BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN TORISEL 25 mg/ml koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et hætteglas indeholder 30 mg temsirolimus. 1 ml koncentrat indeholder 25 mg temsirolimus. Opløsningen indeholder, når den er opløst, 10 mg/ml temsirolimus (se pkt. 6.6). Hjælpestoffer: Et hætteglas med koncentrat indeholder 474 mg vandfri ethanol, og et hætteglas med solvens indeholder 358 mg vandfri ethanol. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning. Koncentratet er en klar, farveløs til lysegul opløsning, i alt væsentligt fri for synlige partikler. Solvensen er en klar til let uklar, lysegul til gul opløsning, i alt væsentligt fri for synlige partikler. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer TORISEL er indiceret som første valg til behandling af patienter med fremskredent renalcellecarcinom, som mindst har tre af seks prognostiske risikofaktorer (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde TORISEL skal indgives under overvågning af en læge, der har erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler. Den anbefalede dosis af temsirolimus til fremskredent renalcellecarcinom, indgivet intravenøst, er 25 mg, infunderet over en 30- til 60-minutters periode en gang ugentligt (se pkt. 6.6 vedrørende vejledning om fortynding, indgift og bortskaffelse). Patienterne skal have behandling med intravenøs diphenhydramin 25 til 50 mg (eller et lignende antihistam) ca. 30 minutter før starten på hver temsirolimusdosis. Behandlingen med TORISEL skal fortsætte, indtil patienten ikke længere har klinisk nytte af behandlingen, eller indtil der opstår uacceptabel toksicitet. Der kræves ingen speciel ændring af dosis for de populationer, der er blevet undersøgt (køn, ældre). Behandling af formodede bivirkninger kan kræve midlertidig afbrydelse og/eller dosisreduktion af temsirolimusbehandlingen. Hvis en formodet bivirkning ikke kan kontrolleres ved udsættelse af dosis, kan temsirolimus reduceres med formindskelser på 5 mg/uge. 2

3 Pædiatriske patienter Erfaringerne med pædiatriske patienter er begrænset. Sikkerheden og effekten hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt. TORISEL bør derfor ikke anvendes til den pædiatriske population, før der er yderligere oplysninger tilgængelige om effekten og sikkerheden. Ældre patienter Det er ikke nødvendigt med særlig dosisjustering. Nyreinsufficiens Der anbefales ikke dosisjustering af temsirolimus hos patienter med nyreinsufficiens. Temsirolimus skal anvendes med forsigtighed til patienter med svær nyreinsufficiens (se pkt. 4.4). Leverinsufficiens Temsirolimus skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens. Temsirolimus bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for temsirolimus, dets metabolitter (herunder sirolimus), polysorbat 80, eller over for et eller flere af hjælpestofferne i TORISEL. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Børn Temsirolimus bør ikke anvendes til pædiatriske patienter på grund af utilstrækkelige sikkerhedsdata. Ældre Resultaterne af et fase-3 forsøg har vist, at ældre patienter kan have større sandsynlighed for at få visse bivirkninger herunder ødemer og pneumoni. Nyreinsufficiens Da temsirolimus ikke udskilles gennem nyrerne, er der ikke gennemført forsøg hos patienter med varierende grad af nyreinsufficiens (se pkt. 4.2). TORISEL er ikke undersøgt hos patienter i hæmodialyse. Leverinsufficiens Temsirolimus udskilles hovedsageligt gennem leveren. Der findes i øjeblikket ikke data vedrørende indflydelsen af leverinsufficiens og/eller levermetastaser på fordelingen af temsirolimus (se pkt. 4.2). Intracerebral blødning Patienter med tumorer i centralnervesystemet (CNS) (primære CNS-tumorer eller metastaser), og/eller patienter, som får antikoagulationsbehandling, kan have en forøget risiko for at udvikle intracerebral blødning (herunder med dødelig udgang), når de bliver behandlet med temsirolimus. Nyreinsufficiens Der er set nyreinsufficiens (herunder med dødelig udgang) hos patienter, der har fået TORISEL mod fremskreden renalcellecancer og/eller patienter med forud tilstedeværende nyreinsufficiens (se pkt. 4.8). Cataract Der er set cataract hos nogle patienter, som fik en kombination af temsirolimus og interferon-α. Overfølsomhed Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske reaktioner, er blevet sat i forbindelse med indgift af TORISEL (se pkt. 4.8). Hvis en patient trods præmedicineringen udvikler en overfølsomhedsreaktion 3

4 under infusionen med TORISEL, skal infusionen stoppes og patienten observeres i mindst 30 til 60 minutter (afhængig af reaktionens sværhedsgrad). Behandlingen kan efter lægens skøn genoptages med indgift af en H 1 -receptorantagonist (som f.eks. diphenhydramin), hvis den ikke er indgivet på forhånd og/eller H 2 -receptorantagonist (famotidin 20 mg intravenøst eller ranitidin 50 mg intravenøst) ca. 30 minutter før genoptagelsen af infusionen med TORISEL. Infusionen kan derefter genoptages med en langsommere hastighed (op til 60 minutter). Da det anbefales, at der indgives et H 1 -antihistamin til patienterne inden starten på den intravenøse temsirolimus-infusion, skal temsirolimus anvendes med forsigtighed til patienter med kendt overfølsomhed over for antihistaminer eller til patienter, der ikke kan få antihistaminer af andre lægelige grunde. Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ dermatitis og allergisk vasculitis er blevet sat i forbindelse med peroral indgift af sirolimus. Hyperglykæmi/glukoseintolerans/diabetes mellitus Patienterne skal informeres om, at behandlingen med TORISEL kan være forbundet med en øgning af blodglukoseniveauet hos patienter med eller uden diabetes. I kliniske forsøg rapporterede 26 % af patienterne hyperglykæmi som bivirkning. Dette kan medføre et behov for dosisøgning, eller start på insulin og/eller behandling med hypoglykæmisk stof. Patienterne skal tilrådes at indberette usædvanlig stor tørst eller en øgning af urinmængde eller vandladningshyppighed. Infektioner Patienterne kan blive immunosupprimerede og skal overvåges omhyggeligt med hensyn til forekomst af infektioner, herunder opportunistiske infektioner. Interstitiel lungesygdom Der har været tilfælde med ikke-specifik interstitiel pneumonitis, blandt andet sjældne dødelige rapporter, der er forekommet hos patienter, der ugentlig fik TORISEL intravenøst. Nogle patienter var asymptomatiske, hvor pneumonitis blev fundet ved CT-scanning eller røntgenundersøgelse af thorax. Andre fremviste symptomer som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Nogle patienter behøvede seponering af TORISEL eller behandling med kortikosteroider og/eller antibiotika, medens nogle patienter fortsatte behandlingen uden yderligere intervention. Patienterne bør følges op med henblik på kliniske respiratoriske symptomer. Hyperlipæmi Brugen af TORISEL til patienter med renalcellecarcinom var forbundet med stigninger i serumtriglycerid og cholesterol. Hyperlipæmi blev i kliniske forsøg rapporteret som bivirkning hos 27 % af patienterne. Dette kan kræve start på eller stigning i doseringen af lipid-sænkende stoffer. Serumcholesterol og triglycerider skal kontrolleres før og under behandlingen med TORISEL. Sårhelingskomplikationer Brugen af TORISEL er blevet sat i forbindelse med abnorm sårheling. Der skal derfor udvises forsigtighed ved brugen af TORISEL i den perioperative periode. Samtidig brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) Reaktioner af type som angioneurotisk ødem er set hos nogle patienter, der fik temsirolimus og ACEhæmmere samtidigt. Stoffer, der inducerer CYP3A-metabolismen Stoffer som f.eks. carbemazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, rifabutin, rifapentin og prikbladet perikon er kraftige CYP3A4/5-induktorer og kan nedsætte den sammensatte eksposition af de aktive dele, temsirolimus og dets metabolit, sirolimus. Kontinuerlig behandling udover 5-7 dage med stoffer, der har et CYP3A4/5-induktionspotentiale, bør derfor undgås. 4

