersensitivitet Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Hovedpine Væskeretention Depression, nervøsitet, humørændringer, insomni Migræne, svimmelhed Vægtsvingninger, nedsat appetit, øget appetit Angst, libidoforstyrrelser Synkope, paræstesier Appetitforstyrrelser Dyslipidæmi Kramper Øjne Nedsat syn, tørre øjne Intolerans overfor kontaktlinser Øre og labyrint Vertigo Hjerte Palpitationer Takykardi 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 13 af 17
Systemorganklasse Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrations stedet Meget almindelig ( 1/10) Mave-tarmkanalen Gastrointestinale symptomer 2,3 opkastning 4 diarre 4, kvalme 3 Dysmenorrhoea 3, Metrorrhagi 3, abnorm bortfaldsblødning 3 Almindelig ( 1/100 til <1/10) Gastrointestinale smerter, mavesmerter, oppustethed, obstipation, flatulens Acne, udslæt Muskelkramper, smerter i ekstremiteterne, rygsmerter Amenorrhoea 3, genitalt udflåd, brystsmerter Brystsmerter, ødemer, asteniske tilstande 5 Bivirkninger Hyppighedskategori Ikke almindelig ( 1/1,000 til <1/100) Trombose 1, hypertension, hedeture Dyspnø Alopeci, hirsutisme, urticaria, pruritus, erytem, misfarvning af huden Myalgier Sjælden ( 1/10,000 til <1/1,000) Venøs tromboemboli 1, arteriel tromboemboli 1 herunder cerebrovaskulære tilfælde 1, retinal vaskulær trombose 1, myokardieinfarkt 1, lungeemboli 1 og dyb venetrombose 1 Pancreatitis Hepatitis 1 Hyperhidrose, fotosensitivitetsreaktioner Brystudflåd, forstørrelse af brystet, ovariecyster, vulvovagi- Vaginalt udflåd nal tørhed Ukendt 1 Angioødem, erythema nodosum, nattesved Hæmmet laktation Undersøgelser Vægtøgning Vægttab 1 Se pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen og tilsvarende underapunkter. 2 Indberettet som kvalme og opkastning. 3 Bivirkningshyppighed indberettet pr. cyklus. Hyppighedskategorien er baseret på den højeste poolede hyppighed i behandlingsserie 1. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 14 af 17
4 Bivirkningshyppighed indberettet pr. cyklus. Hyppighedskategorien er baseret på den højeste poolede hyppighed i behandlingsserie 12. 5 High Level Term; Hyppighedskategorien er baseret på hyppigheden af den mest almindeligt foretrukne term indenfor High Level Term for asteniske tilstande, nemlig træthed, på grundlag af poolede data fra de kliniske forsøg. Indberetning af mistænkte bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger til: Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Websted: www.meldenbivirkning.dk E-mail: sst@sst.dk 4.9 Overdosering Der er ikke indberettet nogen alvorlige, skadelige effekter i tilfælde af overdosering. Symptomer: Der kan forekomme kvalme, opkastning hos unge piger let vaginal blødning. Behandling: Der findes ingen antidot. Symptomatisk behandling. 4.10 Udlevering B. 5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation G 03 AA 11 Progestogener og estrogener, faste kombinationer 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Selvom den farmakologiske virkning af østrogener og progestogener stort set er kendt ved perorale kontraceptiva af kombinationstypen, så diskuteres den nøjagtige virkningsmekanisme, bortset fra ovulationshæmning, stadig. Ovulationshæmningen opnås ved en blokering af receptorer i hypothalamus, hvilket forhindrer frigivelse af det gonadotropinfrigivende hormon (GnRH). Dette hormon stimulerer normalt frigivelsen af det follikelstimulerende hormon og luteiniseringshormonet, som udviklingen af ovariefolliklen og den efterfølgende ovulation afhænger af. Skal der ske en implantation af et befrugtet æg, skal endometriet være i den receptive decidualfase. Både eksogene østrogener og progestogener forstyrrer den endometriske balance og vanskeliggør implantation og har forstyrrende virkning på tubaluterin- og cervikalmotilitet, skønt den kontraceptive vigtighed af sidstnævnte er usikker. Sandsynligvis er den vigtigste medvirkende effekt for progestogener alene at sikre, at viskositeten af den cervikale mucus forøges i hele cyklussen og derved skaber en barriere for spermatozoerne. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 15 af 17
