BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE 1
CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE DERMAPHARM 10 mg OG TILKNYTTEDE NAVNE Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilldelse Særnavn Styrker Lægemiddelform Indgivelses vej Østrig Dermapharm GmbH Türkenstr. 25/12 A-1090 Wien Austria Cetiderm 10 mg Filmtabletten 10 mg Filmovertrukket tablet Oral anvendelse Belgien Tyskland Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Cetirizine dihydrochloride Dermapharm 10 mg filmomhulde tabletten Cetiderm 10 mg Filmtabletten 10 mg Filmovertrukket tablet Oral anvendelse 10 mg Filmovertrukket tablet Oral anvendelse Nederlandene Dermapharm AG Luise-Ullrich-Str. 6 D-82031 Grünwald Germany Cetirizine dihydrochloride Dermapharm 10 mg tabletten 10 mg Filmovertrukket tablet Oral anvendelse 2
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR SUSPENSION AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER FREMLAGT AF EMEA 3
FAGLIGE KONKLUSIONER OVERORDNET RESUME AF DEN FAGLIGE EVALUERING AF CETIRIZIN DIHYDROCHLORID DERMAPHARM OG ASSOCIEREDE NAVNE 1. Indledning og baggrund Cetirizin er et langtidsvirkende andengenerations-antihistamin. Det er indiceret til brug til symptomatisk behandling af sæsonbetinget eller helårs allergisk rhinitis og kronisk idiopatisk urticaria, og det er markedsført i flere europæiske medlemsstater som filmovertrukne tabletter, indeholdende cetirizin dihydrochlorid. Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne er generiske lægemidler, og der er udstedt markedsføringstilladelser i overensstemmelse med artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer, ved fælles godkendelsesprocedure med Nederlandene som referencemedlemsstat (RMS). Nederlandene udstedte endvidere de nationale markedsføringstilladelser fra 2000 til 2002. Sådan generisk anvendelse kræver, at der i relevante biotilgængelighedsundersøgelser er påvist bioækvivalens (BE) mellem det generiske lægemiddel og referencelægemidlet. De fleste bioækvivalensundersøgelser gennemføres af kontraktforskningsorganisationer (CRO er), selv om indehaverne af markedsføringstilladelserne ultimativt er ansvarlige for kvaliteten og integriteten af de indsendte data til støtte for deres ansøgning. I forbindelse med Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne var markedsføringstilladelserne baseret på en bioækvivalensundersøgelse (03/INNO/99), der testede det generiske lægemiddel versus referencelægemidlet Zyrtec. Under en procedure for gensidig anerkendelse i forbindelse med gentagen brug, der startede i september 2004 for ét af de gensidigt godkendte generiske lægemidler, der indeholder cetirizin dihydrochlorid, gav Storbritannien (UK) som berørt medlemsstat udtryk for betænkelighed med hensyn til overholdelse af GCP/GLP i forbindelse med denne bioækvivalensundersøgelse (03/INNO/99). Resultaterne fra denne undersøgelse var tvivlsomme, da overholdelse af GCP/GLP ikke kunne etableres, fordi kontraktforskningsorganisationen havde skilt sig af med alle rådata fra dette forsøg. På grund af disse betænkeligheder har referencemedlemsstaten anmodet indehaverne af markedsføringstilladelserne om at indsende en anden bioækvivalensundersøgelse med henblik på at bekræfte resultaterne af den oprindelige undersøgelse. I oktober 2004 indsendte indehaverne af markedsføringstilladelserne en anden bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133), som var blevet gennemført af en anden kontraktforskningsorganisation. Denne anden bioækvivalensundersøgelse gav ingen videre anledning til bekymring vedrørende de videnskabelige resultater. Men da GCP/GLP-status af den involverede kontraktforskningsorganisation var ukendt, blev det vurderet passende at iværksætte en fælles GCP/GLP-inspektion af denne anden bioækvivalensundersøgelse. Denne inspektion blev udført af de franske og hollandske kompetente myndigheder. Konklusionerne af denne GCP/GLP-inspektion blev gjort tilgængelige for den hollandske nationale kompetente myndighed i marts 2006. Mængden og vigtigheden af observationerne i forbindelse med inspektionen viste tydeligt, at kvalitetskontrollen og kvalitetssikringen i den anden bioækvivalensundersøgelse var utilstrækkelig, og at resultaterne af den anden bioækvivalensundersøgelse måske ikke kunne godtages. Baseret på de endelige konklusioner af denne inspektion vurderede den hollandske nationale kompetente myndighed, at den anden bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133) bør afvises på grund af manglende overholdelse af GCP/GLP og var af den opfattelse, at de medleverede oplysninger til støtte for ansøgningen, som krævet ifølge artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer, ikke var pålidelige og derfor ukorrekte. Da suspension af markedsføringstilladelserne for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne (se Bilag I) var nødvendig med henblik på at beskytte den offentlige sundhed, henviste Nederlandene sagen til EMEA den 26. april 2006 i overensstemmelse med artikel 36, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer. 4