5 Stoffer, der hæmmer CYP3A-metabolismen Stoffer såsom proteasehæmmere (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antimykotika, (som f.eks. itraconazol, ketoconazol, voriconazol), calciumkanalblokkere (f.eks. diltiazem, verapamil), makrolidantibiotika (f.eks. clarithromycin, erythromycin) og cimetidin, grapefrugtjuice, aprepitant, fluvoxamin og nefazodon er stærke CYP3A4-hæmmere og kan øge blodkoncentrationerne af de aktive dele, temsirolimus og dets metabolit sirolimus. Samtidig behandling med stoffer, der har et kraftigt CYP3A4-hæmmende potentiale bør derfor undgås. Samtidig behandling med stoffer, der har moderat CYP3A4-hæmmende potentiale, bør gennemføres med forsigtighed (se pkt. 4.5). Det bør overvejes at anvende alternative behandlinger med stoffer, der ikke har et CYP3A4-hæmmende potentiale. Vaccinationer Immunosuppressiva kan påvirke reaktionerne på vaccination. Under behandlingen med TORISEL kan vaccinationer være mindre effektive. Brugen af levende vaccine bør undgås under behandling med TORISEL. Eksempler på levende vacciner er: morbilli-, parotitis-, rubella-, oral polio-, BCG-, gul feber-, varicella- og TY21a tyfusvacciner. Hjælpestoffer Dette lægemiddel (opløsning af koncentrat og solvens) indeholder 35 volumen % ethanol (alkohol), dvs. op til 693,5 mg pr. dosis svarende til 17,6 ml øl, 7,3 ml vin pr. dosis. Skadeligt for alkoholikere. Skal tages i betragtning hos gravide eller ammende kvinder, børn og højrisiko-grupper som f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Stoffer, der inducerer CYP3A-metabolismen Samtidig indgift af TORISEL og rifampicin, en potent CYP3A4/5-induktor, havde ingen signifikant virkning på temsirolimus C max (maksimal koncentration) og AUC (arealet under koncentrations- vs. tidskurven) efter intravenøs indgift, men reducerede sirolimus C max med 65% og AUC med 56%, sammenlignet med TORISEL-behandling alene. Samtidig behandling med stoffer, der har CYP3A4/5- induktionspotentiale, bør derfor undgås (se pkt. 4.4). Stoffer, der hæmmer CYP3A-metabolismen Samtidig indgift af 5 mg TORISEL og ketoconazol, en potent CYP3A4-hæmmer, havde ingen signifikant virkning på temsirolimus C max eller AUC. Sirolimus AUC blev imidlertid øget 3,1 gange, og AUC-summen (temsirolimus + sirolimus) øgedes 2,3 gange sammenlignet med TORISEL alene. Virkningen på de ubundne sirolimusconcentrationer er ikke blevet fastlagt, men forventes at være større end virkningen på fuldblodskoncentrationerne på grund af den saturable binding til røde blodlegemer. Virkningen kan også være mere udtalt ved en dosis på 25 mg. Stoffer, der er potente hæmmere af CYP3A4-aktiviteten (f.eks. proteasehæmmere, antimykotika, makrolidantibiotika, nefazodon, selektive serotonin re-uptake-hæmmere), øger blodkoncentrationerne af sirolimus. Samtidig behandling med TORISEL og stoffer, der har et stærkt CYP3A4-hæmmende potentiale, bør undgås (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med moderate CYP3A4-hæmmere må kun gennemføres med forsigtighed. Interaktion med lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 Koncentrationen af desipramin, et CYP2D6 substrat, var upåvirket hos 23 raske forsøgspersoner, når 25 mg temsirolimus blev indgivet samtidigt. Der forventes ingen klinisk betydende virkning, når TORISEL gives sammen med stoffer, der metaboliseres af CYP2D6. 5

