Xalkori crizotinib Undervisningsmateriale Xalkori er indiceret til behandling af voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK-positiv) fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).* 1 *Crizotinib er blevet godkendt under betingede omstændigheder af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Et konfirmatorisk randomiseret fase III-studie er påbegyndt, og når resultaterne foreligger, vil disse blive indsendt til EMA. Der er udarbejdet en patientinformation og et patientkort, som patienten kan udfylde og bære på sig under behandlingen. Reference 1: Xalkori Produktresumé Dato for udfærdigelsen: august 2013. Version 2.0 Se bagerst for forkortet produktinformation.
En præcis og valideret ALK test er vigtig for selektionen af patienter til Xalkori-behandling dsfhgsdfhsdfh Xalkori standarddosering er 250 mg peroralt 2 gange dagligt 250 mg 2 gange dagligt Morgen * Aften * Standarddosis: 500 mg dagligt 1 * Kapslerne er ikke vist i naturlig størrelse. Reference: 1: Xalkori Produktresumé. 2
De hyppigste bivirkninger med Xalkori var milde til moderate. Bivirkninger set i Xalkori registeringsstudier 1 Bivirkning a, n (%) Hyppighed b (N=386) Blod og lymfesystem Neutropeni Leukopeni Lymfopeni Anæmi Metabolisme og ernæring Nedsat appetit Hypofosfatæmi Nervesystemet Neuropati c Svimmelhed Smagsforstyrrelser Alle grader Grad 3/4 39 (10) 17 (4) 9 (2) 6 (2) 73 (19) 10 (3) 44 (11) 59 (15) 51 (13) 26 (7) 2 (<1) 8 (2) 1 (<1) 0 (0) 6 (2) 2 (<1) 0 (0) 0 (0) Øjne Synsforstyrrelser c 225 (58) 1 (<1) Hjerte Bradykardi c 14 (4) 0 (0) Luftveje, thorax og mediastinum Pneumonitis 4 (1) 4(1) d Mave-tarm-kanalen Opkastning Kvalme Diarré Obstipation Forstyrrelser relateret til øsofagus c Dyspepsi 157 (41) 208 (54) 160 (42) 111 (29) 24 (6) 19 (5) 3 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hud og subkutane væv Udslæt 35 (9) 0 (0) Skema forsættes på næste side 3
De hyppigste bivirkninger med Xalkori var milde til moderate. Bivirkning a, n (%) Hyppighed b (N=386) Alle grader Grad 3/4 Nyrer og urinveje Nyrecyste e Ikke almindelig 2 (<1) 1 (<1) Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Udtalt træthed c Ødemer c Undersøgelser Øget alanin-aminotransferase Forlænget QT-interval Øget aspartat-aminotransferase Øget alkalisk fosfatase 86 (22) 104 (27) 53 (14) 4 (1) 38 (10) 9 (2) 6 (2) 0 (0) 20 (5) 2 (<1) 7 (2) 0 (0) a PROFILE 1001 anvendte NCI CTCAE version 3.0. PROFILE 1005 anvendte NCI CTCAE version 4.0. b Baseret på den største hyppighed mellem studierne. c Indeholder tilfælde indberettet indenfor klassetermerne: ødemer (ødem, perifert ødem), forstyrrelser relateret til øsofagus. (gastroøsofageal refluks, odynofagi, øsofageale smerter, ulcus i øsofagus, øsofagitis, refluksøsofagit, dysfagi, epigastrisk ubehag), neuropati (neuralgi, perifer neuropati, paræstesi, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, sensoriske forstyrrelser), synsforstyrrelser (diplopi, fotopsi, sløret syn, nedsat syn, pletter i synsfeltet), bradykardi (bradykardi, sinus bradykardi) og træthed (asteni, udtalt træthed). d Omfatter en grad 5 hændelse. e Omfatter kompleks nyrecyste. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); National Cancer Institute (NCI) 4
De hyppigste bivirkninger med Xalkori var milde til moderate. Synsrelaterede bivirkninger var oftest af grad 1 1 Der bør foretages oftalmologisk undersøgelse ved vedvarende synsforstyrrelser eller hvis disse progredierer 1. Der er hos mindre end 1% af patienterne i kliniske studier set letal lægemiddelinduceret levertoksicitet under behandling med Xalkori 1. Xalkori er sat i forbindelse med alvorlig, livstruende eller letal behandlingsrelateret pneumonitis i 1% af patienterne i PROFILE 1001 og PROFILE 1005. Alle tilfælde opstod indenfor de første 2 måneder efter behandlingens start 1. Yderligere information kan findes i produktresuméet for Xalkori. Reference: 1: Xalkori Produktresumé. 5