2. Drøftelser Efter at have vurderet begrundelserne for henvisningen, iværksat af Nederlandene, anmodede CHMP under sit plenarmøde i april 2006 indehaverne af markedsføringstilladelserne om at komme med en udtalelse om, hvilke konsekvenser inspektionen af undersøgelse CZE/2004/133 havde for kvaliteten og pålideligheden af den dokumentation, der var indsendt til støtte for markedsføringstilladelserne for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne. Indehaverne af markedsføringstilladelserne blev anmodet om at sørge for, at de lovmæssige krav for udstedelse af en markedsføringstilladelse var opfyldt og tilfredsstillende etableret i overensstemmelse med artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer, og derfor retfærdiggjorde opretholdelse af markedsføringstilladelserne for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne. I deres svar fremskaffede indehaverne af markedsføringstilladelsen resultaterne fra en tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015), påbegyndt på det tidspunkt da de indledende resultater fra inspektionen af den anden bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133) blev tilgængelige. I deres svar stiller indehaverne af markedsføringstilladelserne sig kritiske over for det faktum, at der var gået flere måneder mellem tilgængeligheden af den første inspektionsrapport fra den anden bioækvivalensundersøgelse og initiering af henvisningen under artikel 36, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer. Efter at have taget ovennævnte i betragtning bemærkede CHMP, at de indledende inspektionsresultater fra den anden bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133) var tilgængelige i august 2005 og rejste alvorlig tvivl med hensyn til GCP/GLP- komplians af bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133). Den hollandske nationale kompetente myndighed formidlede alle disse betænkeligheder til de berørte medlemsstater og indehaverne af markedsføringstilladelserne og anførte, at disse kun var indledende resultater, og at inspektionsrapporten først ville blive færdiggjort af inspektørerne, efter at den var videresendt til den involverede part (den pågældende kontraktforskningsorganisation), og så snart den involverede part havde haft mulighed for at udtale sig om hvert af de identificerede mangler. Først da, efter færdigudarbejdelse af inspektionsrapporten, kunne den hollandske nationale kompetente myndighed nå frem til sine konklusioner vedrørende den anden bioækvivalensundersøgelse (CZE/2004/133). De endelige konklusioner fra denne GCP/GLP- inspektion blev i marts 2006 gjort tilgængelige for den hollandske nationale kompetente myndighed. Der var mange og alvorlige observationer, som tydede på, at kvalitetskontrollen og kvalitetssikringen var utilstrækkelig på det tidspunkt, hvor den kliniske undersøgelse (CZE/2004/133) blev gennemført af den pågældende kontraktforskningsorganisation, og at de var af en sådan art, at det kunne være svært at godtage oplysninger fra denne kliniske undersøgelse. Den hollandske nationale kompetente myndighed vurderede derfor, at det kunne have potentielle konsekvenser for den offentlige sundhed og iværksatte en henvisning under artikel 36, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer, til EMEA den 26. april 2006. Efter at have vurderet resultaterne fra den tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) vurderede CHMP, at der ikke var rejst videnskabelige bekymringer. På grund af manglende information vedrørende overholdelse af GCP/GLP på forsøgsstedet, hvor den tredje undersøgelse blev udført, og efter at have taget i betragtning at den tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) ikke har været genstand for en GCP/GLP- inspektion udført af nogen af EU medlemsstaterne, vurderede CHMP imidlertid, at en GCP/GLP var nødvendig, inden der kunne drages konklusioner vedrørende bioækvivalensresultaterne fra denne tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015). Da der endvidere ikke kunne konstateres overholdelse af GCP/GLP i forbindelse med den første bioækvivalensundersøgelse til støtte for markedsføringsansøgningen, og da den anden undersøgelse, der blev indsendt til støtte for markedsføringsansøgningen ikke var gennemført under overholdelse af GCP/GLP-retningslinjerne, var CHMP af den opfattelse, at kvaliteten og pålideligheden af de bioækvivalensundersøgelser, der var indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelserne, ikke kunne fastslås. 5