6 P-glykoprotein Temsirolimus hæmmer P-glycoprotein in vitro. Virkningen af hæmningen er ikke blevet undersøgt in vivo. Amphiphile stoffer Temsirolimus er blevet sat i forbindelse med phospholipidoser hos rotter. Phospholipidoser er ikke blevet observeret hos mus eller aber, der er blevet behandlet med temsirolimus, ej heller er det blevet dokumenteret hos patienter, der er blevet behandlet med temsirolimus. Selv om det ikke er blevet vist, at phopholipidose udgør en risiko for patienter, der har fået temsirolimus, er det muligt, at kombineret indgift af temsirolimus sammen med andre amphifile stoffer som f.eks. amiodaron eller statiner vil kunne medføre en øget risiko for amphiphil pulmonal toksicitet. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af temsirolimus hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet. I reproduktionsforsøg på dyr, medførte temsirolimus toksiske virkninger på embryoet/fostret, der manifesterede sig som mortalitet og reduceret fostervægt (med ledsagende forsinket ossifikation af skelettet) hos rotter og kaniner. Der blev set teratogene virkninger (omphalocele) hos kaniner. Hos rotter af hankøn blev der rapporteret om nedsat fertilitet og delvis reversibel reduktion af antallet af spermier (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. TORISEL bør ikke anvendes under graviditet. På grund af den ukendte risiko, der er forbundet med potentiel eksposition i den tidlige graviditet, skal kvinder i den fødedygtige alder rådes til ikke at blive gravide, mens de bruger TORISEL. Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal anvende lægeligt acceptabel antikonception, mens de får TORISEL (se pkt. 5.3). Det vides ikke, om temsirolimus udskilles i modermælk. Der er ikke foretaget undersøgelser på dyr af udskillelse af temsirolimus i mælk. Sirolimus, hovedmetabolitten fra temsirolimus, udskilles imidlertid i mælken fra diegivende rotter. På grund af risikoen for bivirkninger af temsirolimus hos ammende nyfødte, skal amning ophøre under behandlingen. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Totalt 616 patienter blev behandlet med TORISEL i et fase-3, tre-armet, randomiseret, åbent forsøg med Interferon alfa (IFN-α) alene, TORISEL alene, og TORISEL og IFN-α. To hundrede patienter fik IFN-α ugentlig, 208 fik TORISEL 25 mg ugentlig, og 208 patienter fik en kombination af IFN-α og TORISEL ugentlig. Baseret på resultaterne af fase-3-forsøget tyder det på, at ældre patienter kan få visse bivirkninger herunder ansigtsødem og pneumoni. De mest alvorlige bivirkninger, der er blevet observeret med TORISEL, er allergiske reaktioner, hyperglykæmi/glucose intolerans, infektioner, interstitiel lungesygdom, hyperlipæmi, intracerebral blødning, nyreinsufficiens, perforering af tarm og komplikationer ved sårheling. De mest almindelige ( 30%) bivirkninger (alle niveauer), der er set ved TORISEL, inkluderer anæmi, kvalme, udslæt (herunder udslæt, kløende udslæt, maculopapuløst udslæt, pustulært udslæt), anoreksi, ødem (herunder ødem, ødem i ansigtet, perifert ødem) og asteni. 6

7 Hos nogle patienter, der fik en kombination af temsirolimus og interferon-α, er der forekommet cataract. Se pkt med henblik på yderligere oplysninger om alvorlige bivirkninger herunder, hvilke relevante handlinger, der skal iværksættes, hvis der opstår specifikke reaktioner. Den følgende fortegnelse indeholder bivirkninger, der er set i klinisk forsøg (forsøg 1). Der er kun anført bivirkninger, hvor der er i det mindste er rimelig mistanke om en kausal sammenhæng med intravenøs behandling med TORISEL. Bivirkningerne er anført efter følgende kategorier: Meget almindelig: 1/10 Almindelig: 1/100 til <1/10 Ikke almindelig: 1/1.000 til <1/100 Systemorganklasse Undersøgelser Blod og lymfesystem Nervesystemet Frekvens Bivirkninger i klinisk forsøg 1 Bivirkninger Alle grader n (%) Grad 3 & 4 n (%) Meget almindelig Øget serumcreatinin 30 (14) 6 (3) Almindelig Øget aspartataminotransferase 17 (8) 3 (1) Almindelig Øget alaninaminotransferase 12 (6) 1 (1) Meget almindelig Thrombocytopeni 28 (14) 3 (1) Meget almindelig Anæmi 94 (45) 41 (20) Almindelig Neutropeni 15 (7) 6 (3) Almindelig Leucopeni 13 (6) 1 (1) Almindelig Lymphopeni 11 (5) 9 (4) Meget almindelig Smagsforstyrrelser 31 (15) 0 (0) Almindelig Tab af smagssans 11 (5) 0 (0) Ikke almindelig Intracerebral blødning 1 (0,5) 1 (0,5) Øjne Almindelig Conjunctivitis (herunder tårevejssygdomme) 15 (7) 1 (1) Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Meget almindelig Dyspnø 58 (28) 18 (9) Meget almindelig Epistaxis 25 (12) 0 (0) Meget almindelig Hoste 54 (26) 2 (1) Almindelig Interstitiel pneumonitis (herunder dødelig interstitiel pneumonitis) 4 (2) 1 (1) (se pkt. 4.4) Meget almindelig Abdominalsmerter 44 (21) 9 (4) Meget almindelig Opkastning 40 (19) 4 (2) Meget almindelig Stomatitis 42 (20) 3 (1) Meget almindelig Diaré 57 (27) 3 (1) Meget almindelig Nausea 77 (37) 5 (2) Almindelig Abdominal udspiling 9 (4) 1 (1) Almindelig Mundsmerter 5 (2) 0 (0) Almindelig Gingivitis 5 (2) 0 (0) Almindelig Aphthøs stomatitis 8 (4) 1 (0) Ikke almindelig Tarmperforation 1 (0,5) 1 (0,5) Nyrer og urinveje Almindelig Nyreinsufficiens (herunder dødelig udgang) (se pkt. 4.4) Hud og subkutane væv Meget almindelig Udslæt (herunder udslæt, kløende udslæt, maculopapuløst udslæt, pustuløst udslæt) 4 (2) 2 (1) 88 (42) 10 (5) Meget almindelig Pruritus 40 (19) 1 (1) Meget almindelig Acne 21 (10) 0 (0) Meget almindelig Neglesygdomme 28 (14) 0 (0) 7

