Dynamisk statistisk modellering af vedligeholdelsesbehandling af børn med akut lymfoblastær leukæmi

Transkript

1 Dynamisk statistisk modellering af vedligeholdelsesbehandling af børn med akut lymfoblastær leukæmi Susanne Rosthøj 2. oktober 2009

2 Akut Lymfoblastær Leukæmi (ALL) Årlig forekomst på ca 35 tilfælde i Danmark. Behandles med intensivt og langvarigt forløb med kemoterapi. Recidivfri overlevelse er ca 80%. Der findes foreløbigt ingen generelle retningslinier for den optimale behandlingsstrategi. NOPHO ALL-92: Nordisk randomiseret studie 538 patienter diagnosticeret Follow-up frem til

3 Behandlingen års varighed afhængig af risikoklassificering: Konsolidering Induktion Vedligeholdelse (9-27 months) Mål: Antal hvide blodlegemer (WBC) imellem /L. Medicin: Methotrexate (MTX) ugentligt. 6-Mercaptopurine (6MP) dagligt. Ugentlig kontrol: WBC og trombocyttal (TC).

4 The protocol Kontrol gruppen Øg 3.5 WBC ( 10 9 /L) Pause Reducer (50%) 100 Thrombocyttal ( 10 9 /L)

5 The protocol Kontrol gruppen Farmakologi gruppen Øg 3.5 WBC ( 10 9 /L) Øg hvis lave medicinkoncentrationer Pause Reducer (50%) 100 Thrombocyttal ( 10 9 /L)

6 Recidivfri overlevelse: Udfaldet af NOPHO studiet Girls control group Girls pharmacology group Boys control group Boys phamacology group Years since diagnosis År siden diagnose

7 Formål Problem: Den biologiske forståelse af vedligeholdelsesbehandlingen er utilstrækkelig. Behov for nye behandlingsstrategier. Formål: 1. At udvikle biologisk fortolkelige modeller for de parametre, som vedligeholdelsesbehandlingen bygger på (medicinkoncentrationer + WBC). 2. At undersøge om nyligt udviklede statistiske metoder indenfor kausal inferens og dynamiske behandlingsstrategier er nyttige i forbindelse med formulering af fremtidige protokoller.

8 Medicinkoncentrationerne Formulering af modeller for hvorledes medicinkoncentrationerne afhænger af de givne doser ved brug af: Lineære og ikke-linære hierarkiske modeller som tager højde for - inter-individual variation (tilfældige effekter) - heteroscedasticitet - seriel korrelation. Derved har vi opnået biologisk fortolkelige modeller.

9 Erythrocyt-MTX koncentrationerne Steady state MTX: Ikke-lineær relation mellem MTX-dosis og koncentration. E-MTX Girls Boys MTX dosis

10 Erythrocyt 6TGN koncentrationerne Steady state 6TGN: Lineær relation mellem 6MP-dosis og concentration. Men hældningen afhænger af TPMT-aktiviteten Hældning for 6MP-dosis TPMT aktivitet

11 Medicin koncentrationer som en parameter for dosisjusteringer Patient specifikke karakteristika bestemmer hvorvidt høje medicinkoncentrationer kan opnås. Betydelig inter-individuel variation. Konclusion: Medicinkoncentrationerne er næppe nyttige som et redskab for dosisjusteringer for alle patienter.

12 Statistiske metoder for dynamiske behandlingsstrategier Optimale dynamiske behandlingsstrategier: Murphy (2003), Journal of the Royal Statistical Society, series B. Statisk-optimale behandlingsstrategier: Van der Laan, Petersen and Joffe (2005), International Journal of Biostatistics.

13 Matematisk notation Baseline kovariater Z 0. K + 1 måletidspunkter, j = 1,..., K + 1. Tilstandsvariabel S j = (WBC j, TC j, ). Dosis D j. Observationsrækkefølge: (S 1, D 1, S 2, D 2,, S k, D k, S K+1 ) Observeret historie til tidpunkt j: H j = (S 1, D 1, S 2, D 2,, S j 1, D j 1, S j )

14 Potential outcomes Potential outcomes: Observeret Potentiel D 1 d 1 S 2 = S 2 (D 1 ) S 2 (d 1 ) Potentielle tilstandsproces: ( S1, S 2 ( d 1 ), S 3 ( d 1, d 2 ),, S K+1 ( d 1,, d k ) ).

15 Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1

16 Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1

17 Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1

18 Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1 Murphy formulerer modeller for den optimale dosis, e.g. log d j (H j ) = α + βd j 1 + γwbc j + δ Z 0, j = 1,, K.

19 Estimation af optimale dynamiske behandlingsstrategier Eksempel: Antikoagulationsbehandling. Estimation: - Svært! - Alternative estimationsprocedurer kunne ikke afhjælpe problemet. - Umuligt at implementere i praksis. Videre udvikling af de eksisterende metoder eller alternative tilgange er nødvendige.