Håndtering af bivirkninger for Xalkori Levertoksicitet Der er set letal lægemiddelinduceret levertoksicitet under behandling med Xalkori. Disse tilfælde er set hos mindre end 1% af patienterne i kliniske studier af Xalkori. Samtidig stigning i ALAT til mere and 3 x øvre normalgrænse (ULN) og et total bilirubin > 2 x ULN uden stigning i basisk fosfatase er set hos mindre end 1% af patienterne i kliniske studier. Grad 3 eller 4 ALAT-stigninger sås hos 6% af patienterne i PROFILE 1001 og hos 8% af patienterne i PROFILE 1005. Grad 3 og 4 stigninger var generelt asymptomatiske og reversible efter dosisafbrydelse. Patienterne genoptog sædvanligvis behandlingen ved lavere dosis uden fornyet transaminasestigning. Transaminasestigningerne opstod generelt indenfor de første 2 måneders behandling. Xalkori bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion. Leverfunktionen, herunder måling af ALAT, ASAT- og bilirubin, skal undersøges 2 gange om måneden under de første 2 måneders behandling, og derefter 1 gang om måneden samt hvis det er klinisk nødvendigt med hyppigere målinger ved grad 2-, 3- og 4-stigninger 1. Dosisjustering ved transaminasestigning 1 Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-stigning med grad 1 total bilirubin Grad 2, 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-stigning med samtidig grad 2, 3 eller 4 -stigning i total bilirubin (uden kolestase eller hæmolyse) Hold pause indtil forbedring til grad 1 eller til niveau ved behandlingsstart, herefter genoptages dosering med 200 mg 2 gange dagligt* Permanent seponering * I tilfælde af fornyet stigning, holdes pause indtil forbedring til sværhedsgrad 1, herefter genoptages dosering med 250 mg 1 gang daglig. Ved tilbagevendende stigning til grad 3 eller 4 seponeres behandlingen med Xalkori permanent. Forkortelser: Alanin-aminotransferase (ALAT); aspartat-aminotransferase (ASAT) Reference: 1: Xalkori Produktresumé. 6
Håndtering af bivirkninger for Xalkori Pneumonitis Xalkori er i kliniske studier sat i forbindelse med alvorlig, livstruende eller letal behandlingsrelateret pneumonitis hos 1% patienterne 1. Alle tilfælde opstod indenfor de første 2 måneder efter behandlingens start. Patienter med symptomer i lungerne, der kan tyde på pneumonitis, skal observeres 1 Dosisjustering ved pneumonitis Enhver grad* Permanent seponering hos patienter, som diagnosticeres med behandlingsrelateret pneumonitis* *Behandlingsrelateret: som ikke kan tilskrives progression af NSCLC, andre lungesygdomme, infektion eller virkninger af strålebehandlingstrålepåvirkning. Afbryd behandlingen ved mistanke om pneumonitis indtil andre årsager til pneumonitis er udelukket. Seponer permanent ved behandlingsrelateret pneumonitis. Reference: 1: Xalkori Produktresumé QT-forlængelse QTc-forlængelse er blevet observeret, hvilket kan medføre øget risiko for ventrikulære takyarytmier (fx torsades de pointes) eller pludselig død. Risikoen for QTc-forlængelse kan være øget hos patienter, som samtidig tager antiarytmika, og hos patienter med relevant præeksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser (fx i forbindelse med diarre og opkastning). 7
Håndtering af bivirkninger for Xalkori Dosisjustering ved QTc-forlængelse 1 Grad 3 Hold pause indtil forbedring til grad 1, herefter genoptages dosering med 200 mg 2 gange dagligt. I tilfælde af fornyet QTc-forlængelse, holdes pause indtil forbedring til grad 1, herefter genoptages dosering med 250 mg 1 gang dagligt. Ved tilbagevendende QTc-forlængelse af grad 3 eller 4 seponeres behandlingen permanent. Grade 4 Permanent seponering. Xalkori skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere QTc-forlængelse eller disposition for QTc-forlængelse i anamnesen og til patienter, der behandles med medicin, der forlænger QTcintervallet 1. Det anbefales, at disse patienter periodisk får monitoreret elektrolytter og får taget ekg 1. Q-T korrigeret (QTc). Reference: 1. Xalkori Produktresumé. Synsforstyrrelser Der er set synsforstyrrelser inklusive diplopi, fotopsi, sløret syn, nedsat syn og pletter i synsfeltet. Synsforstyrrelser er observeret hos ca. 60% af de inkluderede patienter i et klinisk forsøg. De observerede synsforstyrrelser var næsten udelukkende grad 1 eller 2 i sværhedsgrad og førte ikke til permanent seponering. Synsforstyrrelserne var forbigående (varighed på op til 60 sekunder) hos de fleste patienter. Der bør foretages oftalmologisk undersøgelse ved vedvarende synsforstyrrelser, eller hvis disse progredierer 1. Der bør udvises forsigtighed ved bilkørsel eller betjening af maskiner, hvis patienten oplever synsforstyrrelser 1. Patienter skal informeres om risikoen for synsforstyrrelser samt informeres om, hvilke tegn og symptomer de skal være opmærksomme på, og hvorledes de skal reagere på disse. 8