8 Systemorganklasse Frekvens Bivirkninger i klinisk forsøg 1 Bivirkninger Alle grader n (%) Grad 3 & 4 n (%) Meget almindelig Hudtørhed 22 (11) 1 (1) Almindelig Eksfoliativ dermatitis 16 (8) 0 (0) Knogler, led, muskler Meget almindelig Rygsmerter 41 (20) 6 (3) og bindevæv Meget almindelig Arthralgier 37 (18) 2 (1) Metabolisme og ernæring Infektioner og parasitære sygdomme Vaskulære sygdomme Almene symptomer og reaktioner på administrations-stedet Meget almindelig Hypokaliæmi 20 (10) 7 (3) Meget almindelig Hyperglykæmi/diabetes mellitus* 53 (26) 22 (11) Meget almindelig Hypercholesterolæmi 51 (24) 1 (1) Meget almindelig Hyperlipæmi 57 (27) 8 (4) Meget almindelig Anorexi 66 (32) 6 (3) Almindelig Hypophosphatæmi 17 (8) 11 (5) Meget almindelig Meget almindelig Bakterie- og virusinfektioner (herunder infektion, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronkitis, absces) Urinvejsinfektion (herunder dysuri, hæmaturi, cystitis, hyppig vandladning, urinvejsinfektion) 42 (20) 6 (3) 31 (15) 4 (2) Meget almindelig Pharyngitis 25 (12) 0 (0) Meget almindelig Rhinitis 20 (10) 0 (0) Almindelig Pneumoni 17 (8) 5 (2) Almindelig Øvre luftvejsinfektion 14 (7) 0 (0) Almindelig Folliculitis 4 (2) 0 (0) Almindelig Venøs thromboembolisme (herunder dyb venethrombose, lungeemboli) 5 (2) 3 (1) Almindelig Hypertension 14 (7) 3 (1) Almindelig Thrombophlebitis 2 (1) 0 (0) Meget almindelig Mucositis 39 (19) 2 (1) Meget almindelig Smerter 59 (28) 11 (5) Meget almindelig Brystsmerter 34 (16) 2 (1) Meget almindelig Ødemer (herunder ødem, ansigtsødem, perifere ødemer) 72 (35) 7 (3) Meget almindelig Feber 51 (24) 1 (1) Meget almindelig Astheni 106 (51) 23 (11) Almindelig Dårlig sårheling 3 (1) 0 (0) Immunsystemet Almindelig Allergiske/overfølsomhedsreaktioner 18 (9) 0 (0) *Patienter bør informeres om, at behandling med TORISEL kan være forbundet med en forøgelse af blodglukoseniveauet hos patienter med eller uden diabetes. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik behandling af intravenøs overdosering med TORISEL. TORISEL er blevet sikkert indgivet til patienter med nyrecancer med gentagne intravenøse doser af temsirolimus på op til 220 mg/m 2. 8

9 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: {kategori} ATC-kode {kode}: foreslået: under ansøgning Temsirolimus er en selektiv hæmmer af mtor (mammalian target of rapamycin ~ pattedyrsmål for rapamycin). Temsirolimus bindes til et intracellulært protein (FKBP-12), protein-temsirolimusklomplekset binder og hæmmer aktiviteten af mtor, der kontrollerer celledelingen. Hæmning af mtor-aktiviteten medfører en G1-vækststandsning i de behandlede tumorceller som resultat af et selektivt sammenbrud i translationen af regulerende proteiner, der regulerer cellecyklus som f.eks D-type cycliner, c-myc og ornithindecarboxylase. Temsirolimus udøver sin aktivitet ved at binde sig i et kompleks med FKBP-12 og mtor. Når mtor er bundet i dette kompleks, blokeres dets evne til at phosphorylere og derved kontrollere aktiviteten af proteintranslationsfaktorer (4E-BP1 og S6K, begge i strømretningen af mtor i P13 kinase/akt-vejen), som kontrollerer celledelingen. Udover at regulere cellecyklusproteiner, kan mtor regulere translationen af de hypoxi-inducerende faktorer, HIF-1 og HIF-2 alfa. Disse transskriptionsfaktorer regulerer tumorernes evne til at tilpasse sig hypoksiske mikromiljøer og til at producere den angiogene faktor, vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF). Anti-tumorvirkningen af temsirolimus kan derfor også delvis stamme fra dets evne til at sænke niveauet af HIF og VEGF i tumor eller tumors mikromiljø og derved svække udviklingen af blodkar. Klinisk effekt TORISELs sikkerhed og effekt ved behandling af fremskredent renalcellecarcinom (RCC) blev undersøgt i følgende to randomiserede kliniske forsøg: Forsøg 1 Forsøg 1 var et fase-3, multicenter, tre-armet, randomiseret, åbent forsøg med tidligere ubehandlede patienter med fremskredent renalcellecarcinom og med 3 eller flere af 6 forud valgte prognostiske risikofaktorer (mindre end et år fra tidspunktet for den første diagnose af RCC til randomisering, Karnofsky performance status på 60 eller 70, hæmoglobin mindre end den nedre normalgrænse, korrigeret calcium større end 10 mg/dl, laktatdehydrogenase > 1,5 gange den øvre normalgrænse, mere end et organ med metastaser). Det primære forsøgsendemål var den samlede overlevelse (OS). Sekundære endemål omfattede progressionsfri overlevelse (PFS), objektiv responsgrad (ORR), klinisk nyttegrad, tid til behandlingssvigt (TTF) og kvalitetsjusteret overlevelsesmåling. Patienterne blev stratificeret med hensyn til tidligere nephrectomistatus inden for tre geografiske regioner og blev randomiseret (1:1:1) til at få IFN-α alene (n=207), TORISEL alene (25 mg ugentlig; n=209), eller en kombination af IFN-α og TORISEL (n=210). I forsøg 1, var 25 mg TORISEL forbundet med en statistisk signifikant fordel frem for IFN-α i det primære endemål for OS, ved den 2. forud specificerede foreløbige analyse (n=446 hændelser, p=0,0078). TORISEL-armen viste en 49% stigning i median OS sammenlignet med IFN-α armen. TORISEL var også forbundet med statistisk signifikante fordele frem for IFN-α i de sekundære endemål for PFS, TTF og klinisk nyttegrad. Kombinationen af 15 mg TORISEL og IFN-α medførte ikke en signifikant forøgelse af den samlede overlevelse sammenlignet med hverken IFN-α alene ved enten den foreløbige analyse (median 8,4 versus 7,3 måneder, risikoratio=0,96, p=0,6965) eller ved den endelige analyse (median 8,4 versus 7,3 måneder, risikoratio=0,93, p=0,4902). Behandling med kombinationen af TORISEL og IFN-α resulterede i en statistisk signifikant stigning i incidensen af visse grad 3-4 bivirkninger (vægttab, anæmi, neutropeni, thrombocytopeni og slimhindeinflammation) sammenlignet med bivirkningerne, der blev observeret i armene med IFN-α eller TORISEL-alene. 9