De nødvendige oplysninger til støtte for ansøgningen, som krævet ifølge artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, blev derfor betragtet som ukorrekte, og de lovmæssige krav, fremlagt i artikel 10, stk. 1, var ikke længere opfyldt. CHMP vurderede manglen på information vedrørende overholdelse af GCP/GLP-retningslinjerne i forbindelse med den tredje undersøgelse og vedtog, at en EU-inspektion af GCP/GLP for undersøgelsen var nødvendig med henblik på at etablere, at kvaliteten og pålideligheden af disse data opfylder de lovmæssige krav, fremlagt i artikel 10, stk. 1. CHMP anbefalede derfor suspension af markedsføringstilladelsen for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne med henblik på beskyttelse af den offentlige sundhed. CHMP vedtog, at en EU-inspektion af GCP/GLP for den tredje bioækvivalensundersøgelse burde være en betingelse for markedsføringstilladelse, og at den burde gennemføres og afsluttes inden for en 12 måneders periode på nationalt niveau. Indehaverne af markedsføringstilladelserne var uenige i udtalelsen, der anbefalede suspension af markedsføringstilladelserne, og anmodede om en fornyet overvejelse af udtalelsen. 3. Procedure for fornyet overvejelse af udtalelse Den 28. juli 2006 tilsendte indehaverne af markedsføringstilladelserne EMEA detaljerede begrundelser for anmodning om fornyet overvejelse af udtalelsen. De indsendte begrundelser er hovedsagelig af juridisk art. CHMP, som er et videnskabeligt organ, noterede alle begrundelser for anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen, indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelserne, men CHMP s vurdering af grundene var fokuseret på videnskabelige og tekniske aspekter. De videnskabelige og tekniske begrundelser og CHMP s drøftelse af disse kan opsummeres i følgende punkter: Den tredje bioækvivalensundersøgelse UK/05/015 I begrundelserne for en anmodning om fornyet overvejelse af udtalelsen gjorde indehaverne af markedsføringstilladelserne gældende, at CHMP havde valgt at se bort fra den nye bioækvivalensundersøgelse. Den endelige forsøgsrapport blev betragtet som del af den fornyede overvejelse af udtalelsen, og CHMP konkluderede, at resultaterne af undersøgelsen indikerede bioækvivalens. I lyset af de tidligere fund blev overholdelse af GCP/GLP imidlertid vurderet som nødvendig for at bekræfte forsøgsresultaternes gyldighed. Indehaverne af markedsføringstilladelserne fremskaffede endvidere uddybende oplysninger til bekræftelse af, at det delparti af referenceproduktet, som anvendtes i bioækvivalensundersøgelsen, rent faktisk var markedsført i EU. I deres begrundelser for anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen fremførte indehaverne af markedsføringstilladelserne, at kontraktforskningsorganisationen Accutest var blevet inspiceret af FDA, WHO og de sydafrikanske myndigheder og, at CHMP ingen grund havde til at nægte at anerkende en godkendelse fra WHO eller FDA, eftersom FDA og WHO opstiller høje standarder for GCP/GLP. CHMP vurderede disse punkter under deres procedure for fornyet overvejelse af udtalelsen, men CHMP var af den mening, at en GCP-inspektion af den tredje bioækvivalensundersøgelse udført af den Europæiske Union stadig var nødvendig, ud fra følgende betragtninger: Der eksisterer ingen aftale om gensidig anerkendelse vedrørende GCP- inspektioner mellem den Europæiske Union og de Forenede Stater og Sydafrika. Direktiv 2001/20/EC, artikel 15 fastslår, at "inspektioner skal udføres af behørigt kvalificerede EU inspektører". Dette er et krav med henblik på at fremskaffe inspektionsresultater af en kvalitet, som den Europæiske Union kan have fuld tillid til, da inspektionsresultaterne skal anerkendes af alle medlemsstater. Af alle inspektionsrapporter, som var vedlagt som begrundelse for anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen, fremgår det tydeligt, at der var problemer med integration af 6