Håndtering af bivirkninger for Xalkori Afvigelser i hæmatologiske laboratorieværdier Grad 3 eller 4 afvigelser i de hæmatologiske værdier er set hos patienter, som fik Xalkori i registreringsstudier 1. Fuldstændig blodtælling inklusive differentialtælling af hvide blodlegemer bør foretages, når det er klinisk påkrævet, med hyppigere testning i tilfælde af grad 3 eller 4 afvigelser, eller i tilfælde af feber eller infektion 1. Dosisjustering ved hæmatologisk toksicitet 1 Grad 3 Grade 4 Hold pause indtil forbedring til grad 2, herefter genoptages samme dosering Hold pause indtil forbedring til grad 2, herefter genoptages dosering med 200 mg 2 gange dagligt I tilfælde af fornyet peni, holdes pause indtil forbedring til grad 2, herefter genoptages dosering med 250 mg 1 gang daglig. I tilfælde af tilbagevendende fornyet peni af grad 4 seponeres behandlingen permanent. Bortset fra lymfopeni Fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) Dosisjustering Det kan være nødvendigt med pause i behandlingen eller reduktion af dosis på baggrund af den individuelle sikkerhedsprofil og tolerance. Yderligere information vedrørende dosisændring ved hæmatologisk toksicitet og non-hæmatologisk toksicitet findes i produktresuméet 1. Reference: 1: Xalkori Produktresumé. 9
Administration af Xalkori sammen med anden medicin Lægemidler, som kan øge plasmakoncentrationen af Xalkori Administration af Xalkori sammen med stærke CYP3A-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af Xalkori 1 Samtidig behandling med kraftige CYP3A-hæmmere, herunder visse protease-hæmmere (fx atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), visse azolfungicider (fx itraconazol, ketoconazol og voriconazol) og visse makrolider (fx clarithromycin, telithromycin og troleandomycin), bør undgås 1. Grapefrugt og grapefrugtjuice bør også undgås 1. Lægemidler, som kan nedsætte plasmakoncentrationen af Xalkori Administration af Xalkori sammen med stærke CYP3A-induktorer kan nedsætte plasmakoncentrationen af Xalkori 1. Samtidig behandling med stærke CYP3A-induktorer, inklusive (men ikke begrænset til) carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin og naturlægemidler som indeholder perikon, bør undgås 1. Cytochrome P4503A (CYP3A) Reference: 1. Xalkori Produktresumé. 10
Administration af Xalkori sammen med anden medicin Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan påvirkes af Xalkori Xalkori er en moderat hæmmer af CYP3A 1. Samtidig administration af Xalkori med CYP3A-substrater med et smalt terapeutisk indeks, inklusive (men ikke begrænset til) alfentanil, cisaprid, cyclosporin, ergotamin-derivater, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus og tacrolimus bør undgås. Hvis kombinationen er nødvendig, bør dette ske under tæt klinisk monitorering. Xalkori er en hæmmer af CYP2B6 *1 Xalkori kan potentielt øge plasmakoncentrationen af lægemidler som metaboliseres via CYP2B6 (fx bupropion, efavirenz). Xalkori kan inducere pregnan-x-receptor (PXR)-regulerede enzymer og konstitutiv androstanreceptor (CAR) enzymer. *1 Der bør udvises forsigtighed, når Xalkori administreres samtidig med lægemidler, som overvejende metaboliseres af disse enzymer. Bemærk at effekten af samtidig administreret oral kontraception kan være påvirket. Xalkori kan hæmme P-glykoprotein (P-gp) ved terapeutiske koncentrationer *1 Der bør udvises forsigtighed, når Xalkori administreres samtidig med lægemidler, som er substrat for P-gp (fx digoxin, dabigatran, colchicin, pravastatin), da dette kan medføre øget virkning og øgede bivirkninger af disse lægemidler. *In vitro data. Cytochrom P4503A (CYP3A); glycoprotein-permeabilitet (P-gp). Reference: 1. Xalkori Produktresumé. 11
INFORMATION OM DOSISJUSTERING anbefalet dosering 250 mg 2 gange dagligt Morgen * Aften * Standarddosis: 500 mg dagligt 1 Morgen Aften * 200 mg 2 gange dagligt Ved behov for dosisnedsættelse: 400 mg dagligt 1 * Det kan være nødvendigt at reducere dosis på baggrund af den individuelle sikkerhedsprofil og tolerance 250 mg 1 gang dagligt Ved behov for yderligere dosisnedsættelse: 250 mg dagligt 1 * *Kapslerne er ikke vist i naturlig størrelse. Reference: 1: Xalkori Produktresumé. 12