10 Resumé af effektresultater i TORISEL forsøg 1 Parameter TORISEL n = 209 IFN-α n = 207 p-værdi a Risikoratio (95% CI) b Forud specificeret foreløbig analyse Median samlet overlevelse Måneder (95% CI) Endelig analyse 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92) Median samlet overlevelse 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97) Måneder (95% CI) Median progressionsfri overlevelse ved 5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91) uafhængig vurdering Måneder (95% CI) Median progressionsfri overlevelse efter investigatorens 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90) vurdering Måneder (95% CI) Samlet responsrate ved uafhængig vurdering % (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361 c NA CI = sikkerhedsinterval; NA = ikke relevant. a. Baseret på log-rank test stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region. b. Baseret på Cox proportional risikomodel stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region. c. Baseret på Cochran-Mantel-Haenszel test stratificeret på tidligere nephrectomistatus og region. I forsøg 1 var 31% af patienterne, der blev behandlet med TORISEL, 65 eller ældre. Blandt patienterne, der var yngre end 65, var den mediane samlede overlevelse 12 måneder (95% CI 9,9; 14,2) med en risikoratio på 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) sammenlignet med dem, der blev behandlet med IFN-α. Blandt patienterne, der var 65 eller ældre, var den mediane samlede overlevelse 8,6 måneder (95% CI 6,4; 11,5) med en risikoratio på 1,15 (95% CI 0,78; 1,68) sammenlignet med dem, der blev behandlet med IFN-α. Forsøg 2 Forsøg 2 var et randomiseret, dobbelt-blindt, multi-centerforsøg med ambulante patienter med henblik på at evaluere effekten, sikkerheden og farmakokinetikken ved tre dosisniveauer af TORISEL, når det blev givet til tidligere behandlede patienter med fremskreden RCC. Det primære effektendemål var ORR. OS blev også evalueret. Ethundredeelleve (111) patienter blev randomiseret i en ratio på 1:1:1 til at få 25 mg, 75 mg eller 250 mg temsirolimus intravenøst ugentlig. I armen med 25 mg (n=36) havde alle patienter metastaserende sygdom. 4 (11%) havde ikke fået forudgående kemo- eller immunoterapi. 17 (47%) havde fået en behandling tidligere og 15 (42%) havde fået 2 eller flere forudgående behandlinger for RCC. Syvogtyve (27, 75%) havde fået foretaget nephrectomi. Fireogtyve (24, 67%) havde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) = 1, og 12 (33%) havde ECOG PS = 0. 10

11 Patienterne, der var blevet behandlet ugentlig med 25 mg temsirolimus, havde en OS på 13,8 måneder (95% CI: 9,0-18,7 måneder); ORR var 5,6% (95% CI: 0,7-18,7%). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Efter indgift af en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus til patienter med cancer, var middel C max i fuldblod 585 ng/ml (variationskoefficient CV=14%), og middel AUC i blod var 1627 ng h/ml (CV=26%). Fordeling Temsirolimus udviser et polyeksponentielt fald i fuldblodskoncentrationerne, og fordelingen kan tilskrives en fortrinsbinding til FKBP-12 i blodceller. Middel- (standard deviation, SD) dissociationskonstanten (K d ) for binding var 5,1 (3,0) ng/ml, der angiver den koncentration, ved hvilken 50% af bindingsstederne i blodcellerne var optaget. Temsirolimus-fordelingen er dosisafhængig med middel (10%, 90% percentiler) maksimal specifik binding til blodceller på 1,4 mg (0,47 til 2,5 mg). Efter indgift af en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus var fordelingsvolumens middel-steady-state i fuldblod hos patienter med cancer 172 liter. Metabolisme Sirolimus, en ligeså potent temsirolimusmetabolit, blev betragtet som hovedmetabolitten hos mennesker efter intravenøs behandling. Ved in vitro studier af temsirolimus-metabolismen blev der observeret sirolimus, seco-temsirolimus og seco-sirolimus. Ekstra metaboliske veje var hydroxylering, reduktion og demethylering. Efter en enkelt intravenøs dosis på 25 mg til patienter med cancer var sirolimus AUC 2,7 gange højere end temsirolimus AUC, hovedsageligt på grund af den længere halveringstid for sirolimus. Elimination Efter en enkelt intravenøs dosis på 25 mg temsirolimus, var middel ± SD systemisk clearance for temsirolimus 11,4 ± 2,4 l/t. Middelhalveringstider for temsirolimus og sirolimus var henholdsvis 17,7 t og 73,3 t. Efter indgift af [ 14 C]-mærket temsirolimus, var udskillelsen hovedsageligt gennem fæces (78%), hvor renal udskillelse af aktivt stof og metabolitter udgjorde 4,6% af den indgivne dosis. Det blev påvist, at temsirolimus og sirolimus er substrater for P-gp in vitro. De mulige virkninger af hæmning af P-gp ved udskillelsen af temsirolimus og sirolimus in vivo er ikke undersøgt. Specielle populationer Leverinsufficiens Farmakokinetikken for temsirolimus og sirolimus er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4). Køn, vægt, race, alder Farmakokinetikken for temsirolimus og sirolimus påvirkes ikke signifikant af køn eller legemsvægt. Der var tilsyneladende ingen relevante forskelle i eksposition, når data fra den hvide population blev sammenlignet med enten den japanske eller sorte population. Farmakokinetiske data vedrørende temsirolimus og sirolimus findes for patienter op til en alder på 79 år. Tilsyneladende påvirker alder ikke kinetikken signifikant for temsirolimus og sirolimus. Pædiatrisk population Farmakokinetikken for temsirolimus og sirolimus er ikke blevet undersøgt i den pædiatriske population. 11

12 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bivirkninger, der ikke blev observeret i kliniske forsøg, men som blev set i dyr ved ekspopsitionsniveauer svarende til eller lavere end kliniske ekspositionsniveauer og med mulig relevans ved klinisk brug, var som følger: øcellevakuolisering i pancreas (rotte), tubulær degeneration i testis (mus, rotte og abe), lymfoid atrofi (mus, rotte og abe), blandet celleinflammation i colon/coecum (abe) og pulmonal phospholipidose (rotte). Diaré med blandet celleinflammation i coecum eller colon blev set hos aber og var forbundet med et inflammatorisk respons, og det kan skyldes forstyrrelse af den normale tarmflora. I mus, rotter og aber blev der observeret et generelt inflammatorisk repons, som blev vist ved øget fibrinogen og neutrofile og/eller ændringer i serumprotein, selv om disse kliniske patologiændringer i nogle tilfælde, som ovenfor anført, blev henført til hud- eller tarminflammation. For nogle dyrs vedkommende var der ingen specifikke kliniske observationer eller histologiske forandringer, der tydede på inflammation. Temsirolimus var ikke genotoksisk i en række in vitro analyser (bakteriel omvendt mutation i Salmonella typhimurium og Escherichia coli, fremadrettet mutation i lymphomceller fra mus og kromosomfejl i kinesiske hamsterovarieceller) og in vivo (musemikronukleus). Der er ikke gennemført carcinogenicitsstudier med temsirolimus. Sirolimus hovedmetabolitten fra temsirolimus hos mennesker var imidlertid carcinogen hos mus og rotter. Følgende virkninger blev rapporteret i de gennemførte carcinogenicitetsundersøgelser med mus og/eller rotter: granulocytleukæmi, lymphom, hepatocellulært adenom og carcinom samt testikeladenom. Hos mus, rotter og aber blev der observeret reduktion i testikelvægt og/eller histologiske læsioner (f.eks. tubulær atrofi og tubulære kæmpeceller). Hos rotter blev disse forandringer ledsaget af nedsat vægt af de accessoriske kønsorganer (epididymis, prostata, vesiculae seminales). I reproduktionstoksicitetsstudier på dyr blev der hos hanrotter rapporteret om nedsat fertilitet og delvist reversible reduktioner i spermietallet. Ekspositionen hos dyr var lavere end den, der er set hos mennesker, der får kliniske relevante temsirolimusdoser. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Koncentrat: Vandfri ethanol Helt rac-ά--tocopherol (E 307) Propylenglycol Citronsyreanhydrid (E 330) Solvens: Polysorbat 80 (E-433) Macrogol 400 Vandfri ethanol 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt TORISEL infusionsvæske, opløsning må ikke tilsættes direkte til vandige infusionsopløsninger. Direkte tilsætning af TORISEL til vandige opløsninger vil medføre præcipitering af lægemidlet. 12