Undersøgelser af receptorbinding såvel som undersøgelser hos dyr og mennesker har vist, at norgestimat og 17-deacetylnorgestimat, en betydningsfuld serummetabolit, kombinerer progestationsvirkning med minimal intrinsic androgenicitet, hvilket illustrerer CILESTs selektive virkemåde. Norgestimat i kombination med ethinylestradiol modvirker ikke de østrogeninducerede stigninger i kønshormonbindende globulin, SHBG, hvilket resulterer i lavere serumtestosteron. 5.2 Farmakokinetiske oplysninger Absorption Norgestimat og ethinylestradiol absorberes hurtigt efter peroral indgift. Norgestimat metaboliseres hurtigt ved first-pass (intestinale og/eller hepatiske) mekanismer, til 17- deacetylnorgestimat og norgestrel, som er farmakologisk aktive progestogener og repræsenterer de vigtigste progestogenmetabolitter af norgestimat. Ethinylestradiol metaboliseres til forskellige hydroxylerede metabolitter og deres glucuronid- og sulfatkonjugater. Efter enkelt eller multipel (tre cyklusser) indgift af CILEST er der 17-deacetylnorgestimat, norgestrel og ethinylestradiol i målbare koncentrationer i kredsløbet, hvorimod koncentrationen af norgestimat ligger under kvantifikationsgrænsen i bestemmelsen (0,1 ng/ml). Fordeling 17-deacetylnorgestimat og norgestrel er stærkt serumproteinbundet (>97%). 17- deacetylnorgestimat er bundet til albumin, ikke til SHBG, mens norgestrel primært er bundet til SHBG, og i langt mindre grad til albumin. Ethinylestradiol er i allerhøjeste grad serumalbuminbundet. Både 17-deacetylnorgestimat og norgestrel samt ethinylestradiol metaboliseres efterfølgende, og deres metabolitter udskilles gennem nyrerne og med fæces. Elimination Eliminationshalveringstiden ved steady-state var 10-15 timer for ethinylestradiol, 24,9 timer for 17-deacetylnorgestimat og 45 timer for norgestrel. Efter indgift af C-norgestimat blev 47% af den indgivne radioaktivitet udskilt i urinen og 37% i fæces. Undersøgelser har påvist, at 17-deacetylnorgestimats manglende binding til SHBG er enestående, når man sammenligner med andre progestogener i perorale kontraceptiva og spiller en nøglerolle ved forbedringen af den biologiske virkning. I modsætning hertil er norgestrel, som er dannet af norgestimat, hovedsagligt SHBG-bundet, hvilket begrænser dets biologiske virkning. Disse resultater indikerer sammen med 17-deacetylnorgestimats selektivititet til fordel for progesteronreceptoren at denne metabolit kan forklare norgestimats specielle, kliniske profil. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Norgestimats + ethinylestradiol (EE) toksikologiske effekt er undersøgt peroralt i forsøg med enkeltdosis og multipel dosis hos forskellige laboratoriedyr i perioder fra 2 uger 10 år. Herudover har både norgestimat og EE været omfattende testet individuelt. Kombinationen har været tilgængelig for mennesker i mere end et årti og anses for at være sikker. 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 16 af 17
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Lactose; magnesiumstearat; majsstivelse; indigotin I (E132). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 12 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen. Opbevares i originalemballage. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Blister (kalenderpakning). 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133 3460 Birkerød 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 12705 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 17. april 1989 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 20. august 2015 150820 SPC Cilest,+tabletter (art31) Side 17 af 17