kromatogrammer i alle de inspicerede undersøgelser. Der er ingen evidens, der indikerer, at disse problemer, som er af kritisk betydning for valideten af de rapporterede data, var løst i forbindelse med den tredje bioækvivalensundersøgelse UK/05/015. Et acceptabelt niveau af overholdelse af GCP/GLP er kun bekræftet udtrykkeligt i WHO s inspektionsrapport, men med den begrænsning, at der ikke kunne drages en endelig konklusion vedrørende bioækvivalens, da den manuelle reintegration af 27 % af kromatogrammerne ikke var rapporteret i forsøgsrapporten for den kliniske undersøgelse, og at dette skulle reevalueres. Indehaverne af markedsføringstilladelserne argumenterede ligeledes, at kontraktforskningsorganisationen Accutest havde været genstand for adskillige interne og eksterne revisioner med positive resultater. CHMP tog rapporterne ad notam, men konkluderede, at interne revisioner ikke kunne ligestilles med en GCP- inspektion af følgende grunde: En inspektion er en aktivitet, der udføres af og på vegne af lovgivende myndigheder med henblik på at forsyne dem med deres egen bekræftelse vedrørende gennemførelse af en klinisk undersøgelse. Som tidligere angivet er inspektion påkrævet ifølge direktiv 2001/20/EC. Revisioner gennemføres ifølge sponsorens procedurer for, hvad der skal gennemgås og hvordan (ICH-GCP 5.19.3) og er en aktivitet, der gennemføres af eller på vegne af sponsoren. Per definition er revisioner uafhængige undersøgelser af undersøgelsessrelaterede aktiviteter (ICH-GCP 1.6). Ikke desto mindre har revisorer altid økonomiske eller andre forbindelser til dem, som revisionen vedrører, i modsætning til inspektører fra den Euræiske Union, der ikke må have økonomiske eller andre forbindelser til de inspicerede parter. Det skal bemærkes, at den, der gennemførte revisoren af ovenfor nævnte bioækvivalensundersøgelse ligeledes har affattet den ekspertrapport, som indehaverne af markedsføringstilladelserne indsendte som del af henvisningsproceduren. Derfor kan denne revision ikke betragtes som en virkelig uafhængig revision. Risiko for den offentlige sundhed Bioækvivalens af et lægemiddel sammenlignet med referenceproduktet er af stor vigtighed i den overordnede vurdering af et generisk medicinsk produkt med hensyn til kvalitet, sikkerhed og effekt. Data vedrørende bioækvivalens forlanges hovedsagelig for generiske produkter, for hvilke ansøgeren ikke har gennemført sine egne grundlæggende farmakokinetiske, farmakodynamiske eller kliniske undersøgelser. Hvis retningslinjerne for gennemførelse af bioækvivalensundersøgelser ikke overholdes er det umuligt at konkludere, hvorvidt et generisk lægemiddel, hvortil der ansøges om markedsføringstilladelse, har den påståede effekt og sikkerhed, og umuligt at vurdere om det udgør en risiko for den offentlige sundhed. At GCP/GLP-retningslinjerne blev overholdt i den første bioækvivalensundersøgelse, som blev indsendt som støtte for ansøgningen om markedsføringstilladelse (03/INNO/99), kunne ikke fastslås, da kontraktforskningsorganisationen SPC Biokinetic Study Centre havde kasseret alle rådata/kildedata fra denne bioækvivalensundersøgelse. Ifølge rapporten var der mange og alvorlige observationer i forbindelse med inspektionen, som tydede på, at kvalitetskontrollen og kvalitetssikringen ikke var tilstrækkelig på det tidspunkt, hvor den anden kliniske undersøgelse (CZE/2004/133) blev gennemført af Synchron Research Services Pvt. Ltd, og at de var en sådan art, at det kunne blive svært at godtage oplysninger fra den kliniske undersøgelse. CHMP var af den mening, at kvaliteten og pålideligheden af disse bioækvivalensundersøgelser, som blev indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelserne til støtte for ansøgningerne for markedsføringstilladelse, ikke kunne fastslås. 7
Efter at have vurderet resultaterne fra den tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) vurderede CHMP, at der ikke var anledning til videnskabelige betænkeligheder. På grund af manglende information vedrørende overholdelse af GCP/GLP på forsøgsstedet, hvor den tredje undersøgelse blev udført, og efter at have taget i betragtning, at den tredje bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) ikke har gennemgået en GCP/GLP- inspektion udført af nogen af EU medlemsstaterne, vurderede CHMP imidlertid, at en GCP/GLP- inspektion af kontraktforskningsorganisationen var nødvendig, inden der kunne drages konklusioner vedrørende resultaterne for bioækvivalens fra denne tredje undersøgelse. De nødvendige oplysninger til støtte for ansøgningen, som