13 Fortynd altid TORISEL koncentrat til infusionsvæske, opløsning med den medfølgende solvens, inden det sættes til infusionsopløsninger. TORISEL må kun indgives i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning, efter at det er blandet med solvens. TORISEL indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, som vides at øge graden af ekstraktion af di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) fra polyvinylklorid (PVC). Dette skal tages i betragtning ved tilberedningen og indgivelsen af TORISEL, herunder den opbevaringstid i en PVC-beholder, der er forløbet efter tilberedningen.det er vigtigt, at anbefalingerne i pkt. 4.2 følges nøje. Poser og medicinsk udstyr af PVC må ikke anvendes til indgift af præparater, der indeholder polysorbat 80, fordi polysorbat 80 udvasker DEHP fra PVC. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Efter fortynding af koncentratet med solvens: 24 timer ved opbevaring under 25 C og beskyttet mod lys. Efter yderligere fortynding af opløsningen af koncentrat og solvens med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske: 6 timer ved opbevaring under 25 C og beskyttet mod lys. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C 8 C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglas i den ydre karton for at beskytte mod lys. Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt Emballagetype og pakningsstørrelser Koncentrat: Klart hætteglas (type 1 glas) med butyl gummiprop og en plastiktop til at vippe af, forseglet med aluminium. Solvens: Klart hætteglas (type 1 glas) med butyl gummiprop og en plastiktop til at vippe af, forseglet med aluminium. Pakningsstørrelse: 1 hætteglas med 1,2 ml koncentrat og 1 hætteglas med 1,8 ml solvens. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ved håndtering og tilberedning af tilsætninger, skal TORISEL beskyttes mod meget kraftig rumbelysning og sollys. Poser/beholdere, der kommer i kontakt med TORISEL skal være fremstillet af glas, polyolefin eller polyethylen. Poser og medicinsk udstyr af PVC må ikke anvendes til indgift af præparater, der indeholder polysorbat 80, fordi 80 udvasker DEHP fra PVC. Fortynding Ved tilberedning af opløsningen skal følgende totrins procedure udføres på aseptisk måde: 13

14 Trin 1 1,8 ml af den medfølgende solvens skal sprøjtes ned i hætteglasset med koncentrat og blandes omhyggeligt ved at vende hætteglasset. Der skal gå tilstrækkelig tid til, at luftboblerne bliver mindre. Opløsningen skal være klar til let uklar, farveløs til lysegul til gul, i alt væsentligt fri for synlige partikler. Et hætteglas med TORISEL indeholder 1,2 ml koncentrat, der indeholder 30 mg temsirolimus. Når de 1,2 ml koncentrat blandes med 1,8 ml solvens, fås et totalt volumen på 3,0 ml. Koncentrationen af temsirolimus vil blive 10 mg/ml. Blandingen af koncentrat og solvens er stabil under 25 C i op til 24 timer. Trin 2 Den ønskede mængde opløsning af koncentrat og solvens fra trin 1 skal trækkes op af hætteglasset og hurtigt injiceres i 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning for at sikre tilstrækkelig blanding. Tilsætningen skal blandes ved at vende posen eller flasken, idet man skal undgå at ryste for kraftigt, da dette kan medføre skumdannelse. Den resulterende opløsning skal, når opløsning og beholder giver mulighed for det, inden indgiften inspiceres med henblik på partikler og misfarvning. Tilsætningen af TORISEL til natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning skal beskyttes mod kraftig rumbelysning og sollys. Indgivelse Indgivelse af den færdigfortyndede opløsning skal fuldføres inden for seks timer fra det tidspunkt, hvor TORISEL første gang sættes til natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning. TORISEL infunderes i løbet af en 30- til 60-minutters periode en gang om ugen. Brug af en infusionspumpe er den foretrukne indgivelsesmetode for at sikre nøjagtig indgivelse af lægemidlet. Hensigtsmæssige materialer til indgivelse skal være fremstillet af glas, polyolefin eller polyethylen for at undgå for kraftigt tab af lægemiddel og for at nedsætte ekstraktionsgraden af DEHP. Materialerne til indgivelse skal bestå af non-dehp, non-pvc-slanger med et passende filter. Til indgivelsen anbefales et filter i slangen med en porestørrelse ikke større end 5 µ. TORISEL indeholder, når det er fortyndet, polysorbat 80, der øger ekstraktionsgraden af DEHP fra PVC. Dette skal tages i betragtning ved klargøring og indgivelse af TORISEL, herunder den opbevaringstid, der er forløbet i en polivinylbeholder efter fortynding. Det er vigtigt, at anbefalingerne i pkt følges nøje. Destruktion Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF 14