20 Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4

25 Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4

29 Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4 For ethvert tidspunkt er sekvensen af doser ikke-dynamisk. Det er dog muligt at definere en statisk-optimal dynamisk behandlingsstrategi.

30 Marginale Strukturelle Modeller Et trin frem i tiden kan vi - givet historien - formulere E(S j+1 (d j )) = α + β 1 S j + β 2 D j 1 + γd j + δ Z 0. NB: Dette er ikke en traditionel regressionsmodel! Confounding: D 1 WBC 2 WBC 1 Data for WBC 1 = 4.0: D j Ssh. Vægt 0.5 1/ / / /4 4

31 Marginale Strukturelle Modeller Et trin frem i tiden kan vi - givet historien - formulere E(S j+1 (d j )) = α + β 1 S j + β 2 D j 1 + γd j + δ Z 0. NB: Dette er ikke en traditionel regressionsmodel! Confounding: D 1 WBC 2 WBC 1 Data for WBC 1 = 4.0: D j Ssh. Vægt 0.5 1/ / / /4 4

32 Model for potentiel WBC (j = 1) Først: Model for doserne. Potential outcome: log(wbc j+1 (d j )) Dosis d j = ændring af dosis. Diskret version: d j 0 50%, 50 90%, %, %, > 150%

33 Model for potentiel WBC (j = 1) Først: Model for doserne. Potential outcome: log(wbc j+1 (d j )) Dosis d j = ændring af dosis. Diskret version: d j 0 50%, 50 90%, %, %, > 150% Modellen E ( ) log(wbc j+1 (d j )) V j, Z 0 1 log(wbcj ) (d j 0 50%) + D j 1 (d j 50 90%) + D j 1 (d j %) (d j %) + X j + Z 0 (d j > 150%)

34 Data Data er meget ubalancerede og antallet af dage varierer mellem varierer. Den fulde effekt af en dosisændring forventes først at indtræde efter ca dage. Vi kan ikke ignorere antallet af dage mellem prøvetagninger! Definerer to balancerede del-datasæt: 1) 1 uge (6-8 dage) mellem prøverne (n = 3797, 316 patienter). 2) 2 uger (13-15 dage) mellem prøverne (n = 1717, 337 patienter).

35 Estimater 1 uge 2 uger Term Est. SE p Est SE p Intercept log(wbc j ) D j 1 (d j 0 50%) D j 1 (d j 50 90%) < D j 1 (d j %) D j 1 (d j %) D j 1 (d j > 150%) D j < <.01 gns. positiv 6-m-dosis <

36 Estimeret forventet potentiel WBC Et eksempel WBC j = /L, D j 1 = 400 (mg/m 2 ) 2, gennemsnitlig positiv 6-m-dosis =300 (mg/m 2 ) 2. 1 uge 2 uger Dosisændring WBC (SE) WBC (SE) [0.0, 0.5) 3.97 (0.06) 4.50 (0.17) [0.5, 0.9] 3.83 (0.01) 3.86 (0.01) (0.9, 1.1) 3.60 (0.00) 3.59 (0.00) [1.1, 1.5] 3.40 (0.01) 3.26 (0.01) (0.07) 2.88 (0.17)

37 Behandlingsstrategier Vi har nu 3 forskellige behandlingsstrategier: 1) Protokollerne 2) Strategien implementeret af lægerne 3) Strategien baseret på modellen ( statisk-optimal ) Optimal strategi baseret på modellen med 2 uger mellem prøvetagning: Hvis WBC er udenfor range: Ændr dosen så lidt som muligt for at opnå en forventet potentiel WBC i range om 2 uger. Hold pause hvis TC < /L.

38 Den statisk-optimale mod den implementerede strategi Conditional probability = Large reduction 2 = Moderate reduction 3 = No change 4 = Moderate increase 5 = Large increase Estimated choice

39 Den statisk-optimale strategi Strategien ser ud til at være mest nyttig til at afgøre hvornår dosis skal ændres, men ikke hvor meget. Hvordan skal vi vurdere performance?

40 Den statisk-optimale strategi Strategien ser ud til at være mest nyttig til at afgøre hvornår dosis skal ændres, men ikke hvor meget. Hvordan skal vi vurdere performance? En simpel sammenligning: Nuværende WBC i range: 65% Næste WBC i range: 64% For 54% disse observationer blev den statisk-optimale beslutning valgt. For 71% af disse var WBC 2 uger frem i range.

41 Konklusion Dynamiske behandlingsstrategier benyttes i behandlingen af mange slags sygdomme. Jeg har vist at - det er svært / umuligt at bestemme den optimale strategi. - at problemet er for komplekst til at bestemme en rimelig statisk-optimal strategi. Vi har brug for alternative metoder / videreudvikling af de eksisterende for at kunne opnå modeller, som kan benyttes ved formuleringen af nye protokoller. Videre arbejde: - problemer med vægtene - tidsaspektet