krævet ifølge artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EC, blev derfor betragtet som ukorrekte, og de lovmæssige krav, fremlagt i artikel 10, stk. 1, var ikke længere opfyldt. I begrundelserne for anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen fremførte indehaverne af markedsføringstilladelserne, at der ikke var problemer vedrørende den offentlige sundhed i forbindelse med brugen af Cetirizin Dermapharm og associerede navne, da: bioækvivalensundersøgelse UK/05/015 ikke gav anledning til videnskabelige betænkeligheder. der ikke har været klager fra patienter eller læger. der ikke er indberettet forventede eller uforventede bivirkninger. Med dette taget i betragtning var CHMP af den opfattelse, at disse argumenter ikke fjerner bekymringerne for den offentlige sundhed, afledt af de upålidelige bioækvivalensdata. Før EU GCP/GLP- inspektionen af den tredje bioækvivalensundersøgelse UK/05/015 er gennemført, og de forhold der er rejst vedrørende de andre to bioækvivalensundersøgelser taget i betragtning, ville der være et produkt på markedet, for hvilket bioækvivalens med referenceproduktet ikke kan bekræftes. Kvaliteten og pålideligheden af de bioækvivalensundersøgelser, som indehaverne af markedsføringstilladelserne har indsendt til støtte for ansøgningerne om markedsføringstilladelse, kunne ikke fastslås, og da den påståede effekt og sikkerhed af produktet ikke er blevet påvist af andre kliniske data, udgør dette en risiko for den offentlige sundhed. 4. Konklusion Efter at have vurderet grundene til anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen og i lyset af de samlede indsendte data og den videnskabelige drøftelse i udvalget afgav CHMP den 21. september 2006 en endelig udtalelse, som bekræftede dens udtalelse af 1. juni 2006, hvori udvalget anbefalede, at markedsføringstilladelserne udstedt for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne, detaljeret beskrevet i Bilag I i denne udtalelse, bør suspenderes med henblik på at beskytte den offentlige sundhed. I tilfælde af, at resultatet af inspektionen af den tredje bioækvivalensundersøgelse, som skal gennemføres af de nationale kompetente myndigheder inden for 12 måneder, er positivt, bør suspensionen hæves. BEGRUNDELSER FOR SUSPENSION AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE Ud fra følgende betragtninger; Udvalget overvejede henvisningen, fremført under artikel 36, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, med ændringer, for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne, detaljeret beskrevet i Bilag I; Udvalget vurderede begrundelserne for anmodningen om fornyet overvejelse af udtalelsen indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelserne den 28. juli 2006, oplysningerne 8
fremlagt mundtligt af indehaverne af markedsføringstilladelserne den 19. september 2006 samt den videnskabelige drøftelse i udvalget; Udvalget konkluderede, at overholdelse af GCP/GLP i den første bioækvivalensundersøgelse til støtte for ansøgningen om markedsføringstilladelse ikke kunne fastslås, og at den anden undersøgelse indsendt til støtte for ansøgningen om markedsføringstilladelse ikke var blevet gennemført under overholdelse af GCP/GLP-retningslinjerne. De nødvendige oplysninger til støtte for ansøgningen, som krævet ifølge artikel 10, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF, blev derfor betragtet som ukorrekte, og de lovmæssige krav, fremlagt i artikel 10, stk. 1, var ikke længere opfyldt. Udvalget vurderede manglen på information vedrørende overholdelse af GCP/GLP i forbindelse med den tredje undersøgelse og vedtog, at en GCP/GLP-inspektion af undersøgelsen var nødvendig med henblik på at fastslå, at kvaliteten og pålideligheden af disse data opfylder de lovmæssige krav, fremlagt i artikel 10, stk. 1. Udvalget anbefalede, at markedsføringstilladelserne for Cetirizin dihydrochlorid Dermapharm og associerede navne, anført i Bilag I, med henblik på beskyttelse af den offentlige sundhed bør suspenderes på følgende betingelse: En EU-inspektion af GCP/GLP for bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) skal gennemføres og afsluttes på nationalt niveau inden for en 12 måneders periode. 9
BILAG III BETINGELSE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSER 10
BETINGELSE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSER En EU-inspektion af GCP/GLP for bioækvivalensundersøgelse (UK/05/015) skal gennemføres og afsluttes på nationalt niveau inden for en 12 måneders periode. 11