15 TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 15

16 BILAG II A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 16

17 A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale IT Catania Italien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. ANDRE BETINGELSER Pharmacovigilancesystem Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at pharmacovigilancesystemet som beskrevet i version 1.0 fremlagt i Modul i ansøgningen om markedsføringstilladelse er på plads og fungerer, før og mens produktet er på markedet. Risikostyringsplan Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at gennemføre de forsøg og supplerende pharmacovigilanceaktiviteter, der er beskrevet i enkeltheder i pharmacovigilanceplanen, som godkendt i version 1.7 i risikostyringsplanen (RMP) fremlagt i Modul i ansøgningen om markedsføringstilladelse og efterfølgende opdateringer af RMP, der godkendes af CHMP. Med hensyn til CHMP-retningslinjerne vedrørende risikostyringssystemerne for lægemidler til human brug skal en opdateret RMP indleveres samtidig med den næste periodiske sikkerhedsopdateringsrapport (PSUR). Desuden skal der indleveres en opdateret RMP Når der modtages nye oplysninger, der kan have indflydelse på de aktuelle sikkerhedsspecifikationer, pharmacovigilanceplan eller aktiviteter til risikoreduktion Inden 60 dage efter at der er nået en vigtig milepæl (pharmacovigilance eller risikoreduktion) Efter anmodning fra EMEA 17

18 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 18

19 A. ETIKETTERING 19

20 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN TORISEL 25 mg/ml koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning. Temsirolimus. 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hvert hætteglas indeholder 30 mg temsirolimus. 1 ml koncentrat indeholder 25 mg temsirolimus. Efter fortynding med solvens indeholder opløsningen 10 mg/ml temsirolimus. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER De øvrige indholdsstoffer i koncentratet er: Vandfri ethanol, helt rac-ά-tocopherol (E 307), propylenglycol, citronsyreanhydrid (E 330). Solvensen indeholder: polysorbat 80 (E 433), macrogol 400, vandfri ethanol. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning. Indhold: Et hætteglas med 1,2 ml TORISEL koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Et hætteglas med 1,8 ml solvens til TORISEL koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Til intravenøs anvendelse efter fortynding. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Indeholder ethanol. Se indlægsseddel for yderligere information. 20

21 8. UDLØBSDATO Anv. før udløbsdato Læs indlægssedlen vedrørende opbevaringstid for det fortyndede produkt. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab. Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Fritaget fra krav om blindeskrift. 21

22 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER KONCENTRAT HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) TORISEL 25 mg/ml koncentrat. Temsirolimus. Til intravenøs anvendelse. 2. ANVENDELSESMÅDE Skal fortyndes før brug. 3. UDLØBSDATO Anv. før udløbsdato 4. BATCHNUMMER Lot 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 1,2 ml 6. ANDET Opbevares i køleskab. Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton. 22

23 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER SOLVENS HÆTTEGLAS 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Solvens for TORISEL. Til intravenøs anvendelse. 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO Anv. før udløbsdato 4. BATCHNUMMER Lot 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 1,8 ml. 6. ANDET Indeholder: Polysorbat 80 (E 433), macrogol 400, vandfri ethanol. 23

24 B. INDLÆGSSEDDEL 24

25 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN TORISEL 25 mg/ml koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning temsirolimus Læs denne indlægsseddel grundigt inden De begynder at få medicinen. - Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, De vil vide. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. TORISELs virkning og hvad De skal bruge det til 2. Det skal De vide, før De begynder at få TORISEL 3. Sådan vil De få indgivet TORISEL 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevares TORISEL 6. Yderligere oplysninger 1. TORISELs VIRKNING OG HVAD DE SKAL BRUGE DET TIL TORISEL bruges som første behandling af fremskreden kræft i nyrerne. TORISEL er en selektiv hæmmer af mtor (pattedyrmål for rapamycin), som blokerer væksten og delingen af kræftceller. 2. DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT FÅ TORISEL Brug ikke TORISEL: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for temsirolimus, polysorbat 80 eller et af de øvrige indholdsstoffer i TORISEL. - hvis De er overfølsom (allergisk) over for sirolimus (bruges til at forebygge, at kroppen afstøder transplanterede nyrer), da sirolimus frigives fra temsirolimus i kroppen. Vær ekstra forsigtig med at få TORISEL: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for antihistaminer, eller De ikke kan tage antihistaminer af andre medicinske grunde. - hvis De har højt kolesterol, kan TORISEL få triglycerider og/eller kolesterol til at stige. Dette kan kræve behandling med lipidsænkende stoffer (medicin, der bruges til sænke kolesterol i blodet). - hvis De skal have foretaget en operation, hvis De for nylig har fået foretaget en større operation, eller hvis De stadig har et sår, der ikke er helet efter kirurgi. De skal derfor fortælle det til lægen, inden De får denne medicin, da TORISEL kan øge risikoen for problemer med sårhelingen. - hvis de planlægger at blive vaccineret under behandlingen med TORISEL, kan vaccinationen være mindre effektiv. Visse vaccinationer bør undgås under behandling med TORISEL. - hvis De har nyresvigt eller nyreproblemer i sygehistorien. - hvis De har leverproblemer i sygehistorien. - hvis du er barn eller ung under 18 års-alderen, vil lægen vurdere den mulige fordel for dig i forhold til risikoen. - hvis De er over 65 års-alderen, kan De have større sandsynlighed for at få visse bivirkninger herunder hævelse i ansigtet og lungebetændelse. 25

26 - hvis De har svulster i hjernen eller rygmarven eller tager medicin for at forebygge blodpropper (som f.eks. warfarin), kan De have større sandsynlighed for at få hjerneblødning. TORISEL kan også: - øge blodsukkeret og forværre diabetes mellitus. Dette kan medføre behov for insulin og/eller medicin til at modvirke sukkersyge. Fortæl det til lægen, hvis De får usædvanlig stor tørst eller øget vandladningshyppighed. - svække Deres immunsystem. De kan derfor have risiko for at få en infektion, mens De får TORISEL. - medføre åndenød, hoste og feber. Fortæl det til lægen, hvis De får disse symptomer. - øge risikoen for hjerneblødning (blødning i hjernen). - medføre grå stær, når det tages sammen med interferon-α (et lægemiddel, der bruges til behandling af leverbetændelse og kræft). - forårsage alvorlige allergiske reaktioner. Fortæl det til lægen, hvis De får vejrtrækningsbesvær og/eller hævelse i ansigtet. Brug af anden medicin Visse lægemidler kan gribe ind i nedbrydningen eller omsætningen af TORISEL. Specielt skal De informere lægen, hvis De tager et af de følgende: - proteasehæmmere, der anvendes til behandling af HIV - antibiotika (herunder rifampin) eller svampedræbende medicin (herunder ketoconazol), der anvendes til behandling af infektioner - nefazodon eller selektive serotonin re-uptake-hæmmere, der anvendes til behandling af depression - antiepileptika herunder carbamazepin, phenytoin og phenobarbital - rifabutin, der anvendes til at behandle infektion hos patienter med HIV - urtemedicin eller naturlægemidler indeholdende prikbladet perikon (Hypericum perforatum), der anvendes til behandling af mild depression - ACE-hæmmere, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk, herunder enalapril, ramipril, lisinopril - amphiphile lægemidler, der anvendes til at behandle uregelmæssig hjerterytme. Brug af TORISEL sammen med mad og drikke - Grapefrugtjuice kan forøge koncentrationen af TORISEL i blodet og bør undgås. Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Graviditet og amning TORISEL er ikke blevet undersøgt hos gravide kvinder, og det bør ikke anvendes under graviditet. Det er vigtigt, at De, inden De får TORISEL, fortæller det til lægen, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid. Kvinder i den fødedygtige alder skal undgå at blive gravide ved at bruge en effektiv svangerskabsforebyggende metode under behandlingen med TORISEL. Mænd med partnere i den fødedygtige alder, skal anvende lægeligt acceptabel svangerskabsforebyggelse, medens de får TORISEL. Kvinder må ikke amme under behandling med TORISEL, da denne medicin kan påvirke barnets vækst og udvikling. Spørg lægen til råds, inden De ammer Deres barn, da det ikke vides, om TORISEL går over i modermælken. 26