Noter 13
Xalkori forkortet produktresumé Forkortet produktinformation for Xalkori (crizotinib) Hårde kapsler 200 mg og 250 mg. Indikationer: Voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK-positiv) fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Dosering*: Behandling bør initieres og overvåges af læge med erfaring i administration af cancerlægemidler. ALK-analyse: En præcis og valideret ALK-test er vigtig for selektionen af patienter. Vurdering af ALKpositiv NSCLC bør udføres af laboratorier med tilstrækkelig kompetence inden for den anvendte analyse. Dosering: 250 mg 2 gange dagligt indtaget kontinuerligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Forlængelse af behandlingen efter objektiv sygdomsprogression kan overvejes individuelt, når der ikke er andre egnede behandlinger. Glemmes en dosis, skal den tages så snart patienten kommer i tanke om det, med mindre der er under 6 timer til næste dosis. I dette tilfælde springes den glemte dosis over. Der må ikke indtages 2 doser på en gang. Dosisjustering: Det kan være nødvendigt med pause eller reduktion af dosis på baggrund af individuel sikkerhed og tolerance. Dosis kan nedsættes til 200 mg 2 gange dagligt. Ved behov for yderligere dosisnedsættelse, kan dosis justeres til 250 mg 1 gang dagligt. Ved hæmatologisk og nonhæmatologisk toksicitet henvises til det fulde produktresume. Nedsat leverfunktion: Forsigtighed ved let til moderat nedsat leverfunktion. Må ikke anvendes ved svært nedsat leverfunktion. Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering ikke nødvendigt ved let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCl) 60-90 ml/min) og moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-60 ml/min). Ingen tilgængelige data ved svært nedsat nyrefunktion eller nyresvigt. Ældre og pædiatrisk population: Ingen tilgængelige data. Administration: Kapslerne må ikke knuses, opløses eller åbnes. Synkes hele med vand. Med eller uden mad. Grapefrugt/ grapefrugtjuice bør undgås, da det kan øge plasmakoncentrationen af crizotinib. Perikon bør undgås, da det kan nedsætte plasmakoncentrationen af crizotinib. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller hjælpestofferne. Svært nedsat leverfunktion. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Levertoksicitet: Letale tilfælde er set hos mindre end 1%. Samtidig stigning i ALAT til > 3 x øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin > 2 x ULN uden stigning i alkalisk fosfatase er set hos < 1%. Der er set grad 3 og 4 ALAT-stigninger på 6%-8% i studier. Grad 3 og 4 er generelt asymptomatiske og reversible. Normalt kan behandlingen genoptages ved lavere dosis uden tilbagefald. Transaminasestigninger opstår normalt indenfor de første 2 måneder. Leverfunktionen, herunder ALAT/ASAT og bilirubin, skal undersøges hver måned og hvis klinisk nødvendigt, hyppigere ved grad 2, 3 eller 4 stigninger. Pneumonitis: Xalkori er i kliniske studier sat i forbindelse med alvorlig, livstruende/letal behandlingsrelateret pneumonitis med en samlet hyppighed på 4 ud af 386 (1%) patienter i studier. Alle tilfælde opstod indenfor de første 2 måneder. Patienterne skal observeres for symptomer på pneumonitis. Afbryd behandlingen, ved mistanke om pneumonitis og udeluk andre årsager til pneumonitis. Seponer permanent ved diagnosticeret behandlingsrelateret pneumonitis. Forlængelse af QT-intervallet: Der ses QTc-forlængelse, hvilket kan medføre øget risiko for ventrikulær takyarytmier eller pludselig død. Risikoen for QTc-forlængelse kan være øget hos patienter, som samtidig tager antiarytmika og ved præeksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser (fx ved diarre og opkastning). Forsigtighed ved tidligere QTc-forlængelse eller disposition for QTc-forlængelse og hos patienter, der behandles med medicin, der forlænger QTc-intervallet. Det anbefales, at disse patienter periodisk monitoreres for elektrolytter og får taget ekg. Påvirkning af synet: Synsforstyrrelser er set i studier. Der bør foretages oftalmologisk undersøgelse ved vedvarende synsforstyrrelser eller hvis disse progredierer. Non-adenocarcinom histologi: Kun få tilgængelige data. Den kliniske fordel kan være lavere hos denne subgruppe. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner*: Forsigtighed udvises ved bilkørsel eller betjening af maskiner, ved synsforstyrrelser, svimmelhed eller træthed under behandling. Interaktioner*: Kan øge plasmakoncentrationen af crizotinib: Samtidig administrering af kraftige CYP3A-hæmmmere bør undgås. Virkningen på crizotinibs steady state plasmakoncentration er ikke klarlagt. Kan nedsætte plasmakoncentrationen af crizotinib: Samtidig behandling med stærke CYP3A-induktorer bør undgås. Virkningen på crizotinibs steady state plasmakoncentration er ikke klarlagt. Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan påvirkes af crizotinib: Samtidig administration af crizotinib med CYP3Asubstrater med smalt terapeutisk indeks bør undgås. Hvis kombinationen er nødvendig, bør dette ske under tæt klinisk 14
monitorering. Et in vitro studie antyder, at crizotinib er en CYP2B6-hæmmer og dermed kan plasmakoncentrationen øges af samtidigt administrerede lægemidler der metaboliseres af dette enzym. Et in vitro studie med humane hepatocytter antyder at crizotinib kan inducere preganan-x-receptor 0g konstitutiv androstanreceptor-regulerede enzymer. Der bør udvises forsigtighed, når crizotinib administreres samtidig med lægemidler, som metaboliseres af disse enzymer. Samtidig administreret oral kontraception kan være påvirket. Baseret på in vitro studier forventes det, at crizotinib kan hæmme P-gp i tarmen. Derfor kan samtidig administration af crizotinib og lægemidler, som er substrat for P-pg, medføre øget virkning og øgede bivirkninger af disse lægemidler og tæt overvågning anbefales. Farmakodynamiske interaktioner: Forlænget QT-interval er set. Derfor bør co-administration med lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet eller inducere Torsade de pointes overvejes nøje. QT-intervallet bør måles, når denne kombination anvendes. Bradykardi er set og forsigtighed bør udvises ved co-administration med lægemidler, der også kan give bradykardi. Graviditet*: Kan forårsage fosterskade. Må ikke anvendes under graviditet, med mindre moderens kliniske tilstand nødvendiggør behandling. Sikker prævention bør anvendes under behandlingen og mindst 90 dage efter ophør af behandling. Amning*: Bør ophøre. Fertilitet*: Mænd og kvinders fertilitet kan påvirkes og der bør søges rådgivning om fertilitetsbevarelse før behandling. Bivirkninger*: Flest bivirkninger er grad 1 eller 2. Hyppigste bivirkning ( 3%) grad 3 eller 4 er øget ALAT og neutropeni. De potentielt alvorlige bivirkninger pneumonitis og QTc-forlængelse er beskrevet under forsigtighedsregler. bivirkninger: Neutropeni, nedsat appetit, neuropati, svimmelhed, smagsforstyrrelser, synsforstyrrelser, opkastning, kvalme, diarre, obstipation, udtalt træthed, ødemer, øget ALAT. e bivirkninger: Leukopeni, lymfopeni, anæmi, hypofosfatæmi, bradykardi, pneumonitis, forstyrrelser relateret til øsofagus, dyspepsi, udslæt, forlænget Q-T interval, øget ASAT og alkalisk fosfatase. Ikke almindelige bivirkninger: Nyrecyste. Overdosering*: Der er ikke set tilfælde af overdosering. Ingen specifik antidot, og behandling er generelt understøttende. Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr. 27. november 2013: Vnr 07 33 13 Lægemiddelform og styrke Kapsler, harde (blister) 200 mg Pakningsstørrelse 60 stk. Pris 54541,65 kr. 08 13 05 Kapsler, harde (blister) 250 mg 60 stk. 54541,65 kr. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: BEGR Tilskud: nej De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af EMA godkendte produktresumé dateret den 22. maj 2013. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Sundhedsstyrelsen via www.meldenbivirkning.dk eller sst@sst.dk. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. xalkori 004 ASmPC V 4.0 22maj2013 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. 15
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem: Sundhedsstyrelsen, Axel Heides Gade 1, DK-2300 København S, websted: www.meldenbivirkning.dk, E-mail: sst@sst.dk.