27 Trafik- og arbejdssikkerhed Der er ikke udført undersøgelser om evnen til at køre eller betjene maskiner. Imidlertid omfatter de meget almindelige bivirkninger kvalmefølelse og opkastning (nausea og vomitus). Det anbefales derfor, at De ikke kører umiddelbart efter behandlingen. Vigtig information om nogle af indholdsstofferne i TORISEL Denne medicin indeholder ethanol (alkohol) svarende til 17,6 ml øl, 7,3 ml vin pr. dosis. Skadeligt for alkoholikere. Dette skal tages i betragtning ved graviditet og amning, hos børn og i højrisikogrupper, herunder patienter med leversygdomme og epilepsi. 3. SÅDAN VIL DE FÅ INDGIVET TORISEL TORISEL vil altid blive klargjort og givet til Dem som en intravenøs infusion (ind i en blodåre) af en læge eller en anden sundhedsperson. Den anbefalede dosis er 25 mg tilført (som drop) over en 30- til 60-minutters periode en gang om ugen. De bør få en indsprøjtning direkte ind i en blodåre med et antihistamin (for at forsøge at forebygge en allergisk reaktion over for TORISEL) ca. 30 minutter før Deres TORISEL-dosis. Behandling med TORISEL bør fortsætte, indtil De ikke længere har fordel af behandlingen, eller hvis De oplever uacceptable bivirkninger. Hvis De har fået for meget TORISEL eller De har glemt en dosis Da denne medicin klargøres og indgives af sundhedspersonale, er det usandsynligt, at De vil få for meget. Hvis De er bekymret for dette eller tror, at De har glemt en dosis, skal De straks sige det til lægen. 4. BIVIRKNINGER TORISEL kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Meget almindelige alvorlige bivirkninger, der ses hos mere end 1 ud af 10 patienter, der behandles med TORISEL, er: - Nedsat antal hvide blodlegemer, som kan øge risikoen for infektion. Almindelige alvorlige bivirkninger, der ses hos mere end 1 ud af 100 patienter, der behandles med TORISEL, er: - Blodpropper i venerne. - Allergiske (overfølsomheds-) reaktioner. De skal straks fortælle det til lægen, hvis De får symptomer på nældefeber i de dybe lag af hud og slimhinder som f.eks opsvulmning i ansigt, tunge eller svælg og åndedrætsbesvær. - Nedsat antal celler i blodet, der medvirker til, at det kan størkne. Følgende bivirkninger og hyppigheder er dem, der er set hos patienter, der er blevet behandlet med TORISEL: Meget almindelige bivirkninger, der forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter, er: Almindelig svaghedsfølelse, hævelse på grund af væskeophobning, smerter (herunder mave-, ryg-, bryst- og ledsmerter), kvalmefølelse og opkastning (nausea og vomitus), diaré, feber, ondt i halsen, sår og betændelse i munden og/eller fordøjelseskanalen, hoste, næsblod, løbende næse, udslæt, kløe, neglesygdomme, akne, tør hud, appetitløshed, åndenød, lavt indhold af kalium i blodet (hvilket kan meføre muskelsvaghed), lavt antal røde blodlegemer, højt blodsukker, højt kolesterol og andre 27

28 fedtstoffer i blodet, bylder, infektioner, urinvejsinfektioner, abnorm nyrefunktion (herunder nyresvigt), ændringer af smagssansen. Almindelige bivirkninger, der forekommer hos mindre end 1 ud af 10 patienter, men mere end 1 ud af 100 patienter, er: Rødme og hævelse af gummerne, smerter i munden (herunder sår i munden), oppustet mave, højt blodtryk, rødme og hævelse af vævet omkring øjnene, herunder øjne, der løber i vand, tab af smagssansen, rødme og hævelse af hudens follikler, allergiske (overfølsomhedheds-) reaktioner, svær skældannelse på huden og problemer med heling efter kirurgi. Blodprøver, der viser ændringer i den måde, hvorpå leveren virker, lavt indhold af fosfat i blodet, øget størkningsevne af blodet (herunder blodpropper i venerne, blodprop i lungerne), infektioner i de øvre luftveje, lungebetændelse, sygdomme i lungernes støttevæv, nedsat antal hvide blodlegemer, nedsat antal lymfocytter. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. SÅDAN OPBEVARES TORISEL Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke TORISEL efter den udløbsdato, der står på pakningen. De første to tal angiver måneden. De næste fire tal angiver året. Opbevares i køleskab (2 C-8 C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglassene i den ydre karton for at beskytte mod lys. Efter fortynding af koncentratet med solvens, kan opløsningen opbevares under 25 C i op til 24 timer og beskyttet mod lys inden yderligere fortynding. Efter yderligere fortynding af koncentrat-solvensopløsningen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske, kan opløsningen opbevares under 25 C i op til 6 timer, beskyttet mod lys. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER TORISEL indeholder Aktivt stof: temsirolimus. Et hætteglas indeholder 30 mg temsirolimus. 1 ml koncentrat indeholder 25 mg temsirolimus. Når den er fortyndet med solvens, indeholder opløsningen 10 mg/ml temsirolimus. Øvrige indholdsstoffer: vandfri ethanol, helt rac-ά-tocopherol (E 307), propylenglycol og citronsyreanhydrid (E 330). Fortyndingsmidlet indeholder polysorbat 80 (E 433) macrogol 400 og vandfri ethanol. 28